新政下抗菌藥物合理應(yīng)用與管理

新政下抗菌藥物的合用與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī) 俞云 治療的種 盡一切可能將經(jīng)驗(yàn)治療轉(zhuǎn)為目標(biāo) 呼吸機(jī)相關(guān) 危重患者0

P<P< 恰當(dāng)?shù)某跏?治合適的Matchesantibioticsensitivitiesoftheorganismtotheantibioticused（所選的抗菌藥物對病原菌敏正確的時(shí)機(jī)、劑量和給藥途徑--確保 Chooseanappropriateinitialantibiotic(起始治療恰當(dāng)Useoptimaldosing(PD（合適的劑量 SelectcorrectrouteofadministrationtoensureantibioticpenetrationatsiteofinfectionDSAGuidelines.JrCritCareMed.2005;171:388-如何保證選擇恰當(dāng)?shù)目咕?、是否 部位2 的嚴(yán)重程度3、最可能的病原菌4、病原菌的耐藥性如5、充分了解抗菌藥物，根據(jù)設(shè)計(jì)科學(xué)給藥一、充分熟悉、了解抗菌國際上主要5種酶抑制劑復(fù)合Amoxicillin-clavulanate阿莫西林-克拉Ticarcillin- 替卡西林-克拉維Ampicillin- 氨芐西林-Piperacillin-tazobactam哌拉西林-他唑巴Cefoperazone-sulbactam頭孢哌酮-舒巴復(fù)合制劑的作用在極大多（不動(dòng)桿菌主要是舒巴坦 和酶抑制劑需要均需要一定的和合適的復(fù)合制劑的作用取決 和抑制劑兩部復(fù)合制特治星是：哌拉西林（）舒普深是：頭孢哌酮（第三代頭孢菌素三種酶抑制劑的＋王睿等．β-內(nèi)酰胺酶抑制劑研究進(jìn)展．中華臨 2012年15家醫(yī)院31277株腸桿菌科細(xì)菌耐藥率抗菌藥耐敏亞胺培美羅培厄他培阿米卡磷霉哌拉西林/他唑巴頭孢哌酮/舒巴頭孢他頭孢吡慶大霉2012年15家醫(yī)院19613株非發(fā)酵菌耐藥率抗菌藥耐敏頭孢哌阿米卡頭孢他頭孢吡哌拉西林/他唑巴亞胺培ChemicalStructure-b-lactamasestabilityHONH3NO

SOONH

N

HO

C 1b-methylH3

renal S HC

O.O C N HOHH3CO

C NHOO

CO

N Benzoatechangesoverallmolecularcharge,makingithighproteinbound,increasesT1/2第二類碳青霉烯類抗帕尼培南，比阿藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比單次劑量蛋白結(jié)合率尿排泄率亞胺培南/1帕尼培南/4194JohanW.Mouton，ClinPharmacokinet2000,39(3):190-各藥物說明 凝固 葡萄球 比阿培南對G+、G-、厭氧菌以及各種耐藥菌(ESBLs、Ampc)都有很強(qiáng)M.D.Smith，JournalofAntimicrobialChemotherapy(1996)38,409-替加環(huán)素個(gè)甘氨酰環(huán)素類抗菌藥甘氨酰環(huán)素是四環(huán)素類抗生素的半合成衍生物，該類藥物在環(huán)的第9位置上連接了一個(gè)甘氨酰通過與核糖體30S亞單位結(jié)合 氨?；痶RNA分子進(jìn)入糖體A位而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合在9位上增加甘氨酰1、產(chǎn)品說2、ZhaneletalExpertRevAntiInfect.Ther2006;4(1):9-替加環(huán)素廣譜覆G+菌、G-菌、厭氧菌 型病原G+G-菌產(chǎn)單胞菌G-泰閣MSE菌；G-菌中銅綠假單胞菌天然耐藥；?：部分 6GilbertDNetal.熱病.40版楊青等.中華檢驗(yàn)醫(yī) .2003;26(6):342-HuF.etal.JMedMicrobiol.

