合理用藥與藥品不良反應概論

合理用藥與藥品不良反應概論

內(nèi)容提要合理用藥概論一、合理用藥的概念及原則二、合理用藥相關(guān)內(nèi)涵及判斷維度三、促進合理用藥管理的法規(guī)、規(guī)范四、促進合理用藥的管理措施及具體方法藥品不良反應概論一、合理用藥的概念及原則概念：合理用藥（rationaldruguse）以當代藥學和醫(yī)學的系統(tǒng)知識和理論及管理學為基礎(chǔ)，安全、有效、經(jīng)濟、適當?shù)厥褂盟幬?。用藥包括診斷、處方、標示、包裝、分發(fā)以及患者遵醫(yī)囑治療的整個過程。1、合理用藥的概念標準：藥物正確無誤用藥指征適宜療效、安全性、使用、價格對人適宜劑量、用法、療程妥當用藥對象適宜（無禁忌證，不良反應少）調(diào)配無誤（包括提供適宜的用藥信息）患者依從性好1、合理用藥的概念合理用藥5正確原則

正確的藥物正確的病人正確的劑量正確的給藥途徑正確的時間國家衛(wèi)計委合理用藥健康教育核心信息釋義一、合理用藥是指安全、有效、經(jīng)濟地使用藥物。優(yōu)先使用基本藥物是合理用藥的重要措施。不合理用藥會影響健康，甚至危及生命。二、合理用藥要遵循能不用就不用、能少用就不多用，能口服不肌注、能肌注不輸液的原則。三、醫(yī)生應閱讀標準藥品說明書是正確用藥的前提，特別要注意藥物的適應癥、禁忌、慎用、注意事項、不良反應和藥物間的相互作用等事項。2、合理用藥的原則正確診斷疾病和正確選用藥物，防止誤診誤治。嚴格掌握適應證，防止藥物濫用而造成不良后果。注意病史和用藥史，明確用藥指征，防止由于病史和用藥史不明而導致藥源性疾病發(fā)生。用藥個體化：由于個體差異而導致藥物劑量等值而不等效→有些必須根據(jù)血藥濃度變化、藥物基因組學及不良反應來調(diào)整給藥方案，達到用藥個體化。注意藥物相互作用（包括體內(nèi)的及體外的）。注意藥物的不良反應。根據(jù)藥物和其制劑的藥動學及藥效學特點，合理選擇和應用。3、臨床上不合理用藥主要表現(xiàn)

用藥指證不明確給藥劑量過大或過小療程過長或過短給藥方法不當（給藥途徑不適宜）合并用藥過多盲目選用貴重藥等違反禁忌證4、目前最嚴峻的不合理用藥現(xiàn)狀及原因輸液濫用嚴重抗菌藥物使用不規(guī)范輔助用藥等使用偏泛超說明書用藥情況較易見……原因：1）、醫(yī)藥學專業(yè)技術(shù)水平的急待提高與普及2）、其他非學術(shù)專業(yè)因素的影響3）、醫(yī)療體制、藥物政策的因素——國家正在極力改善國內(nèi)輸液的現(xiàn)狀發(fā)改委最近透露2009年中國醫(yī)療輸液104億瓶，相當于13億人每人輸了8瓶液，遠遠高于國際上2.5至3.3瓶的水平。

在西方國家，輸液是僅對急救患者、重癥患者和不能進食的患者使用的“最后給藥方式”；而在中國，輸液簡直成為一種就醫(yī)文化，好像不輸液就治不了病，以致大部分人患上“輸液病”二、合理用藥相關(guān)內(nèi)涵及考量維度

判斷考量合理用藥的相關(guān)維度

——

藥物發(fā)揮作用密切相關(guān)因子及影響藥物作用的因素（一）臨床藥物代謝動力學（二）臨床藥效學（三）藥物相互作用（四）其他因素：病理條件、時間因素、遺傳因素（基因組學）、特殊人群用藥藥物的基本作用對病原體的作用

