臨床藥理學(xué)之緒論和藥物的臨床研究

緒論Introduction臨床藥理學(xué)臨床藥理學(xué)

第二版

主編：李家泰教學(xué)參考書(shū)臨床藥理學(xué)

第五版1980

英：D.R.Laurence,MDP.N.Bennett,MDClinicalPharmacology於毓文主譯1985年1月臨床藥理學(xué)發(fā)展概況臨床藥理學(xué)（Clinicalpharmacology)是研究藥物與人體相互作用及其規(guī)律的一門(mén)交叉學(xué)科。

藥理作用、作用機(jī)制

體內(nèi)過(guò)程、體內(nèi)藥量變化藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(Pharmacodynamics)藥物代謝動(dòng)力學(xué)(Pharmacokinetics)藥物人體國(guó)外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)介

20世紀(jì)30年代提出臨床藥理學(xué)概念的，最近30多年來(lái)逐漸形成了一門(mén)獨(dú)立的學(xué)科1947年美國(guó)首次授予臨床藥理學(xué)代表人物HarryCold教授為院士1954年美國(guó)JohnHopkins大學(xué)建立了第一個(gè)臨床藥理室，并開(kāi)始講授臨床藥理學(xué)課程。隨后，瑞典、日本和許多歐美國(guó)家也紛紛成立了臨床藥理學(xué)機(jī)構(gòu)，開(kāi)設(shè)了臨床藥理學(xué)課程1972年瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院和英國(guó)皇家研究生醫(yī)學(xué)院建立的臨床藥理室接納各國(guó)學(xué)者進(jìn)修，被分別譽(yù)為“國(guó)際臨床藥理室”、“國(guó)際藥理培訓(xùn)中心”國(guó)內(nèi)臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)介

1961年秋于上海舉行的學(xué)術(shù)討論會(huì)，強(qiáng)烈呼吁在國(guó)內(nèi)建立臨床藥理學(xué)科1979年7月，在北京舉行了第一屆“全國(guó)臨床藥理專題討論會(huì)”建立了臨床藥理研究機(jī)構(gòu)建立了臨床藥理學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)，出版了臨床藥理學(xué)專著、開(kāi)展臨床藥理學(xué)術(shù)交流活動(dòng)藥物臨床研究基地的建立，推動(dòng)了臨床藥理學(xué)發(fā)展

研究?jī)?nèi)容藥效學(xué)(pharmacodynamics)研究藥動(dòng)學(xué)(pharmacokinetics)與生物利用度(bioavailability)研究毒理學(xué)(toxicology)研究臨床試驗(yàn)(clinicaltrial)藥物相互作用(druginteraction)1.藥效學(xué)研究

研究藥物對(duì)人體生理與生化功能的影響和臨床效應(yīng)，以及藥物的作用原理。目的：①確定人體的治療劑量，以便在每個(gè)病人身上能得到最大的療效和最少的副作用②觀察劑量、療程和不同給藥途徑與療效之間的關(guān)系lowhightoxicterminationdurationonsetTherapeuticresponseSignsoftoxicityNoidentifiableresponseDrugconcentrationatbloodplasma時(shí)量（效）曲線：藥物的血漿濃度（或藥效）隨時(shí)間的推移而發(fā)生變化的曲線time最高安全濃度最小有效濃度血藥濃度時(shí)間036912151821242.藥動(dòng)學(xué)與生物利用度研究

藥動(dòng)學(xué)研究藥物在正常人與患者體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律性

生物利用度用藥代動(dòng)力學(xué)原理來(lái)研究和評(píng)價(jià)藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度與程度，是評(píng)價(jià)一種制劑的有效性的常用指標(biāo)TimeBloodDrugConcentrationArea1Area2CmaxCavg3.毒理學(xué)研究

在研究藥物療效時(shí)應(yīng)同時(shí)觀察藥物可能發(fā)生的副作用、中毒反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)等在用藥過(guò)程中應(yīng)詳細(xì)記錄受試者的各項(xiàng)主、客觀癥狀，并進(jìn)行生化檢查，出現(xiàn)反應(yīng)時(shí)，應(yīng)分析其發(fā)生原因，提出可能的防治措施4.臨床試驗(yàn)

我國(guó)新藥的臨床試驗(yàn)分為四期Ⅰ期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。Ⅱ期臨床試驗(yàn)：隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)：擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。Ⅳ期臨床試驗(yàn)：新藥上市后監(jiān)測(cè)。

5.藥物相互作用研究

指兩種或兩種以上的藥物合并或先后序貫使用時(shí)，所引起的藥物作用和效應(yīng)的變化注意：一般狹義上的藥物相互作用是指聯(lián)合用藥時(shí)產(chǎn)生的不良藥物相互作用影響藥物吸收的相互作用pH胃排空、腸運(yùn)動(dòng)復(fù)合物形成較快或較慢不完全或更完全吸收機(jī)制結(jié)果DrugBDrugADrugB+DrugA聯(lián)合用藥數(shù)(種)不良反應(yīng)發(fā)生率(%)2-546-101011-152816-2054聯(lián)合用藥種類數(shù)量和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率學(xué)科職能新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)市場(chǎng)藥物的再評(píng)價(jià)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)承擔(dān)臨床藥理教學(xué)與培訓(xùn)工作開(kāi)展臨床藥理服務(wù)藥物不良反應(yīng)監(jiān)察歷史發(fā)展20世紀(jì)60年代西方國(guó)家發(fā)生沙利度胺事件澳大利亞、意大利、英國(guó)、美國(guó)等西方國(guó)家率先建立了醫(yī)藥人員自愿報(bào)告藥物不良反應(yīng)制度全球形成藥物不良反應(yīng)監(jiān)察的國(guó)際網(wǎng)絡(luò)，該中心不僅收集各成員國(guó)的ADRs報(bào)告，還定期通報(bào)藥物安全信息“反應(yīng)?！敝隆昂１獦?jì)雰骸?/p>