StephenP.Hawser,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36MichaelJ.Dowzickya,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2011;37:562-Ting-tingQuetal.JournalofClinicalMicrobiology.2009;47(12):4194-替加環(huán)素-抑菌靜脈應(yīng)用替加環(huán)素100mg后1h，Cmax：0.85-AUC0-∞：4.2-半衰期JournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)56,替加環(huán)素肝腎安全泰閣?肝腎雙通道排泄，安 腎臟安全性良好，腎功能不全血液透析患者無需調(diào)整 肝臟安全性良好，輕中度肝功損害患者無需調(diào)整劑 老年患者無需調(diào)整

部位的 臨床癥狀、體 流行病 耐 評 抗菌藥物使用

嚴(yán)重程度的重 與輕中 臨床癥狀、體 客觀炎癥 IDSA或?qū)I(yè)學(xué)會(huì)指非非細(xì) 結(jié) 真 根據(jù)耐藥狀經(jīng)驗(yàn)性治

學(xué)檢根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整抗療療效停藥停藥或降階 病史是發(fā)熱近2月，從余杭追問病史：賣羊肉近1周畏寒、高白細(xì)胞正常，CRP在越南 有20年的IgA腎病，高熱三天白細(xì)胞正常，中性，發(fā)熱當(dāng)天就診2、全面的體檢是重患者，女性，82歲，發(fā)熱1月余，白2.0*10E9/L,使用多體檢左頸部蠶豆大活檢報(bào)告：淋巴 追問病史：有時(shí)視物：雙影；頸部可疑腰穿：結(jié)核性腦膜 腫靜脈插惡液

口腔潰瘍/面皮疹/蟲咬立克次體點(diǎn)片片歐氏結(jié)節(jié)、Janeway損（足部檢查意義相同消化道腫炎外外周神經(jīng)病 檢查必不可

區(qū) 非白細(xì)胞總數(shù)和分類的白細(xì)胞總數(shù)明顯增高，中性分類增白細(xì)胞總數(shù)不高，中性分類明顯增白細(xì)胞總數(shù)和分類白細(xì)胞總數(shù)降低，中性分類增白細(xì)胞總數(shù)偏低，中性分白細(xì)胞總數(shù)明顯低，中性（常需結(jié)合CRP、NAP積分等炎癥指標(biāo)綜合考慮堿性磷酸酶染色--NAP積分結(jié)果①（一）灰褐色沉淀，為0②（+）胞質(zhì)出現(xiàn)灰褐色沉淀，為1③（++）胞質(zhì)深褐色沉淀，為2（滿分為400分，正常人一般積分值約為50分堿性磷酸酶染色--NAP積分臨床①妊娠期：NAP積分增②細(xì) 染時(shí)NAP積分值增 染時(shí)，NAP積分值一般無明顯變④慢性粒細(xì)胞白血病、骨髓增生異常NAP積分值⑤T細(xì)胞淋巴瘤（惡組）：NAP積分可以0 CRP值升為100mg/L左右表示較嚴(yán)重的CRP值大于100mg/L，炎癥活動(dòng)明顯，細(xì) 嚴(yán)CRP的測定，可用來對下列情況治療監(jiān)測在許多 染時(shí)，作為最有效使用抗菌藥物治療的依據(jù)在高 缺少微生物學(xué)診斷時(shí)，進(jìn)行抗菌藥物治療在CRP下降至正常時(shí)，中斷抗菌藥物不同的標(biāo)志物的動(dòng)力學(xué)變 快速衰半衰期約20-24小,可以快速反映效 CRP價(jià)半衰期為19小CRP值的升高滯炎癥活動(dòng)變化12時(shí)左

