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文檔簡介
結(jié)核藥物肝損害篇稿藥物性肝損害定義
由于藥物或其代謝產(chǎn)物的毒性作用或機體對藥物產(chǎn)生過敏反應對肝臟造成損害,即為藥物性肝損害。
2021/4/272引起肝損害的臨床常用藥物有抗生素和抗菌藥物、解熱鎮(zhèn)痛和抗痛風藥、抗癌藥和免疫抑制劑、神經(jīng)精神藥物、循環(huán)和消化系統(tǒng)藥物、中草藥及其它藥物。其中最常見是抗結(jié)核藥物。
2021/4/273藥物性肝損害的發(fā)生機制
★藥物的固有毒性引起,有劑量依賴性的,在用藥和發(fā)生肝損害之間有相對固定的潛伏期
★用藥者的特異體質(zhì)導致,與遺傳素質(zhì)密切相關(guān),再次給藥后立即復發(fā);多伴隨發(fā)熱、皮疹和血液中嗜酸性細胞增多等藥物過敏反應常見的臨床表現(xiàn)。
2021/4/274
藥物性肝損害診斷標準:
1、用藥1~4周(或更長時間)出現(xiàn)肝損害的表現(xiàn);
2、初發(fā)癥狀可有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等;
3、周圍血象嗜酸粒細胞>6%;
4、巨噬細胞或淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗陽性;
5、有肝內(nèi)瘀膽或肝實質(zhì)損害的病理和臨床征象;
6、HBsAg、抗-HBC、抗-HAVIgM、抗-HCV、抗-HDV、抗-HEV均陰性;
7、再次給藥又發(fā)生肝損害。
如有1加上2~7中的任何2條,即可診斷為藥物性肝損害。對原有肝病病情穩(wěn)定,但應用某些藥物后肝損害加重,也考慮與藥物有關(guān)。2021/4/275肝損害的嚴重程度是根據(jù)血清轉(zhuǎn)氨酶的最高值,按照WHO藥物毒性反應分類標準判定:
★輕度肝毒性反應為AST或ALT增高至正常上限值的3-5倍;
★中度為增高至正常上限值的5-10倍;
★重度為增高至正常上限值的10倍以上。2021/4/276
抗結(jié)核藥物所致肝損害定義為無癥狀或有食欲不振、惡心、嘔吐或腹痛等肝炎癥狀,血清AST或ALT高于正常上限值的3倍。
2021/4/277
抗結(jié)核藥物所致肝損害的危險因素有老年、既往肝病史、治療前血清轉(zhuǎn)氨酶升高、慢性酒精中毒、營養(yǎng)不良、并用其它藥物、某些遺傳因素或吸毒等。
臨床癥狀主要有乏力、納差、惡心、嘔吐、肝區(qū)不適、肝區(qū)疼痛、腹脹、皮膚、鞏膜黃染、尿黃等。谷丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽紅素(T-BIL)、間接膽紅素(I-BIL)、直接膽紅素(D-BIL)等肝功能指標高于正常,B超示肝臟彌漫性損傷。2021/4/278異煙肼
異煙肼對肝臟的損傷與患者的個體特異性有關(guān),與用藥劑量大小無關(guān)。一般在用異煙肼后1-3月出現(xiàn)癥狀。利福平作為細胞色素P450的誘導劑,可以增加異煙肼的毒性代謝產(chǎn)物而加重異煙肼的肝損害。2021/4/279利福平
利福平在肝細胞內(nèi)干擾膽紅質(zhì)和葡萄糖醛酸的結(jié)合,并與膽紅素發(fā)生競爭性排泄,使血清膽紅素水平及轉(zhuǎn)氨酶水平升高,引起肝損害要為肝細胞型和膽汁潴留的混合型肝炎改變。利福平還可引起多種類型的超敏反應導致肝損害。2021/4/2710吡嗪酰胺