近六十年發(fā)生的藥物毒性的嚴(yán)重事件

年代藥品中毒事件1935～1937用二硝基酚減肥，引發(fā)白內(nèi)障、骨髓抑制，死亡177人（美）1937磺胺醑劑（二甘醇）口服死170人（美）1937～1939用孕激素保胎，治先兆流產(chǎn)，女?huà)?00多例生殖器官男性化（美）1954～1956有機(jī)錫(Stalinon)制劑治療瘡，死亡100人(法)1959～1961反應(yīng)停(Thalidomide)災(zāi)難，畸胎出生2000～10000人，（德、西歐）1966～1972氯碘喹啉治阿米巴病，出現(xiàn)嚴(yán)重?cái)?shù)千例至萬(wàn)余例的亞急性髓鞘—視神經(jīng)病變(日本)其他甘汞(應(yīng)用百年)，氨基比林(應(yīng)用47年)發(fā)現(xiàn)骨髓抑制阿司匹林(應(yīng)用39-50)確證可致胃出血，氯酶毒應(yīng)用多年發(fā)現(xiàn)骨髓抑制。新藥的臨床藥理評(píng)價(jià)⑴新藥指未曾在我國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品。⑵臨床藥理研究階段是藥物研究的關(guān)鍵階段：①新藥只有通過(guò)臨床藥理研究階段，才能確定新藥是否有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，是否安全有效，是否能被藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)投產(chǎn)進(jìn)入市場(chǎng)。②臨床評(píng)價(jià)研究過(guò)程也是一個(gè)發(fā)現(xiàn)新藥或者發(fā)現(xiàn)老藥新用途和某些罕見(jiàn)不良反應(yīng)的過(guò)程。③是藥政管理部門(mén)批準(zhǔn)新藥的最終依據(jù)。臨床試驗(yàn)方法學(xué)

影響試驗(yàn)結(jié)果的因素：

1.疾病本身的變異性；

2.同時(shí)患有其他疾病或應(yīng)用其他藥物；

3.病人和研究者的偏因。必須遵循“重復(fù)、隨機(jī)、對(duì)照”三項(xiàng)基本原則

對(duì)照設(shè)置對(duì)照是為受試新藥提供可以比較的參比值。對(duì)照組必須做到與受試藥組同時(shí)、同地和同條件。對(duì)照的必要性---沒(méi)有比較就沒(méi)有鑒別疾病的自愈傾向:感冒、哮喘等100名感冒患者體溫、鼻塞流涕情況1周后觀察：體溫下降和鼻塞流涕緩解狀況服用感冒藥A結(jié)論：該藥能有效治療感冒，改善鼻塞流涕狀況？

隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)將受試對(duì)象隨機(jī)、均衡地分為二組或多組，各組分別用藥進(jìn)行比較。優(yōu)點(diǎn)：方法簡(jiǎn)單易行；實(shí)驗(yàn)條件如能嚴(yán)格控制，基本可排除與藥物作用無(wú)關(guān)的因素的干擾；可用于多種藥物療效的比較；病例來(lái)源較為方便。缺點(diǎn)：所需病例較多；條件均一性差；所需病例數(shù)多，試驗(yàn)規(guī)模大、耗時(shí)久、花費(fèi)大，

在同一患者進(jìn)行自身對(duì)照試驗(yàn)，也可在不同患者中進(jìn)行組間交叉對(duì)照試驗(yàn)。在交叉試驗(yàn)中，當(dāng)被比較地藥物多于2種時(shí)，采用拉丁方設(shè)計(jì)。由拉丁字母所組成的正方排列，在同一橫行與同一直列都沒(méi)有重復(fù)的字母，適用于多因素的均衡隨機(jī)。

交叉對(duì)照試驗(yàn)

如：優(yōu)化拉丁方：

ABCDABCD

BCDA

BDAC

CDAB

CADB

DABC

DCBA

序貫對(duì)照試驗(yàn)

將受試者配對(duì)后隨機(jī)分配到兩個(gè)處理組，每得到一對(duì)試驗(yàn)結(jié)果就進(jìn)行一次統(tǒng)計(jì)分析，直至以一定的顯著性水平得出結(jié)論，即可結(jié)束試驗(yàn)。優(yōu)點(diǎn)：例數(shù)最少，耗時(shí)最短的情況下得到確切結(jié)論并中止試驗(yàn)；可以盡快判別出無(wú)療效或療效差的藥物并中止試驗(yàn)缺點(diǎn)：在實(shí)行雙盲試驗(yàn)時(shí)保密性差；兩藥療效差別較大者較適用32對(duì)照組的類型安慰劑對(duì)照空白對(duì)照劑量對(duì)照陽(yáng)性藥物對(duì)照可以是一個(gè)對(duì)照組或多個(gè)對(duì)照組2023/2/233對(duì)照方式平行對(duì)照（paralleldesign)交叉對(duì)照（crossoverdesign)2023/2/2342023/2/235陽(yáng)性對(duì)照藥臨床試驗(yàn)對(duì)照藥品應(yīng)當(dāng)是已在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品。選同一家族中公認(rèn)較好的品種。選擇特定的適應(yīng)證和對(duì)這種適應(yīng)證公認(rèn)有效的藥物。陰性對(duì)照藥（安慰劑）某些疾病無(wú)有效藥物治療，或疾病本身即自限性疾病。常用于輕癥或功能性疾病患者。試驗(yàn)藥物作用較弱，為確定藥物本身是否有肯定治療作用。2023/2/2隨機(jī)

