新政下抗菌藥物合理應用與管理

新政下抗菌藥物的合用與浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī) 俞云 治療的種 盡一切可能將經(jīng)驗治療轉為目標 呼吸機相關 危重患者0

P<P< 恰當?shù)某跏?治合適的Matchesantibioticsensitivitiesoftheorganismtotheantibioticused（所選的抗菌藥物對病原菌敏正確的時機、劑量和給藥途徑--確保 Chooseanappropriateinitialantibiotic(起始治療恰當Useoptimaldosing(PD（合適的劑量 SelectcorrectrouteofadministrationtoensureantibioticpenetrationatsiteofinfectionDSAGuidelines.JrCritCareMed.2005;171:388-如何保證選擇恰當?shù)目咕?、是否 部位2 的嚴重程度3、最可能的病原菌4、病原菌的耐藥性如5、充分了解抗菌藥物，根據(jù)設計科學給藥一、充分熟悉、了解抗菌國際上主要5種酶抑制劑復合Amoxicillin-clavulanate阿莫西林-克拉Ticarcillin- 替卡西林-克拉維Ampicillin- 氨芐西林-Piperacillin-tazobactam哌拉西林-他唑巴Cefoperazone-sulbactam頭孢哌酮-舒巴復合制劑的作用在極大多（不動桿菌主要是舒巴坦 和酶抑制劑需要均需要一定的和合適的復合制劑的作用取決 和抑制劑兩部復合制特治星是：哌拉西林（）舒普深是：頭孢哌酮（第三代頭孢菌素三種酶抑制劑的＋王睿等．β-內酰胺酶抑制劑研究進展．中華臨 2012年15家醫(yī)院31277株腸桿菌科細菌耐藥率抗菌藥耐敏亞胺培美羅培厄他培阿米卡磷霉哌拉西林/他唑巴頭孢哌酮/舒巴頭孢他頭孢吡慶大霉2012年15家醫(yī)院19613株非發(fā)酵菌耐藥率抗菌藥耐敏頭孢哌阿米卡頭孢他頭孢吡哌拉西林/他唑巴亞胺培ChemicalStructure-b-lactamasestabilityHONH3NO

SOONH

N

HO

C 1b-methylH3

renal S HC

O.O C N HOHH3CO

C NHOO

CO

N Benzoatechangesoverallmolecularcharge,makingithighproteinbound,increasesT1/2第二類碳青霉烯類抗帕尼培南，比阿藥代動力學參數(shù)比單次劑量蛋白結合率尿排泄率亞胺培南/1帕尼培南/4194JohanW.Mouton，ClinPharmacokinet2000,39(3):190-各藥物說明 凝固 葡萄球 比阿培南對G+、G-、厭氧菌以及各種耐藥菌(ESBLs、Ampc)都有很強M.D.Smith，JournalofAntimicrobialChemotherapy(1996)38,409-替加環(huán)素個甘氨酰環(huán)素類抗菌藥甘氨酰環(huán)素是四環(huán)素類抗生素的半合成衍生物，該類藥物在環(huán)的第9位置上連接了一個甘氨酰通過與核糖體30S亞單位結合 氨?；痶RNA分子進入糖體A位而抑制細菌蛋白質合在9位上增加甘氨酰1、產(chǎn)品說2、ZhaneletalExpertRevAntiInfect.Ther2006;4(1):9-替加環(huán)素廣譜覆G+菌、G-菌、厭氧菌 型病原G+G-菌產(chǎn)單胞菌G-泰閣MSE菌；G-菌中銅綠假單胞菌天然耐藥；?：部分 6GilbertDNetal.熱病.40版楊青等.中華檢驗醫(yī) .2003;26(6):342-HuF.etal.JMedMicrobiol.