ReinhartK,etal.CritCareClin2006;22;503-胃大部切脾隱窩7*1cm高血培養(yǎng)1尤其是動(dòng)態(tài)監(jiān)6月8日髕骨骨折（白細(xì)胞6月10日手術(shù)，14日（白細(xì)胞6月20日發(fā)熱，白細(xì)胞8.4，73.7%，膝關(guān)節(jié)（拉氧頭孢+左克6月24日仍發(fā)熱，白細(xì)胞8.3，67.9%，CRP99.1，改斯7月1日體溫正常，白細(xì)胞7月18日體溫正常，白細(xì)胞5.2，42%，血小板107月24日體溫正常，白細(xì)胞我的1、抗菌藥物改為 2片，每日三2、監(jiān)測血3、必要時(shí)膝關(guān)節(jié)CT（有內(nèi)固定診斷：髕骨手術(shù)后發(fā)1、藥物2、膝關(guān)節(jié)2012-07-19體溫最高40.62012-07-19體溫最高40.692.0%，超敏CRP83.90mg/L ：外觀黃色，紅細(xì)胞白細(xì)胞3-07-17特治星4.5giv-vp07-230.6ivgtt，超 07-17特治星4.5giv-vp07-230.6ivgtt，超 發(fā)熱待查-明 部位？明確致病菌肺部染

染腹腔多次培鮑曼不動(dòng)桿菌 克伯桿菌，泛耐血培洋蔥伯克霍爾德關(guān)血選選擇有效的菌藥物治？腹水常規(guī)及腹部CT結(jié)腹 示2012.6. 2012.7.外 黃清晰 混

外 黃清晰 微紅細(xì)

1-

李凡他試驗(yàn)弱陽性有核細(xì) 3-紅細(xì) 2012717腹部CT示：胃癌術(shù)后改變；少量腹水，腸腔積氣CT示：兩肺間質(zhì)性改考慮，兩側(cè)胸膜改變。對前片肺內(nèi)病變CT示：兩肺間質(zhì)性改考慮，兩側(cè)胸膜改變。對前片肺內(nèi)病變有所吸收，左側(cè)胸腔積液1、拔除導(dǎo)2、馬斯平、安滅菌、聯(lián)合斯沃 2天后停08-0108-01 體溫馬馬斯平1.0ivq6h+安滅菌1.2iv CRP變化曲三、病原體的評流行病 資疾病的特征注意修正因不 部位的常 原口 皮膚軟組 骨關(guān) 腹 上呼吸

下呼吸道(社區(qū) 下呼吸道(院內(nèi) 腦膜 注意特殊修正因子/特別是先期抗菌藥物對細(xì)菌學(xué)的影 CAP和HAP發(fā)病時(shí)間社 的常見致病菌 鏈球菌、流 桿菌 型病原體對于入院<5天內(nèi)患者應(yīng)給與社 相應(yīng)的治

48h≤HAP早期<5

HAPHAP中期≥5

HAP流 桿嗜肺軍團(tuán)G+菌為主

MSSAor腸桿菌克雷伯菌,大腸桿

多為多重耐藥菌

綠膿桿

不動(dòng)

嗜麥芽窄食假單胞 入院時(shí)ATS.AmJRespirCritCare患者 號。。。。浙江省農(nóng)民，臨時(shí)因“畏寒發(fā)熱7天，四肢無力5天”于2011-9-5入院。 5天前患者自覺四肢無力，左手持物不能，行走不穩(wěn)，但 3天前來我院 近1月患者因赤腳上下山雙足有多次受傷史，入院后可見入院體格檢查 住院第天患者雙手出現(xiàn)壞四、評估病原體耐流行病學(xué)