單純隨機(jī)抽樣擲幣法、投骰子法、隨機(jī)數(shù)字表法均衡隨機(jī)（分層隨機(jī)）將易控制且對(duì)試驗(yàn)影響大地因素人為地使各組達(dá)到均衡一致，再對(duì)那些難控制且對(duì)試驗(yàn)影響小地因素隨機(jī)處理。

均衡順序隨機(jī)

先將可能影響試驗(yàn)的一些主要因素(如病情、病程、年齡、性別等)進(jìn)行均衡隨機(jī)處理，其他次要因素（如體重、體質(zhì)、職業(yè)等）僅作記錄，不作為分組依據(jù)；然后依照病人就診(入院)順序依次按均衡的層次交替進(jìn)行分組。（推薦!）表均衡順序隨機(jī)法病情病程分組月日

2/63/6順序123456789101112131415161718192021222324重長(zhǎng)ABABABAB短BABABABABAB輕長(zhǎng)BABABA短ABABABA重癥：15例A組7例B組8例輕癥：9例A組5例B組4例長(zhǎng)程：10例A組5例B組5例短程：14例A組7例B組7例總計(jì)24例

A組12例

B組12例盲法試驗(yàn)

雙盲單盲

三盲40盲法意義

最大限度地減少由于受試者或研究人員了解治療分配后引起的在管理、治療或?qū)Σ∪说脑u(píng)價(jià)以及解釋結(jié)果時(shí)出現(xiàn)的偏倚。2023/2/241盲法類型單盲法試驗(yàn)

SingleBlindTrialTechnique雙盲法試驗(yàn)

DoubleBlindTrialTechnique雙盲、雙模擬技巧

Double-blind，Double-dummyTrialTechnique

2023/2/242雙盲法和雙盲雙模擬法示意圖雙盲法雙盲雙模擬法A藥B藥A藥B藥試驗(yàn)藥1A藥安慰劑對(duì)照藥2B藥安慰劑服A藥組：(A試驗(yàn)藥，B安慰劑1＋4)服B藥組：(B試驗(yàn)藥，A安慰劑2＋3)342023/2/243盲法實(shí)施過(guò)程盲底產(chǎn)生應(yīng)急信件準(zhǔn)備盲底保存揭盲規(guī)定2023/2/2

安慰劑定義：沒(méi)有藥理活性的物質(zhì)如乳糖、淀粉等制成與試驗(yàn)藥外觀、氣味相同的制劑，作為臨床對(duì)照試驗(yàn)中的陰性對(duì)照物。主要是因?yàn)樵囼?yàn)中患者的心理因素對(duì)病情變化、藥物療效都會(huì)產(chǎn)生較大的影響。45安慰劑(placebo)安慰劑效應(yīng)(placeboeffect)

安慰劑的藥理效應(yīng)劑量效應(yīng)相關(guān)性鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、止咳等平均有效率35%

安慰劑的不良反應(yīng)劑量效應(yīng)相關(guān)性

安慰劑在藥物評(píng)價(jià)中的作用排除非藥物因素的作用，降低假陽(yáng)性監(jiān)測(cè)臨床試驗(yàn)中，測(cè)試方法的靈敏度、可靠性排除精神作用在治療中的作用排除疾病本身的自發(fā)變化2023/2/246使用安慰劑對(duì)照的注意事項(xiàng)應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)臨床藥理醫(yī)生與/或有經(jīng)驗(yàn)臨床醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。試驗(yàn)前應(yīng)制訂病例選擇標(biāo)準(zhǔn)與淘汰標(biāo)準(zhǔn)。急、重病人不設(shè)安慰劑對(duì)照。應(yīng)確保危重病人不被選入試驗(yàn)對(duì)象，并規(guī)定終止試驗(yàn)的指征。在設(shè)立安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，應(yīng)對(duì)受試者進(jìn)行醫(yī)療監(jiān)護(hù)。參加試驗(yàn)的醫(yī)生、護(hù)士應(yīng)經(jīng)過(guò)臨床藥理培訓(xùn)，掌握必要的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)知識(shí)。2023/2/2安慰劑

作用：排除醫(yī)師、患者精神因素在藥物治療中地干擾排除治療過(guò)程中疾病自身變化因素作為陰性對(duì)照用于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，使新藥在盲法條件下得到正確地評(píng)價(jià)在有陽(yáng)性對(duì)照時(shí)，安慰劑對(duì)照以監(jiān)控測(cè)試方法的靈敏度

安慰劑的應(yīng)用場(chǎng)合

在新藥研究中可用于某些作用較弱或?qū)Ｓ糜谥委熉约膊〉乃幬锏年幮詫?duì)照藥；可用于治療輕度精神抑郁癥，配合暗示，可獲得療效；對(duì)慢性疼痛病人，可作為間歇治療期藥物；一些已證實(shí)不需用藥的病人，如堅(jiān)持用藥可給予安慰劑。