經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)吡嗪酰胺所致肝損害隨用藥劑量增加而加重,主要為肝細胞毒型損傷。多在用藥后3個月內(nèi)出現(xiàn)肝損害,癥狀的輕重因用藥劑量、給藥方法及個體敏感性不同而相差懸殊。每日用藥肝毒性大于每周2-3次間歇用藥者。2021/4/2711對氨基水楊酸
對氨基水楊酸所致肝損害多認為過敏反應所致。主要表現(xiàn)為膽汁淤積伴肝實質(zhì)細胞損害。一般用藥數(shù)天至數(shù)月后出現(xiàn)肝損害,半數(shù)病人在15-35天之間發(fā)生。中毒癥狀輕重與對氨基水楊酸劑量不成比例。2021/4/2712乙硫異煙胺和丙硫異煙胺
乙硫異煙胺和丙硫異煙胺均系異煙肼衍生物,兩者引起肝損害的機理尚不清楚,過敏反應可能性大。臨床上發(fā)現(xiàn)伴有糖尿病的結(jié)核病人接受乙硫異煙胺或丙硫異煙胺治療時肝損害發(fā)生率高,其原因不清楚。2021/4/2713喹諾酮類藥物
可見有鞏膜和皮膚黃染,偶見有肝炎、膽汁滯留或肝衰竭,血清轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶升高,停藥后可逆轉(zhuǎn)。已證明肝毒性與母環(huán)N1的二氟苯基有關(guān)。2021/4/2714
乙胺丁醇
除對視神經(jīng)損傷外,個別病人也可引起肝損害,其發(fā)生率約為0.1%。主要見于老年、酗酒及有慢性肝功能不全者。2021/4/2715臨床常用保肝藥物2021/4/2716一、維生素及輔酶類
促進能量代謝,保持代謝所需各種酶的正常活性,主要包括各種水溶性維生素,如維生素C、復合維生素B以及輔酶A等。
2021/4/2717二、必需磷脂類
★細胞膜的重要組分,促進肝細胞膜再生
★明顯改善營養(yǎng)物質(zhì)和電解質(zhì)的跨膜程,增加磷脂依賴性酶類的活性。
★與肝細胞膜或細胞器膜相結(jié)合,能為患病肝臟提供大量的能量。
常用藥物:多烯磷脂酰膽堿(易善復)2021/4/2718三、解毒保肝藥物
★補充肝內(nèi)谷胱甘肽,保護肝細胞,利于藥物生物轉(zhuǎn)化。
★抑制氧自由基和過氧化脂質(zhì)形成,阻止肝細胞損傷
★減少過敏介質(zhì)形成,促進膽紅素代謝
★穩(wěn)定肝細胞膜和線粒體膜
常用藥物:谷胱甘肽(泰特、阿拓莫蘭)葡醛內(nèi)酯(甘榮康)硫普羅寧(凱西來)水飛薊素(西利賓胺)硫酸鋅2021/4/2719四、抗炎保肝藥物
★腎上腺皮質(zhì)激素樣作用;
★促進膽色素代謝,有退黃和解毒作用;
★抑制肥大細胞釋放組織胺,有抗過敏作用
★抑制自由基和過氧化脂的產(chǎn)生和形成,對肝細胞有保護作用,
★阻止膠聯(lián)形成和減少膠原纖維沉積,有抗纖維化作用;
★調(diào)節(jié)鈣離子通道,保護溶酶體膜及線粒體,減輕肝細胞的損傷壞死;
常用藥物:甘草酸單銨(甘利欣強力寧甘多新)2021/4/2720五、利膽保肝藥物
常用藥物:腺苷蛋氨酸(思美泰)熊去氧膽酸
2021/4/2721六、降酶藥物
合成五味子丙素時的中間體,對細胞色素P450酶活性有明顯誘導作用,從而加強對四氯化碳及某些致癌物的解毒能力。降低ALT作用肯定而對AST作用不明顯,有學者認為降酶為中和血清中ALT,無保肝作用。
常用藥物:聯(lián)苯雙脂五酯2021/4/2722七、中草藥物
茵梔黃
黃芪注射液丹參注射液等:調(diào)節(jié)體液免疫和促進細胞免疫趨于正常,從而消除變態(tài)反應性肝損害。還具有清除體內(nèi)氧自由基的作用,使氧自由基的清除酶超氧化物歧化酶活力提高,過氧化脂質(zhì)含量降低,從而減輕氧自由基對肝細胞的損傷。