DiskDiffusion耐藥

主要腸桿菌科細(xì)菌耐ESBL00000000 部

JMicrobiolImmunolInfect我國院 ESBLs的發(fā)生% 大腸埃希 克雷伯

28

0200120022003200420052006200720082010產(chǎn)ESBLs菌株血 率顯著增加分析 著增加(pooledRR1.85,95%CI1.39–2.47,P<Mortalityanddelayineffectivetherapyassociatedwithextended-spectrumb-lactamaseproductioninEnterobacteriaceaebacteraemia:asystematicreviewand ysis.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2007)60,913–920AreESBLproducersassociatedwith ysisofmortalityfrombacteremiawithESBLproducers[SchwaberJACNov2007]16studiesfrom2000-Crudemortality：34%(199/591)forESBLproducers20%(216/1091)fornon-PooledRR1.85;95%CIs1.39-Delayineffectivetherapyinupto44%patientswithESBLproducers[SchwaberJACNov2007;GoffICAAC2006]國內(nèi)ESBLs菌 治嚴(yán) ：碳青霉烯類輕中度 ：可選擇復(fù)合制劑（舒普不佳時(shí)可改碳青霉烯類；頭霉素也可應(yīng)用，但耐藥比國外嚴(yán)重 五、臨床病情輕重的考慮是細(xì) 的，休 衰血小板減CRP，PCT重 需要及時(shí)有效治2154patientswithseptic78.9%goteffectiveantimicrobial908070SurvivialSurvivial5040 Eachhourof30 carries7.6%20 in1000.5 Delayintreatment(hours)fromhypotensiononsettoeffectiveantimicrobialtherapyKumaretal.CritCareMed2006;34:1589-

AdaptedfromSCCM Consensus CritCareMed,2013;41(2):580-PCT>2Sepsis嚴(yán)重毒血癥：為毒血癥合并灌注異常 功，需符合以下6條標(biāo)準(zhǔn)中的一條： 引起的意識改變；(3)急性腎功能衰竭； 六、設(shè)計(jì)科學(xué) 方PK/PD確達(dá)

C有 濃

TimeAUC：藥時(shí)曲線下面積；Cmax 血藥濃抗菌藥物的PK/PD抗菌藥殺菌?？股睾笮гu價(jià)參利奈唑時(shí)間依賴輕～萬古霉時(shí)間依賴持續(xù)較氨基糖苷濃度依賴持續(xù)較克拉霉時(shí)間依賴輕～中β內(nèi)酰胺時(shí)間依賴無或輕中汪復(fù)等。實(shí)用 治療學(xué)。2005PK/PDPK/PD殺菌模式:000025259464681614121020 β內(nèi)酰胺類3gq24h及1gq8h給藥后藥時(shí)曲 Concentration·8

Time氨氨基糖苷類1日1次給藥和1日量分3次給藥的藥時(shí)-內(nèi)酰胺類:-內(nèi)酰胺類:時(shí)PK/PD靶值：療效最大化所需要的–頭孢菌素類青霉素類碳青霉烯類40～50％→臨床療效：8560～70％→最佳細(xì)菌DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-蒙特卡洛模型模擬（健康人 MIC（醫(yī)院或地區(qū)（AUC:MIC,

PK特

(targetPK/PDMIC

Cmax/MIC明顯

0

0.30.3比阿培南比阿培南Probability0f40%T>MIC300mg300mgeKazuroIkawa,Chemotherapy50mL/分的老年患者無需調(diào)整劑量.300mgq8h或300mg 明確病原體和耐藥不斷評估療癥狀、體征的改炎癥指標(biāo)的變診治措施的評估和實(shí)常用的微生物痰涂片為確定標(biāo)本是否適合做細(xì)菌培養(yǎng)，采用直接涂片鏡檢。初步判定否有病培下呼吸 患者，常見的培養(yǎng)包括血培養(yǎng)和痰細(xì)菌培抗 體滴度檢方另外，一些 方法，如具有快速簡便的特點(diǎn)的聚合酶鏈反應(yīng)具有敏感度高、快速等點(diǎn)汪復(fù)主編.實(shí)用 治療學(xué).2005年（（血常規(guī)、CRP、PCT等臨床患者曹××，女，70發(fā)熱 伴腹瀉2天，就診腸道門臨床診斷1、細(xì) 性腹2、細(xì) 性腹瀉繼發(fā)敗血臨床你會(huì)使用什么抗菌藥1、第三代頭孢菌素：曲松or2、碳青霉3、復(fù)合制劑：特治星or4、聯(lián)合用加耐藥陽性菌治療及體溫碳青霉烯類（泰能比阿培南對革 菌抗菌活敏感度G(-)頭孢他頭孢曲銅綠假4888不動(dòng)桿菌18腸桿菌1克雷伯14大腸埃流感桿12比阿培南對銅綠假單胞菌外膜滲透速 Mol