不得用于危、重、急性病人以安慰劑為對(duì)照組時(shí)，受試者應(yīng)得到可靠的監(jiān)護(hù)必需由經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)生和臨床藥理工作者指導(dǎo)試驗(yàn)，參加試驗(yàn)的工作人員應(yīng)接受過(guò)臨床藥理學(xué)培訓(xùn)注意事項(xiàng)臨床試驗(yàn)的道德要求堅(jiān)持符合醫(yī)學(xué)目的的科學(xué)研究維護(hù)受試者的權(quán)益尊重受試者人格和知情同意的權(quán)利①《紐倫堡法典》②《赫爾辛基宣言》1964年提出，分別于1975年、1989年再次修訂，成為指導(dǎo)人體試驗(yàn)的權(quán)威性綱領(lǐng)性的國(guó)際醫(yī)德規(guī)范。正確診斷理想療效合理方案藥物的臨床研究藥理學(xué)教研室劉鈺瑜概念

在人體（病人/健康志愿者）進(jìn)行的藥品系統(tǒng)性研究目的

確定試驗(yàn)用新藥的有效性和安全性內(nèi)容臨床試驗(yàn)（clinictrial）生物等效性試驗(yàn)（bioequivalenttest）應(yīng)遵循的原則

科學(xué)原則倫理學(xué)原則

GCP（GoodClinicPractice）和相關(guān)法規(guī)專業(yè)和統(tǒng)計(jì)學(xué)原則藥物的臨床研究GCP?藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)GoodClinicalPractice一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)2023/2/254GCP保護(hù)受試者的安全權(quán)益保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的科學(xué)性可靠性準(zhǔn)確性完整性兩個(gè)宗旨GCP2023/2/255法規(guī)倫理原則科學(xué)原則GCP三個(gè)原則GCP2023/2/256

受試者

監(jiān)督管理部門(mén)

倫理委員會(huì)

研究者申辦者GCP

稽查員

監(jiān)查員

統(tǒng)計(jì)人員

藥師檔

案管理人員護(hù)士四方人員實(shí)驗(yàn)室GCP2023/2/257GCP準(zhǔn)備總結(jié)報(bào)告實(shí)施、記錄批準(zhǔn)數(shù)據(jù)處理五個(gè)環(huán)節(jié)GCP2023/2/258

有關(guān)人員的資格和職責(zé)臨床試驗(yàn)的條件、程序及方案試驗(yàn)資料的記錄、報(bào)告、處理和存檔試驗(yàn)用藥的準(zhǔn)備、分發(fā)、使用和回收

SOP（標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程）的制訂和遵循多環(huán)節(jié)的質(zhì)量保證體系六個(gè)方面GCP2023/2/259受試者的風(fēng)險(xiǎn)降到了最低；達(dá)到了預(yù)期的試驗(yàn)?zāi)康?；得到了?zhǔn)確可靠的的數(shù)據(jù)；得到了試驗(yàn)藥物充分的信息；按計(jì)劃的進(jìn)度和時(shí)間完成了試驗(yàn)；試驗(yàn)的過(guò)程符合GCP及其他現(xiàn)行法規(guī)；試驗(yàn)數(shù)據(jù)及結(jié)果被官方認(rèn)可。七個(gè)目標(biāo)2023/2/260GCP61實(shí)施新藥臨床試驗(yàn)的必備條件(1)獲得SFDA審批的新藥臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)件符合規(guī)范的藥檢報(bào)告內(nèi)容齊備的研究者手冊(cè)具有資格的藥物臨床研究機(jī)構(gòu)合格的研究人員2023/2/262實(shí)施新藥臨床試驗(yàn)的必備條件(2)規(guī)范化設(shè)計(jì)的新藥臨床試驗(yàn)方案制定可操作的SOP研究者對(duì)試驗(yàn)藥物研究背景的了解研究者對(duì)SFDA批準(zhǔn)件的審批結(jié)論的理解符合規(guī)范藥檢報(bào)告的要求2023/2/263臨床試驗(yàn)受試者權(quán)益的保障知情同意書(shū)（InformedConsentForm）倫理委員會(huì)（EthicsCommittee）2023/2/264知情同意知情同意（InformedConsent）：指向受試者告知一項(xiàng)試驗(yàn)的各個(gè)方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過(guò)程，須以簽名和注明日期的知情同意書(shū)作為文件證明。2023/2/265知情同意書(shū)（InformedConsentForm）是每位受試者表示自愿參加某一試驗(yàn)的文件證明。研究者須向受試者說(shuō)明試驗(yàn)性質(zhì)、試驗(yàn)?zāi)康?、可能的受益和危險(xiǎn)、可供選用的其他治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后表達(dá)其同意。

語(yǔ)言要通俗，對(duì)于不良反應(yīng)要充分說(shuō)明。2023/2/266倫理委員會(huì)（EthicsCommittee）由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織。其職責(zé)為核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。該委員會(huì)的組成和一切活動(dòng)不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響。