滅殺和抑制寄生性生物和腫瘤細胞的分裂增殖。對人體生理機能的影響興奮（激動）抑制（拮抗）使機能低于正常值的恢復正常，使之有蘇醒、強壯作用使機能在正常值的超過正常水平，使之有興奮、致驚厥、致幻作用使機能超過正常值的降至正常，使之有鎮(zhèn)靜、解痙作用使機能在正常值的降至正常之下，使之有抑制、麻痹、麻醉作用藥物對人體的基本作用（一）臨床藥物代謝動力學臨床藥動學主要研究臨床用藥過程中人體對于藥物處置的動力學過程以及各種臨床條件對體內(nèi)過程的影響，根據(jù)計算出的藥動學參數(shù)制訂最佳給藥方案以及給藥劑量和給藥頻度，指導臨床合理用藥。

吸收組織儲存結(jié)合

游離作用部位(受體)游離

結(jié)合藥物作用排泄生物轉(zhuǎn)化游離藥物代謝藥物血中結(jié)合藥物(與蛋白結(jié)合)藥物體內(nèi)過程：吸收、分布、代謝、排泄。（一）臨床藥物代謝動力學靜注藥物（一）臨床藥物代謝動力學1、吸收（absorption）藥物由給藥部位進入血液循環(huán)的過程稱為吸收。由于靜脈注射和靜脈滴注時藥物直接進入血液，因此沒有吸收過程。藥物進入血液循環(huán)必須通過細胞膜，因此藥物的吸收，就是如何通過細胞膜。藥物通過細胞膜的方式有兩種：

被動轉(zhuǎn)運：不需要耗能主動轉(zhuǎn)運：需要耗能（一）臨床藥物代謝動力學常見吸收途徑有：消化道內(nèi)吸收（口服給藥、舌下給藥、直腸給藥）；消化道外吸收（從皮膚黏膜吸收、從注射部位吸收、從鼻粘膜、支氣管或肺泡吸收）不同的給藥途徑，直接影響到藥物的吸收程度和速度。在組織沒有缺損和炎癥的情況下，藥物吸收快慢的順序是：

吸入＞肌內(nèi)注射＞皮下注射＞直腸＞黏膜＞口服＞皮膚。（一）臨床藥物代謝動力學2、分布(distribution)

指藥物吸收后隨血液循環(huán)到各組織器官的過程。藥物吸收后可不均勻分布到多個組織器官，各組織器官的藥物量是動態(tài)變化的。

藥物作用的快慢和強弱，主要取決于藥物分布進入靶器官的速度和濃度。

藥物分布不僅與藥物效應有關(guān)，而且與藥物毒性關(guān)系密切，對安全有效用藥有重要意義。

影響藥物分布因素有：血漿蛋白結(jié)合率、組織屏障（如血腦屏障、胎盤屏障、血乳屏障、血眼屏障等）、器官血流量與膜的通透性、體液的PH和藥物的解離度、藥物與組織的親和力、藥物轉(zhuǎn)運體。如克林霉素的血漿蛋白結(jié)合率高于磺胺嘧啶，故它在腦脊液中的濃度就比較低，而磺胺嘧啶則較高。（一）臨床藥物代謝動力學3、代謝（metabolism）指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學結(jié)構(gòu)的改變，也被稱為生物轉(zhuǎn)化。絕大多數(shù)藥物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后，藥理活性都減弱或消失，稱為滅活，但也有極少數(shù)藥物被轉(zhuǎn)化后才出現(xiàn)藥理活性，稱為活化。如氯生物轉(zhuǎn)化的影響因素：遺傳因素、環(huán)境因素、生理因素與營養(yǎng)狀態(tài)、病理因素。（一）臨床藥物代謝動力學4、排泄（excretion）指藥物及其代謝物通過排泄器官被排出體外的過程。排泄是藥物最后徹底消除的過程。大多數(shù)藥物及其代謝產(chǎn)物的排泄為被動轉(zhuǎn)運，少數(shù)以主動轉(zhuǎn)運方式排泄，如青霉素。腎臟是最主要的排泄器官，非揮發(fā)性藥物主要由腎臟隨尿排出，氣體及揮發(fā)性藥物則主要由肺隨呼氣排出；某些藥物還可從膽汁、乳腺、汗腺、唾液腺及淚腺等排出體外。（二）臨床藥效學藥物對機體的作用藥物對機體的基本作用是增強或減弱機體的原有功能，增強者稱為興奮或激動，減弱者稱為抑制或拮抗。過度興奮轉(zhuǎn)入衰竭，是另一種性質(zhì)的抑制。藥物對機體的作用藥物對機體的作用具有選擇性。有的藥物只作用于一種組織器官，影響一種功能，說明藥物作用的選擇性高，而有的藥物則可作用于多種組織器官，影響多種功能，意味著藥物作用的選擇性低。這一性質(zhì)是指導臨床選藥和擬訂治療劑量的依據(jù)。一般來說，選擇性高的藥物，大多數(shù)藥理活性也較高，使用時針對性強；選擇性低的藥物，作用范圍廣，應用時針對性不強，不良反應較多。藥物對機體的作用藥物對機體的作用具有兩重性：符合防治疾病目的的藥物作用稱為治療作用；