StephenP.Hawser,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36MichaelJ.Dowzickya,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2011;37:562-Ting-tingQuetal.JournalofClinicalMicrobiology.2009;47(12):4194-替加環(huán)素-抑菌靜脈應用替加環(huán)素100mg后1h，Cmax：0.85-AUC0-∞：4.2-半衰期JournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)56,替加環(huán)素肝腎安全泰閣?肝腎雙通道排泄，安 腎臟安全性良好，腎功能不全血液透析患者無需調整 肝臟安全性良好，輕中度肝功損害患者無需調整劑 老年患者無需調整

部位的 臨床癥狀、體 流行病 耐 評 抗菌藥物使用

嚴重程度的重 與輕中 臨床癥狀、體 客觀炎癥 IDSA或專業(yè)學會指非非細 結 真 根據(jù)耐藥狀經(jīng)驗性治

學檢根據(jù)檢測結果調整抗療療效停藥停藥或降階 病史是發(fā)熱近2月，從余杭追問病史：賣羊肉近1周畏寒、高白細胞正常，CRP在越南 有20年的IgA腎病，高熱三天白細胞正常，中性，發(fā)熱當天就診2、全面的體檢是重患者，女性，82歲，發(fā)熱1月余，白2.0*10E9/L,使用多體檢左頸部蠶豆大活檢報告：淋巴 追問病史：有時視物：雙影；頸部可疑腰穿：結核性腦膜 腫靜脈插惡液

口腔潰瘍/面皮疹/蟲咬立克次體點片片歐氏結節(jié)、Janeway損（足部檢查意義相同消化道腫炎外外周神經(jīng)病 檢查必不可

區(qū) 非白細胞總數(shù)和分類的白細胞總數(shù)明顯增高，中性分類增白細胞總數(shù)不高，中性分類明顯增白細胞總數(shù)和分類白細胞總數(shù)降低，中性分類增白細胞總數(shù)偏低，中性分白細胞總數(shù)明顯低，中性（常需結合CRP、NAP積分等炎癥指標綜合考慮堿性磷酸酶染色--NAP積分結果①（一）灰褐色沉淀，為0②（+）胞質出現(xiàn)灰褐色沉淀，為1③（++）胞質深褐色沉淀，為2（滿分為400分，正常人一般積分值約為50分堿性磷酸酶染色--NAP積分臨床①妊娠期：NAP積分增②細 染時NAP積分值增 染時，NAP積分值一般無明顯變④慢性粒細胞白血病、骨髓增生異常NAP積分值⑤T細胞淋巴瘤（惡組）：NAP積分可以0 CRP值升為100mg/L左右表示較嚴重的CRP值大于100mg/L，炎癥活動明顯，細 嚴CRP的測定，可用來對下列情況治療監(jiān)測在許多 染時，作為最有效使用抗菌藥物治療的依據(jù)在高 缺少微生物學診斷時，進行抗菌藥物治療在CRP下降至正常時，中斷抗菌藥物不同的標志物的動力學變 快速衰半衰期約20-24小,可以快速反映效 CRP價半衰期為19小CRP值的升高滯炎癥活動變化12時左

ReinhartK,etal.CritCareClin2006;22;503-胃大部切脾隱窩7*1cm高血培養(yǎng)1尤其是動態(tài)監(jiān)6月8日髕骨骨折（白細胞6月10日手術，14日（白細胞6月20日發(fā)熱，白細胞8.4，73.7%，膝關節(jié)（拉氧頭孢+左克6月24日仍發(fā)熱，白細胞8.3，67.9%，CRP99.1，改斯7月1日體溫正常，白細胞7月18日體溫正常，白細胞5.2，42%，血小板107月24日體溫正常，白細胞我的1、抗菌藥物改為 2片，每日三2、監(jiān)測血3、必要時膝關節(jié)CT（有內固定診斷：髕骨手術后發(fā)1、藥物2、膝關節(jié)2012-07-19體溫最高40.62012-07-19體溫最高40.692.0%，超敏CRP83.90mg/L ：外觀黃色，紅細胞白細胞3-07-17特治星4.5giv-vp07-230.6ivgtt，超 07-17特治星4.5giv-vp07-230.6ivgtt，超 發(fā)熱待查-明 部位？明確致病菌肺部染

染腹腔多次培鮑曼不動桿菌 克伯桿菌，泛耐血培洋蔥伯克霍爾德關血選選擇有效的菌藥物治？腹水常規(guī)及腹部CT結腹 示2012.6. 2012.7.外 黃清晰 混