2023/2/267臨床試驗(yàn)開(kāi)始前，試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會(huì)審議同意并簽署批準(zhǔn)意見(jiàn)后方能實(shí)施。在試驗(yàn)進(jìn)行期間，試驗(yàn)方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后方能執(zhí)行。臨床試驗(yàn)中發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件，均應(yīng)向倫理委員會(huì)報(bào)告。2023/2/2倫理委員會(huì)（EthicsCommittee）68

臨床試驗(yàn)的基本步驟

臨床前研究↓試驗(yàn)方案↓

CRF（病例報(bào)告表）制定↓向SFDA申請(qǐng)、批準(zhǔn)↓中心（醫(yī)院）、主要研究者、研究者↓

PIMeeting↓

2023/2/269臨床試驗(yàn)的基本步驟（續(xù)）↓

（隨機(jī)安排表）良好的組織和監(jiān)查工作（分藥、監(jiān)查）↓（數(shù)據(jù)管理計(jì)劃）數(shù)據(jù)管理（保證數(shù)據(jù)的正確完整）↓（統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃）統(tǒng)計(jì)分析（描述性統(tǒng)計(jì)，假設(shè)檢驗(yàn)）↓統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告↓臨床試驗(yàn)報(bào)告↓結(jié)果的申報(bào)和發(fā)表2023/2/2新藥的臨床藥理評(píng)價(jià)⑴新藥指未曾在我國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品。⑵臨床藥理研究階段是藥物研究的關(guān)鍵階段：①新藥只有通過(guò)臨床藥理研究階段，才能確定新藥是否有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，是否安全有效，是否能被藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)投產(chǎn)進(jìn)入市場(chǎng)。②臨床評(píng)價(jià)研究過(guò)程也是一個(gè)發(fā)現(xiàn)新藥或者發(fā)現(xiàn)老藥新用途和某些罕見(jiàn)不良反應(yīng)的過(guò)程。③是藥政管理部門(mén)批準(zhǔn)新藥的最終依據(jù)。藥學(xué)資料；藥理、毒理學(xué)資料；省市藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品監(jiān)督管理局注冊(cè)局國(guó)家藥品臨床研究基地新藥申請(qǐng)臨床形式審查現(xiàn)場(chǎng)考察原始資料核查初審批準(zhǔn)臨床國(guó)家藥品評(píng)審中心省市藥品監(jiān)督管理局形式審查現(xiàn)場(chǎng)考察原始資料核查初審國(guó)家藥品監(jiān)督管理局復(fù)審藥品評(píng)價(jià)中心國(guó)家藥品監(jiān)督管理局臨床評(píng)價(jià)Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ期復(fù)審批準(zhǔn)試生產(chǎn)批準(zhǔn)生產(chǎn)國(guó)家藥品臨床研究基地Ⅳ期臨床試驗(yàn)上市新藥研制上市主要程序(改劑型適應(yīng)癥復(fù)方)國(guó)家藥品評(píng)審中心TheLongRoadtoaNewMedicineCandidateMedicineTestedin3-10,000Patients(PhaseIII)Studiesin100-300Patients(PhaseII)Clinical

DataAnalysisNewMedicineRegistrationFullDevelopmentFormulationsDevelopedLargeAmountsofCandidateMedicineSynthesizedExtensiveSafetyStudiesStudiesinHealthyVolunteers(PhaseI)ExploratoryDevelopmentProjectTeamandPlansSynthesisofCompoundsEarlySafetyStudiesCandidateScreeningDiscoveryIdea

新藥（化合物）的開(kāi)發(fā)過(guò)程產(chǎn)品監(jiān)督臨床試驗(yàn)（人體）臨床前試驗(yàn)（動(dòng)物）合成檢驗(yàn)與篩選研究階段

產(chǎn)品介紹注冊(cè)年12-55-1010-20

化合物10，000-30，000化合物11211109876543210Source：PMA

Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期

Ⅰ期74Ⅰ期臨床試驗(yàn)初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，是新藥臨床試驗(yàn)的起始階段。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。內(nèi)容為藥物耐受性試驗(yàn)與藥代動(dòng)力學(xué)研究。試驗(yàn)對(duì)象為健康志愿者。2023/2/275一期臨床試驗(yàn)流程圖申辦者研究者具有任職行醫(yī)資格具有試驗(yàn)方案中所要求的專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)對(duì)臨床試驗(yàn)研究方法具有豐富經(jīng)驗(yàn)或能得到本單位有經(jīng)驗(yàn)研究者指導(dǎo)熟悉申辦者提供的臨床試驗(yàn)有關(guān)資料和文獻(xiàn)熟悉臨床試驗(yàn)管理規(guī)范，遵守國(guó)家有關(guān)法律法規(guī)和道德規(guī)范簽訂試驗(yàn)合同書(shū)制定試驗(yàn)方案和知情同意書(shū)樣稿查閱臨床前實(shí)驗(yàn)資料提交倫理委員會(huì)討論不批準(zhǔn)不完善取消試驗(yàn)批準(zhǔn)根據(jù)意見(jiàn)整改確定參加試驗(yàn)的研究人員國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批件藥檢部門(mén)簽發(fā)的藥品質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告研究者手冊(cè)臨床前實(shí)驗(yàn)資料2023/2/276續(xù)上表招募志愿者簽署知情同意書(shū)篩選正常志愿者，初篩合格后體檢（一般檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查）不合格合格淘汰準(zhǔn)備試驗(yàn)藥物、器材、試劑預(yù)試驗(yàn)，建立藥物濃度測(cè)定方法試驗(yàn)前1天住院分組，確定各組受試者人數(shù)留取標(biāo)本，妥善保存，觀察不良反應(yīng)并記錄按試驗(yàn)方案及操作流程圖操作測(cè)定標(biāo)本中藥物濃度，做好試驗(yàn)記錄用規(guī)定程序計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)按藥品申報(bào)要求寫(xiě)好總結(jié)報(bào)告整理全部原始資料并裝訂存檔2023/2/2Ⅱ期臨床試驗(yàn)

為隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)，由藥物臨床基地組織有條件的醫(yī)院進(jìn)行臨床試驗(yàn)。其目的是確定藥物的療效適應(yīng)證，了解藥物的毒副反應(yīng)，對(duì)該藥的有效性、安全性作出初步評(píng)價(jià)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)

目的是在較大范圍內(nèi)進(jìn)行新藥療效和安全性評(píng)價(jià)。要求在Ⅱ期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上除增加臨床試驗(yàn)的病例數(shù)之外，還應(yīng)擴(kuò)大臨床試驗(yàn)單位。多中心臨床試驗(yàn)單位一般不少于3個(gè)。每個(gè)中心的病例數(shù)據(jù)不得少于20例。要求與Ⅱ期基本相似。79擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。應(yīng)遵循隨機(jī)對(duì)照原則。進(jìn)一步評(píng)價(jià)有效性、安全性。2023/2/280治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充份的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。2023/2/281應(yīng)在II期臨床試驗(yàn)之后，新藥申報(bào)生產(chǎn)前完成。病例數(shù)：試驗(yàn)組≥300例。單一適應(yīng)證：隨機(jī)對(duì)照100對(duì)，另200例無(wú)對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)

2種以上適應(yīng)證：隨機(jī)對(duì)照200對(duì)，另有100例無(wú)對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)：原則上與II期盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相同，也可不設(shè)盲進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)。2023/2/2Ⅳ期臨床試驗(yàn)

也稱上市后監(jiān)察，其目的在于進(jìn)一步考查新藥的安全有效性，即在新藥上市后，臨床廣泛使用的最初階段，對(duì)新藥的療效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)、治療方案可進(jìn)一步擴(kuò)大臨床試驗(yàn)，以期對(duì)新藥的臨床應(yīng)用價(jià)值做出進(jìn)一步評(píng)價(jià)，進(jìn)一步了解療效、適應(yīng)證與不良反應(yīng)情況，指導(dǎo)臨床合理用藥。83新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。2023/2/284開(kāi)放試驗(yàn)，不要求設(shè)對(duì)照組，但根據(jù)需要可進(jìn)行小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。病例數(shù)：>2000例。雖為開(kāi)放試驗(yàn)，有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)可參考II期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求。2023/2/285臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的三要素新藥臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)2023/2/2實(shí)驗(yàn)效應(yīng)受試對(duì)象處理因素2023/2/286臨床試驗(yàn)方案（Protocol）由申辦者和研究者共同討論制定并簽字，報(bào)倫理委員會(huì)審批后實(shí)施。編寫(xiě)研究方案需要較高的專業(yè)水平，由多方面的專家參加，其中統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的專家尤為必要。必須由參加臨床試驗(yàn)的主要研究者、其所在單位以及申辦者簽章并注明日期。GCP規(guī)定了臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括的內(nèi)容。87藥物臨床試驗(yàn)的主要文件；研究者實(shí)施臨床試驗(yàn)的科學(xué)依據(jù)；監(jiān)查員對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行監(jiān)督與核查的工作依據(jù)；協(xié)調(diào)處理研究者和受試者間糾紛的法律依據(jù)；組織和協(xié)調(diào)多中心臨床試驗(yàn)：保證多中心研究可比性的工作依據(jù)。臨床試驗(yàn)方案的重要性2023/2/2臨床試驗(yàn)方案的撰寫(xiě)

指導(dǎo)參與臨床試驗(yàn)所有研究者如何啟動(dòng)和實(shí)施臨床試驗(yàn)的研究計(jì)劃書(shū)試驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行資料統(tǒng)計(jì)分析的重要依據(jù)申報(bào)新藥的正式文件之一，是決定新藥臨床試驗(yàn)?zāi)芊袢〉贸晒Φ闹饕蛩匚覈?guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布的《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》（GCP）中，已對(duì)試驗(yàn)方案的內(nèi)容作了明確的規(guī)定

一、首頁(yè)

設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案的首頁(yè)，目的是讓研究者對(duì)本次臨床試驗(yàn)有一個(gè)初步的印象?！癤X藥X期臨床試驗(yàn)方案”

“XX藥與XX藥對(duì)照治療XX（病癥）評(píng)價(jià)其有效性和安全性的隨機(jī)、雙盲臨床研究”

選什么藥物？

“XX藥X期臨床試驗(yàn)方案”

治療什么病癥？

一、首頁(yè)此外，首頁(yè)上還應(yīng)有：申辦者試驗(yàn)方案編號(hào)(或國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)文號(hào))

申辦者單位名稱本次臨床研究的負(fù)責(zé)單位試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)者方案制定和修正時(shí)間如果是多中心研究，還可增加一頁(yè)列出參加臨床試驗(yàn)的醫(yī)院名稱、各中心主要研究者和本次臨床試驗(yàn)的監(jiān)查員。另外，還需有統(tǒng)計(jì)分析單位及主要負(fù)責(zé)人。二、方案摘要