(＊10-6cm/s)bat50滲透系

No.實(shí)驗(yàn)編2.03+3帕尼培0.81+3美羅培0.85+3亞胺培2.33+4頭孢他0.40+3比阿培南=亞胺培南>美羅培南=帕尼培南>頭孢他JInfectChemother(1999)5:168-不同碳青霉烯對銅綠假單胞菌MIC累積曲積積分濃Jinfect起效更快，初始?xì)?0uMPAO1內(nèi)，比阿培南使活菌數(shù)降低超過2個(gè)lo，而美羅培南活菌數(shù)數(shù)量降低少于0.5log。比阿培南靶組 能力更Ref:RespiratoryMedicine(2006)100,比阿培南中樞安比例最小,接近于生理鹽水，低于亞胺培南和美羅I.P.Dayet

PTZ:戊四用法每0.3g比阿培南溶解于100ml生理鹽水或葡萄糖≥0分的老年患者無需調(diào)整根據(jù)PK/PD研究，推薦以下用重 300mg參考文獻(xiàn)ChemotherapyJInfectChemother(2007)- 侵襲性泌操作ARCHINTERNMED/VOL168(NO.17),SEP22,八、抗菌藥物使我國檢出率我國，―ESKAPE‖耐藥菌株檢出檢出率

產(chǎn)

胞菌* *在G-菌中的檢朱德妹等.中 與化 新抗菌2

全球范圍內(nèi)新抗菌藥研發(fā)速度逐年下55220

年份

FDA批準(zhǔn)的新抗菌藥物（按每5年期計(jì)）的下降趨 ClinInfectDis2011;52(Suppl5):抗菌藥物不合理使增加耐藥菌的突變頻加速耐藥菌的篩細(xì)菌耐藥的臨床對-Measures尋找新的 藥 -新藥越來越限制人以外(畜牧優(yōu)化 藥物－預(yù)防VS治加強(qiáng) 藥物的臨床管加強(qiáng)醫(yī) 的制

-減少對人類的影-減少抗菌藥物選擇性-減少耐藥-加強(qiáng)培 -提高水耐藥菌的控制已成加強(qiáng)抗菌藥物應(yīng)減少選擇壓力，延緩新耐藥菌的產(chǎn)加強(qiáng)醫(yī) 的控減少耐藥菌的抗菌藥物使 負(fù)責(zé)制定抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整醫(yī)療機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)和省級衛(wèi)生行政部門抗菌藥物臨床應(yīng) 主要文 關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問 衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕38《2012 抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)方案衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2012〕32《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法令第84號---《2013 抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)方案衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2013〕37 浙江省抗菌藥物臨床應(yīng)用分級管浙衛(wèi)發(fā)[2012168號組織機(jī)構(gòu)和 層 責(zé)任 床科室不同專業(yè)特點(diǎn)，按照國家有關(guān)規(guī)、指南，科學(xué)設(shè)定抗菌藥物應(yīng)用控制指標(biāo)。各臨衛(wèi)生行政部門和醫(yī)療機(jī)構(gòu)把抗菌藥物合理建立完善抗菌藥物應(yīng)用技術(shù)支撐二級以上醫(yī)院設(shè)置性疾病科，臨床微生物室，配備專業(yè)醫(yī)師、微生物檢驗(yàn)專業(yè)技術(shù)要按年度為醫(yī)師提供抗菌藥物臨床應(yīng)用相關(guān)專加強(qiáng)信息化建設(shè)：實(shí)現(xiàn)抗菌藥物臨床應(yīng)用全過2012