與防治疾病目的無關(guān)的對人體不利甚至有害的作用稱為不良反應。臨床用藥時，應權(quán)衡利弊，不僅要合理利用藥物的治療作用，還必須盡量防止或減輕不良反應。量效關(guān)系和量效曲線藥物效應的強弱與其劑量或濃度呈一定關(guān)系，即量效關(guān)系。以藥物劑量或濃度為橫坐標，藥物效應為縱坐標，作圖，即為量效曲線。量效曲線分為量反應的量效曲線和質(zhì)反應的量效曲線。量反應的量效曲線質(zhì)反應的量效曲線曲線a為區(qū)段反應率，曲線b為累計反應率；E：陽性反應率；C：濃度或劑量藥效學相關(guān)指標半數(shù)有效量：能使群體中半數(shù)個體出現(xiàn)某一效應時的劑量，稱為半數(shù)有效量（medianeffectivedose，ED50）。半數(shù)中毒量（半數(shù)致死量）：能使群體中半數(shù)個體出現(xiàn)中毒或死亡，則稱為半數(shù)中毒量（mediantoxicdose，TD50）或半數(shù)致死量（medianlethaldose，LD50）。治療指數(shù)（therapeuticindex，TI）即LD50/ED50之比值，用以衡量藥物的安全性。一般來說，TI越大，藥物越安全。藥物效應和毒性的量效曲線毒性和不良反應發(fā)生率增高量反應的量效曲線時效關(guān)系與時效曲線一次用藥后，藥物作用隨時間的推移發(fā)生動態(tài)變化，相隔不同時間測定藥物效應，以時間為橫坐標，藥物效應強度為縱坐標作圖，即得到時效曲線。如果在藥物效應處以及在毒性反應處各作一條與橫軸平行的直線（稱為有效效應線和中毒效應線），則在時效曲線圖上得到下列信息：一次性給藥后的時效曲線

起效時間：潛伏期越短，起效越快，對于急癥病人的用藥是一個非常重要的指標。最大效應時間：使用降血糖藥、抗凝血藥等須控制最大作用的藥物時，應密切關(guān)注這一參數(shù)。療效維持時間：這一參數(shù)對選擇連續(xù)用藥的相隔時間有參考意義。作用殘留時間：如在此段時間內(nèi)第二次給藥，則需考慮前次用藥的殘留作用。藥物特異性作用機制藥物作用機制可分為非特異性和特異性兩種。少部分藥物可以通過改變細胞內(nèi)外環(huán)境的理化性質(zhì)而發(fā)揮非特異性作用，如腐蝕、抗酸、脫水等；而大多數(shù)藥物則是參與或干擾靶器官（細胞）的特定生化過程而發(fā)揮特異性作用。藥物特異性作用的靶點包括受體、酶、離子通道、核酸、載體、基因等，其中受體學說是藥物作用的理論基礎(chǔ)。受體：是一類存在于細胞膜、胞質(zhì)或細胞核內(nèi)，具有識別和結(jié)合細胞外特定化學物質(zhì)（配體）、介導細胞信號轉(zhuǎn)導并產(chǎn)生生物效應的功能蛋白質(zhì)。藥物作為配體，只能與其相應的受體結(jié)合，這是藥物作用特異性的基礎(chǔ)。藥物的特異性作用起始于藥物與受體結(jié)合，進而改變受體的蛋白構(gòu)型，引發(fā)一系列細胞內(nèi)變化，完成信號向下游傳導，并使原始信息逐級放大，最終產(chǎn)生藥理效應。評價藥物與受體作用的指標為親和力和內(nèi)在活性。