為了方便研究者對(duì)方案的快速了解，建議設(shè)立試驗(yàn)方案摘要頁(yè)，內(nèi)容有：試驗(yàn)藥物名稱研究題目試驗(yàn)?zāi)康挠行栽u(píng)價(jià)指標(biāo)（包括主、次要指標(biāo)）安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)受試者數(shù)量給藥方案試驗(yàn)進(jìn)度安排等三、目錄四、縮寫(xiě)語(yǔ)表

五、研究背景資料（前言）

扼要地?cái)⑹鲅芯克幬锏难兄频谋尘八幬锏慕M方適應(yīng)病證臨床前藥理和毒理簡(jiǎn)況國(guó)內(nèi)外臨床研究現(xiàn)狀已知對(duì)人體的可能的不良反應(yīng)危險(xiǎn)性和受益情況六、試驗(yàn)?zāi)康募坝^察指標(biāo)臨床試驗(yàn)往往具有一定的試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)，通過(guò)臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證某一事先提出的假設(shè)，常常是有對(duì)照的驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)，其次，通過(guò)本次實(shí)驗(yàn)還可得到一些探索性的結(jié)論明確本次臨床試驗(yàn)的主要目的和次要目的分別是什么在實(shí)驗(yàn)?zāi)康闹?，?yīng)明確提出能說(shuō)明主要目的的主要指標(biāo)，以及還能說(shuō)明其他目的的次要指標(biāo)試驗(yàn)?zāi)康闹饕康?--主要指標(biāo)

主要指標(biāo)應(yīng)選擇易于量化、客觀性強(qiáng)的指標(biāo)，并在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認(rèn)的準(zhǔn)則和標(biāo)準(zhǔn)。主要指標(biāo)數(shù)量應(yīng)嚴(yán)加控制。其它目的---次要指標(biāo)次要指標(biāo)是指與試驗(yàn)主要目的有關(guān)的附加支持指標(biāo)，也可以是與試驗(yàn)次要目的有關(guān)的指標(biāo)，在設(shè)計(jì)時(shí)也需明確說(shuō)明與定義。七、試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)的具體內(nèi)容將貫穿于試驗(yàn)方案的各個(gè)方面，所以，此處的試驗(yàn)設(shè)計(jì)只需明確該設(shè)計(jì)方案的類型（平行組設(shè)計(jì)，交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、成組序貫設(shè)計(jì)等）隨機(jī)化分組方法（完全隨機(jī)化分組、分層隨機(jī)分組、配對(duì)或配伍隨機(jī)分組等）盲法的形式（單盲、雙盲等）七、試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)是多中心還是單一中心試驗(yàn)另外，需簡(jiǎn)述：所治療的病癥各組受試者例數(shù)療程給藥途徑及方法等八、受試者的選擇和退出1．診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)臨床試驗(yàn)的目的具體描述中醫(yī)及西醫(yī)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)證候的診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)附有相關(guān)癥狀的量化方法八、受試者的選擇和退出

2．入選標(biāo)準(zhǔn)用清單的方式列出本次臨床試驗(yàn)合格受試者的標(biāo)準(zhǔn)，包括符合疾病和證候的診斷要求，以及入選前患者相關(guān)的病史、病程和治療情況要求；其他相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)，如年齡、性別等應(yīng)注意的是，為了保障受試者的合法權(quán)益，患者簽署知情同意書(shū)亦應(yīng)作為入選的標(biāo)準(zhǔn)之一八、受試者的選擇和退出3．排除標(biāo)準(zhǔn)制定影響研究藥物療效和安全性評(píng)價(jià)，以及從倫理角度考慮，不可作為受試者入組的病例篩選規(guī)定。八、受試者的選擇和退出4．受試者退出試驗(yàn)的條件及步驟5．中止試驗(yàn)的條件6剔除及脫落病例標(biāo)準(zhǔn)九、治療方案

（一）試驗(yàn)藥品

1．試驗(yàn)用藥品的名稱和規(guī)格

分別敘述試驗(yàn)藥和對(duì)照藥的名稱（商品名、處方組成）。劑量規(guī)格、外觀、生產(chǎn)單位和批號(hào)。如果對(duì)照藥是安慰劑，應(yīng)符合安慰劑制備要求，所有試驗(yàn)藥品均應(yīng)有藥檢部門(mén)的檢驗(yàn)報(bào)告。

九、治療方案

（一）試驗(yàn)藥品

2．藥品的包裝藥品包裝的材料，每個(gè)包裝中所含藥品的數(shù)量，如果采用雙盲雙模擬技術(shù)，還應(yīng)交代其兩組藥物的組成，每個(gè)藥品包裝上所附有標(biāo)簽的內(nèi)容應(yīng)包括藥物編號(hào)、藥物名稱，數(shù)量、功能主治、服法，貯存條件，并寫(xiě)“僅供臨床研究用”和藥物供應(yīng)單位。九、治療方案

（一）試驗(yàn)藥品

3．藥品的隨機(jī)編盲具體描述藥品的隨機(jī)編盲的過(guò)程和隨機(jī)技術(shù)。4.藥品分配具體規(guī)定藥品分配方法和藥品發(fā)放登記要求