外 黃清晰 微紅細

1-

李凡他試驗弱陽性有核細 3-紅細 2012717腹部CT示：胃癌術后改變；少量腹水，腸腔積氣CT示：兩肺間質性改考慮，兩側胸膜改變。對前片肺內病變CT示：兩肺間質性改考慮，兩側胸膜改變。對前片肺內病變有所吸收，左側胸腔積液1、拔除導2、馬斯平、安滅菌、聯(lián)合斯沃 2天后停08-0108-01 體溫馬馬斯平1.0ivq6h+安滅菌1.2iv CRP變化曲三、病原體的評流行病 資疾病的特征注意修正因不 部位的常 原口 皮膚軟組 骨關 腹 上呼吸

下呼吸道(社區(qū) 下呼吸道(院內 腦膜 注意特殊修正因子/特別是先期抗菌藥物對細菌學的影 CAP和HAP發(fā)病時間社 的常見致病菌 鏈球菌、流 桿菌 型病原體對于入院<5天內患者應給與社 相應的治

48h≤HAP早期<5

HAPHAP中期≥5

HAP流 桿嗜肺軍團G+菌為主

MSSAor腸桿菌克雷伯菌,大腸桿

多為多重耐藥菌

綠膿桿

不動

嗜麥芽窄食假單胞 入院時ATS.AmJRespirCritCare患者 號。。。。浙江省農(nóng)民，臨時因“畏寒發(fā)熱7天，四肢無力5天”于2011-9-5入院。 5天前患者自覺四肢無力，左手持物不能，行走不穩(wěn)，但 3天前來我院 近1月患者因赤腳上下山雙足有多次受傷史，入院后可見入院體格檢查 住院第天患者雙手出現(xiàn)壞四、評估病原體耐流行病學

DiskDiffusion耐藥

主要腸桿菌科細菌耐ESBL00000000 部

JMicrobiolImmunolInfect我國院 ESBLs的發(fā)生% 大腸埃希 克雷伯

28

0200120022003200420052006200720082010產(chǎn)ESBLs菌株血 率顯著增加分析 著增加(pooledRR1.85,95%CI1.39–2.47,P<Mortalityanddelayineffectivetherapyassociatedwithextended-spectrumb-lactamaseproductioninEnterobacteriaceaebacteraemia:asystematicreviewand ysis.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2007)60,913–920AreESBLproducersassociatedwith ysisofmortalityfrombacteremiawithESBLproducers[SchwaberJACNov2007]16studiesfrom2000-Crudemortality：34%(199/591)forESBLproducers20%(216/1091)fornon-PooledRR1.85;95%CIs1.39-Delayineffectivetherapyinupto44%patientswithESBLproducers[SchwaberJACNov2007;GoffICAAC2006]國內ESBLs菌 治嚴 ：碳青霉烯類輕中度 ：可選擇復合制劑（舒普不佳時可改碳青霉烯類；頭霉素也可應用，但耐藥比國外嚴重 五、臨床病情輕重的考慮是細 的，休 衰血小板減CRP，PCT重 需要及時有效治2154patientswithseptic78.9%goteffectiveantimicrobial908070SurvivialSurvivial5040 Eachhourof30 carries7.6%20 in1000.5 Delayintreatment(hours)fromhypotensiononsettoeffectiveantimicrobialtherapyKumaretal.CritCareMed2006;34:1589-

AdaptedfromSCCM Consensus CritCareMed,2013;41(2):580-PCT>2Sepsis嚴重毒血癥：為毒血癥合并灌注異常 功，需符合以下6條標準中的一條： 引起的意識改變；(3)急性腎功能衰竭； 六、設計科學 方PK/PD確達

C有 濃

TimeAUC：藥時曲線下面積；Cmax 血藥濃抗菌藥物的PK/PD抗菌藥殺菌模抗生素后效評價參利奈唑時間依賴輕～萬古霉時間依賴持續(xù)較氨基糖苷濃度依賴持續(xù)較克拉霉時間依賴輕～中β內酰胺時間依賴無或輕中汪復等。實用 治療學。2005PK/PDPK/PD殺菌模式:000025259464681614121020 β內酰胺類3gq24h及1gq8h給藥后藥時曲 Concentration·8