丹柴保肝湯等。
2021/4/2723
藥物性肝損害的治療
★病因治療:去除引起肝損害的病因,停止一切可導致肝損害的藥物。
★加速肝細胞的解毒,促進肝細胞恢復和再生,促進黃疸消退。
★對癥處理臥床休息,給予高蛋白、高糖、低脂肪飲食,補足液體量、熱量、必要的電解質(zhì)及維生素(特別是B族)。
★其他處理如因變態(tài)反應致病,且病情較重者,可短期給予腎上腺皮質(zhì)激素治療,如有出血傾向和腎功能衰竭及肝性腦病時予以相應處理。
2021/4/2724藥物性肝損害的治療關(guān)鍵是確診后立即停用相關(guān)藥物,保肝藥應盡量簡單化,避免再度加重肝臟負擔。選擇有效藥物,膽汁淤積時加用利膽藥,重癥患者可用促肝細胞生長素、白蛋白、血漿,但如出現(xiàn)爆發(fā)性肝衰竭或臨床癥狀明顯惡化時,可考慮肝移植。2021/4/2725抗結(jié)核藥物性肝損害的監(jiān)測、停藥及恢復用藥
2021/4/2726★美國:所有病人每月進行臨床檢查,危險因素暴露病人行血象及生化學檢查,但未指定檢查的頻度。
★西班牙:所有病人定期行臨床檢查,至少在開始治療15-30天及第2月末、4月末進行實驗室檢查,具有特殊危險因素的病人增加復查的次數(shù)。
★英國:對危險因素暴露病人在開始治療的2周每周進行臨床及實驗室檢查,在開始治療的前2月每2周進行檢查。
★法國:所有接受HRZ治療的病人在開始治療的前2個月期間每周復查轉(zhuǎn)氨酶。2021/4/2727建議
★治療前肝功能正常、無肝損害的危險因素:每月監(jiān)測肝功。
★治療前輕度肝功能異?;蛴懈螕p害的危險因素:半月復查肝功。
★治療中肝功能異常但不到停藥標準:開始二周每周查一次肝功能,以后每二周查一次肝功,直到肝功能恢復正常。
★治療中肝功能異常,達到停藥標準:3-5天監(jiān)測肝功,如有必要,可每天復查肝功。2021/4/2728停藥及恢復用藥2021/4/2729
★單項轉(zhuǎn)氨酶升高<上限的3倍,可以不停藥;
★轉(zhuǎn)氨酶升高伴有癥狀和黃疸者,應該立即停藥;
★肝功能異常伴有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎等變態(tài)反應者,應立即停藥;
★無黃疸者,僅有肝功能異常,轉(zhuǎn)氨酶升高為上限的3倍、堿性磷酸酶為正常的1.25倍或總膽紅素為正常的1.5倍以上,應該在1周內(nèi)復查肝功能,如果仍然超過上值,應該停藥;
★轉(zhuǎn)氨酶升高為正常上限的5倍,堿性磷酸酶為正常的1.5倍或總膽紅素為正常的2倍時,不管臨床是否有無黃疸,必須立即停藥.2021/4/2730肝功恢復正常后,HRZ可恢復使用,但要從小劑量開始使用,先用INH,再用RFP,最后加PZA。每天要監(jiān)測臨床情況及注意復查肝功能。為了防止產(chǎn)生耐藥性,在恢復使用HRZ過程中,應加用其他兩種抗結(jié)核藥。
2021/4/2731注意的問題:
★藥物造成肝損害,無需嚴格區(qū)分肝損害發(fā)生的機制,其對治療無任何幫助。
★盡可能選用同類藥物中毒性和副反應較少或較輕的藥物,用藥過程中應每15天或1月復查血像和肝功等;
★對有肝腎疾病、營養(yǎng)不良、藥物過敏或過敏性體質(zhì)患者,在藥物的使用和劑量上應慎重考慮;
★對有藥物性肝損害病史的患者,應避免再度給予相同或化學結(jié)構(gòu)類似的藥物;
2021
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