2010

2011

2012不包不包 室會(huì)診和院內(nèi)的大會(huì)嚴(yán) 抗菌藥物分級管理制 級衛(wèi)生行政部門制 浙衛(wèi)發(fā)[2012168號--- 非限制使用 對細(xì)菌耐藥性影響小，價(jià)格 限制使用 對細(xì)菌耐藥性影響大，價(jià)格 特殊使用 明顯或嚴(yán)重不良反應(yīng)/過快產(chǎn)生藥/療效、安全性方面的臨床資料較少/價(jià)格昂抗菌藥物品種 醫(yī)院抗菌藥物品種原則上不超過10 專家無記名投票：49個(gè)品 23抗抗菌藥物49個(gè)品抗菌藥物分級預(yù)防、治療輕度或者局部應(yīng)當(dāng)中重度、免疫功能低下合并或嚴(yán)格控制特殊使用級抗菌藥物使特殊使用級抗菌藥物Fellow，主治醫(yī)越級使用抗菌藥物 處方量僅限于1天用實(shí)行抗菌藥物申請 加強(qiáng)微生物標(biāo)本接受限制使用級抗菌藥物治療的住院患者接受特殊使用級抗菌藥物治療的住院患者 門診患者限制靜脈——嚴(yán)重脫水，但不能經(jīng)口途徑補(bǔ)——由于其 不能口服途徑補(bǔ)液/給藥 ——需用藥物僅能經(jīng)靜脈途給予特殊使用級抗菌藥物（浙江省 現(xiàn)場會(huì)診或網(wǎng)絡(luò)會(huì) 均需要建立恰當(dāng)?shù)?會(huì)診人員做好會(huì)診 特殊使用級抗菌藥物使用門 住不得使

科,呼吸科,血液

會(huì)會(huì)診斷會(huì)會(huì)特殊使用級抗菌藥物會(huì)診科/抗菌藥物專項(xiàng)抗菌藥門診抗菌藥物處方比例不得超過20%（兒童抗菌藥物處方比例不得超過40%（兒童微生物檢驗(yàn)樣本送檢率不得低于住 抗菌藥物使用率不得超過1類切口抗菌藥物使用率不得超過DDD（defineddaydose）抗菌藥物使用兒童20DDDs以下（按成人規(guī)定日劑量標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算監(jiān)測門診和住院抗菌藥物 數(shù)住院抗抗菌藥物使用強(qiáng)度【DDD·100人天(住院日）抗菌藥使用強(qiáng)

抗菌藥物累計(jì)DDD=每個(gè)患者的人天數(shù)（住院日）相加的總抗菌藥物DDD抗菌藥物DDDDefinedDailyDose約定每日劑DefinedDaily頭孢他4慶大霉頭孢他4慶大霉24萬單++莫西沙DDD=0.24g 頭孢他1莫西沙頭孢他1莫西沙慶大霉1抗菌藥物DDD：誰規(guī)定約定劑

DefinedDailyDose約定每日劑WHO提供 抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測網(wǎng)規(guī)定的抗菌藥物日對于未給出明確DDD值的藥品，參考說 減少無指征使用抗菌藥物（減少用藥人數(shù) 抗菌藥物處 實(shí)施專項(xiàng)點(diǎn)，充分運(yùn)用息化 ，個(gè)月織對25的具有菌藥處方權(quán)師所具的方行點(diǎn)評 重 科、外科、呼吸科、重癥醫(yī)學(xué)科等臨床科以及I類切口手術(shù)和介入診療 根據(jù)點(diǎn)評結(jié)果，對合理使用抗菌藥物前10名的醫(yī)師，全 對出現(xiàn)抗菌藥物超常處方3次以上且無正當(dāng)理由的出警告，限制其特殊使用級和限制使用