Time氨氨基糖苷類1日1次給藥和1日量分3次給藥的藥時-內酰胺類:-內酰胺類:時PK/PD靶值：療效最大化所需要的–頭孢菌素類青霉素類碳青霉烯類40～50％→臨床療效：8560～70％→最佳細菌DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-蒙特卡洛模型模擬（健康人 MIC（醫(yī)院或地區(qū)（AUC:MIC,

PK特

(targetPK/PDMIC

Cmax/MIC明顯

0

0.30.3比阿培南比阿培南Probability0f40%T>MIC300mg300mgeKazuroIkawa,Chemotherapy50mL/分的老年患者無需調整劑量.300mgq8h或300mg 明確病原體和耐藥不斷評估療癥狀、體征的改炎癥指標的變診治措施的評估和實常用的微生物痰涂片為確定標本是否適合做細菌培養(yǎng)，采用直接涂片鏡檢。初步判定否有病培下呼吸 患者，常見的培養(yǎng)包括血培養(yǎng)和痰細菌培抗 體滴度檢方另外，一些 方法，如具有快速簡便的特點的聚合酶鏈反應具有敏感度高、快速等點汪復主編.實用 治療學.2005年（（血常規(guī)、CRP、PCT等臨床患者曹××，女，70發(fā)熱 伴腹瀉2天，就診腸道門臨床診斷1、細 性腹2、細 性腹瀉繼發(fā)敗血臨床你會使用什么抗菌藥1、第三代頭孢菌素：曲松or2、碳青霉3、復合制劑：特治星or4、聯(lián)合用加耐藥陽性菌治療及體溫碳青霉烯類（泰能比阿培南對革 菌抗菌活敏感度G(-)頭孢他頭孢曲銅綠假4888不動桿菌18腸桿菌1克雷伯14大腸埃流感桿12比阿培南對銅綠假單胞菌外膜滲透速 Mol

(＊10-6cm/s)bat50滲透系

No.實驗編2.03+3帕尼培0.81+3美羅培0.85+3亞胺培2.33+4頭孢他0.40+3比阿培南=亞胺培南>美羅培南=帕尼培南>頭孢他JInfectChemother(1999)5:168-不同碳青霉烯對銅綠假單胞菌MIC累積曲積積分濃Jinfect起效更快，初始殺20uMPAO1內，比阿培南使活菌數(shù)降低超過2個lo，而美羅培南活菌數(shù)數(shù)量降低少于0.5log。比阿培南靶組 能力更Ref:RespiratoryMedicine(2006)100,比阿培南中樞安比例最小,接近于生理鹽水，低于亞胺培南和美羅I.P.Dayet

PTZ:戊四用法每0.3g比阿培南溶解于100ml生理鹽水或葡萄糖≥0分的老年患者無需調整根據(jù)PK/PD研究，推薦以下用重 300mg參考文獻ChemotherapyJInfectChemother(2007)- 侵襲性泌操作ARCHINTERNMED/VOL168(NO.17),SEP22,八、抗菌藥物使我國檢出率我國，―ESKAPE‖耐藥菌株檢出檢出率

產(chǎn)

胞菌* *在G-菌中的檢朱德妹等.中 與化 新抗菌2

全球范圍內新抗菌藥研發(fā)速度逐年下55220

年份

FDA批準的新抗菌藥物（按每5年期計）的下降趨 ClinInfectDis2011;52(Suppl5):抗菌藥物不合理使增加耐藥菌的突變頻加速耐藥菌的篩細菌耐藥的臨床對-Measures尋找新的 藥 -新藥越來越限制人以外(畜牧優(yōu)化 藥物－預防VS治加強 藥物的臨床管加強醫(yī) 的制