5．服藥方法即給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、條件、療程。九、治療方案

（一）試驗(yàn)藥品

6．藥品清點(diǎn)每次隨訪時(shí)，觀察醫(yī)生詳實(shí)記錄患者接受、服用和歸還的藥品數(shù)量，用以判斷受試者服藥的依從性如何，必要時(shí)應(yīng)列出計(jì)算依從性的公式。

7．藥品保存研究用藥由研究單位統(tǒng)一保存，按試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求發(fā)放給受試者。應(yīng)有藥品保管的溫度。環(huán)境要求等。

8．合并用藥明確該項(xiàng)臨床試驗(yàn)中可以使用的藥品和禁忌使用的藥品名稱。九、治療方案

（二）受試者的治療

（1）受試者的納入方式，包括洗脫期的處理（2）治療方法（試驗(yàn)藥、對(duì)照藥的名稱、劑量、給藥時(shí)問(wèn)及方式等）（3）療程及隨訪要求（4）樣本含量（5）隨機(jī)分組方法（6）盲法的要求及設(shè)計(jì)

十、臨床試驗(yàn)步驟

確定多中心的任務(wù)分配研究周期和研究活動(dòng)安排，可以幫助參加臨床試驗(yàn)的研究者做到心中有數(shù)，有計(jì)劃、有步驟地安排臨床試驗(yàn)工作。一般臨床試驗(yàn)的研究周期分為洗脫篩選期、入選治療期和最后一次給藥結(jié)束后的隨訪期。不同臨床試驗(yàn)各階段長(zhǎng)短不一；各階段所安排的研究活動(dòng)內(nèi)容也不同，十、臨床試驗(yàn)步驟

所以，在設(shè)汁方案中能具體地列出不同階段（如根據(jù)患者就診時(shí)間），觀察醫(yī)生所需填寫(xiě)CRF的內(nèi)容。必要的檢查、藥品發(fā)放等話動(dòng)安排。對(duì)隨訪時(shí)間的誤差也需作出規(guī)定。建議附有臨床試驗(yàn)工作流程圖來(lái)說(shuō)明個(gè)同時(shí)期諸如采集基本情況、有效性觀察、安全性觀察和其他工作等研究活動(dòng)的安排。

十一、不良事件的觀察1．與試驗(yàn)用藥品有關(guān)的安全性背景資料根據(jù)申辦者提供的資料，列舉與試驗(yàn)用藥品有關(guān)的、在臨床研究中需注意觀察的不良事件的情況。十一、不良事件的觀察

2．不良事件的記錄在設(shè)計(jì)方案中對(duì)不良事件應(yīng)作出明確的定義。并要求研究者如實(shí)填寫(xiě)不良事件記錄表，記錄不良事件的表現(xiàn)、發(fā)生時(shí)問(wèn)、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、采取的措施和轉(zhuǎn)歸。并說(shuō)明不良事件的嚴(yán)重程度的判斷標(biāo)準(zhǔn)，判斷不良事件與試驗(yàn)藥物關(guān)系的5級(jí)分類標(biāo)準(zhǔn)（肯定有關(guān)。很可能相關(guān)、可能有關(guān)、可疑、不可能）十一、不良事件的觀察3．嚴(yán)重不良事件的處理對(duì)在臨床試驗(yàn)期間發(fā)生的任何嚴(yán)重不良事件處理辦法作出明確規(guī)定，井有相應(yīng)單位聯(lián)系人和聯(lián)系電話、傳真等內(nèi)容。十一、不良事件的觀察

4．應(yīng)急信件的折閱與處理隨藥品下發(fā)的應(yīng)急信件只有在該名患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，需立即查明所服藥品的種類時(shí)，由研究單位的主要研究者拆閱，即稱為緊急揭盲，一旦揭盲，該患者將退出試驗(yàn)，并作為脫落受試者處理，同時(shí)將處理結(jié)果通知臨床監(jiān)查員。研究人員還應(yīng)在CRF中詳細(xì)記錄揭盲的理由、日期井簽字。十一、不良事件的觀察5隨訪未緩解的不良事件所有不良事件都應(yīng)當(dāng)追蹤，直到得到妥善解決或病情穩(wěn)定。十二、有效性與安全性的評(píng)價(jià)（1）臨床有效性評(píng)估指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)包括主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)。（2）臨床安全性評(píng)估指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)包括實(shí)驗(yàn)室檢查的異常標(biāo)準(zhǔn)和不良事件的評(píng)估。

十三、數(shù)據(jù)管理

對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理方法作出詳細(xì)規(guī)定。十四、期中分析

如果臨床試驗(yàn)需要進(jìn)行期中分析，需在方案中說(shuō)明。

十五、統(tǒng)計(jì)分析1、樣本合量估計(jì)樣本含量應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)的主要目標(biāo)來(lái)確定。樣本含量的確定與以下因素有關(guān)，即：主要指標(biāo)的性質(zhì)（定量指標(biāo)或定性指標(biāo)）、臨床上認(rèn)為有意義的差值、檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、檢驗(yàn)假設(shè)、1型和u型錯(cuò)誤概率等。確定樣本含量的依據(jù)應(yīng)在此闡明。

十五、統(tǒng)計(jì)分析2．統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)的選擇在試驗(yàn)方案中應(yīng)對(duì)全分析數(shù)據(jù)集和符合方案集作出明確的定義，并規(guī)定對(duì)主要指標(biāo)要同時(shí)進(jìn)行兩個(gè)數(shù)據(jù)集的分析。對(duì)安全性分析的數(shù)據(jù)集也