-減少對人類的影-減少抗菌藥物選擇性-減少耐藥-加強培 -提高水耐藥菌的控制已成加強抗菌藥物應減少選擇壓力，延緩新耐藥菌的產(chǎn)加強醫(yī) 的控減少耐藥菌的抗菌藥物使 負責制定抗菌藥物臨床應用專項整醫(yī)療機構負責和省級衛(wèi)生行政部門抗菌藥物臨床應 主要文 關于抗菌藥物臨床應用管理有關問 衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕38《2012 抗菌藥物臨床應用專項整治活動方案衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2012〕32《抗菌藥物臨床應用管理辦法令第84號---《2013 抗菌藥物臨床應用專項整治活動方案衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2013〕37 浙江省抗菌藥物臨床應用分級管浙衛(wèi)發(fā)[2012168號組織機構和 層 責任 床科室不同專業(yè)特點，按照國家有關規(guī)、指南，科學設定抗菌藥物應用控制指標。各臨衛(wèi)生行政部門和醫(yī)療機構把抗菌藥物合理建立完善抗菌藥物應用技術支撐二級以上醫(yī)院設置性疾病科，臨床微生物室，配備專業(yè)醫(yī)師、微生物檢驗專業(yè)技術要按年度為醫(yī)師提供抗菌藥物臨床應用相關專加強信息化建設：實現(xiàn)抗菌藥物臨床應用全過2012

2010

2011

2012不包不包 室會診和院內的大會嚴 抗菌藥物分級管理制 級衛(wèi)生行政部門制 浙衛(wèi)發(fā)[2012168號--- 非限制使用 對細菌耐藥性影響小，價格 限制使用 對細菌耐藥性影響大，價格 特殊使用 明顯或嚴重不良反應/過快產(chǎn)生藥/療效、安全性方面的臨床資料較少/價格昂抗菌藥物品種 醫(yī)院抗菌藥物品種原則上不超過10 專家無記名投票：49個品 23抗抗菌藥物49個品抗菌藥物分級預防、治療輕度或者局部應當中重度、免疫功能低下合并或嚴格控制特殊使用級抗菌藥物使特殊使用級抗菌藥物Fellow，主治醫(yī)越級使用抗菌藥物 處方量僅限于1天用實行抗菌藥物申請 加強微生物標本接受限制使用級抗菌藥物治療的住院患者接受特殊使用級抗菌藥物治療的住院患者 門診患者限制靜脈——嚴重脫水，但不能經(jīng)口途徑補——由于其 不能口服途徑補液/給藥 ——需用藥物僅能經(jīng)靜脈途給予特殊使用級抗菌藥物（浙江省 現(xiàn)場會診或網(wǎng)絡會 均需要建立恰當?shù)?會診人員做好會診 特殊使用級抗菌藥物使用門 住不得使

科,呼吸科,血液

會會診斷會會特殊使用級抗菌藥物會診科/抗菌藥物專項抗菌藥門診抗菌藥物處方比例不得超過20%（兒童抗菌藥物處方比例不得超過40%（兒童微生物檢驗樣本送檢率不得低于住 抗菌藥物使用率不得超過1類切口抗菌藥物使用率不得超過DDD（defineddaydose）抗菌藥物使用兒童20DDDs以下（按成人規(guī)定日劑量標準計算監(jiān)測門診和住院抗菌藥物 數(shù)住院抗抗菌藥物使用強度【DDD·100人天(住院日）抗菌藥使用強

抗菌藥物累計DDD=每個患者的人天數(shù)（住院日）相加的總抗菌藥物DDD抗菌藥物DDDDefinedDailyDose約定每日劑DefinedDaily頭孢他4慶大霉頭孢他4慶大霉24萬單++莫西沙DDD=0.24g 頭孢他1莫西沙頭孢他1莫西沙慶大霉1抗菌藥物DDD：誰規(guī)定約定劑

DefinedDailyDose約定每日劑WHO提供 抗菌藥物臨床應用監(jiān)測網(wǎng)規(guī)定的抗菌藥物日對于未給出明確DDD值的藥品，參考說 減少無指征使用抗菌藥物（減少用藥人數(shù) 抗菌藥物處 實施專項點，充分運用息化 ，個月織對25的具有菌藥處方權師所具的方行點評 重 科、外科、呼吸科、重癥醫(yī)學科等臨床科以及I類切口手術和介入診療 根據(jù)點評結果，對合理使用抗菌藥物前10名的醫(yī)師，全 對出現(xiàn)抗菌藥物超常處方3次以上且無正當理由的出警告，限制其特殊使用級和限制使用