親和力是藥物與受體的結(jié)合能力；內(nèi)在活性指配體與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應的能力。競爭性拮抗藥對激動藥量效曲線的影響

A.單用激動藥；B、C.濃度依次增加的競爭性拮抗藥+激動藥受體激動藥：既有親和力又有內(nèi)在活性，與受體結(jié)合并激動受體產(chǎn)生效應的藥物。受體拮抗藥：這類藥物有親和力但無內(nèi)在活性，與受體結(jié)合后不能產(chǎn)生效應，反而會妨礙受體激動藥的作用。定義：藥物相互作用是指兩種或兩種以上藥物在同時或前后序貫用藥時，在體內(nèi)產(chǎn)生藥理作用的干擾或在體外容器內(nèi)就發(fā)生藥物性質(zhì)的改變，結(jié)果使藥物療效從量變到質(zhì)變。包括藥效增強或減弱，作用發(fā)生加快或減慢，作用維持時間延長或縮短，甚至產(chǎn)生新的藥理作用或不良反應。臨床上，藥物相互作用的結(jié)果對病人的影響有三種情況：有益、無關(guān)緊要和有害。（三）藥物相互作用文獻報道的藥物相互作用發(fā)生率變異較大，從2.2％到70.3％。下列病人是發(fā)生藥物相互作用的高風險人群：①患各種慢性疾病的老年人；②需長期應用藥物維持治療的病人；③多臟器功能障礙者；④接受多個醫(yī)療單位或多名醫(yī)師治療的病人。2.藥物相互作用的方式

通常分為：1）體外藥物相互作用；2）藥物代謝動力學方面藥物相互作用；3）藥效學方面藥物相互作用。3、藥物相互作用分類

按發(fā)生機理分類：1）藥劑學相互作用合用的藥物發(fā)生直接的物理或化學反應，導致藥物作用改變，即一般所稱化學或物理配伍禁忌，多發(fā)生于液體制劑，常表現(xiàn)為在體外容器中出現(xiàn)沉淀，或藥物被氧化、分解出現(xiàn)色澤變化等。——配伍禁忌

2）

藥動學相互作用藥物在吸收、分布、代謝和排泄過程的任一環(huán)節(jié)受到影響，最終使其在作用部位的濃度增加或減少從而引起藥效相應改變或產(chǎn)生不良反應?！w內(nèi)過程

3）

藥效學相互作用

藥物作用于同一受體或不同受體上，產(chǎn)生相加、增強或拮抗效應?！?lián)合用藥

按嚴重程度分類：

1）輕度藥物相互作用造成的影響臨床意義不大，無需改變治療方案。

2）中度藥物相互作用雖會造成確切的不良后果，但臨床上仍可在密切觀察下使用。如已知異煙肼與利福平合用可引起中毒性肝炎的發(fā)生率升高，但這一聯(lián)合用藥仍是臨床上常用的抗結(jié)核化療方案。

3）重度藥物相互作用會造成嚴重的毒性反應，需要改變劑量、藥物和給藥方案。如特非那定與酮康唑合用可引起致死性心律失常，需要停用其中的一個聯(lián)用藥物。

4、藥物相互作用的機理4.1藥物代謝動力學相互作用1）影響藥物吸收的相互作用：包括：A、胃腸道pH值的影響B(tài)、胃腸運動C、結(jié)合與吸附D、對消化道的毒性作用E、腸道菌群的改變?nèi)纾航Y(jié)合與吸附的影響

螯合作用是指胃腸道中的藥物發(fā)生不可逆的結(jié)合，生成了不溶解和難以吸收的絡合(包括螯合)物和復合物。例如含有二、三價金屬離子(Ca2+、Fe2+、Mg2+、A13+、Fe3+、Bi3+)的藥物可與四環(huán)素類、喹諾酮類抗菌藥發(fā)生絡合反應而嚴重影響其吸收。使后者的血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)減少75％以上。

這類相互作用可通過間隔2小時以上先后給藥的措施加以避免，而不必換藥或增加目標藥的劑量。

類型實例

胃腸道pH值改變抗酸藥、H2受體阻斷劑、質(zhì)子泵抑制劑減少酮康唑、伊曲康唑的吸收。

影響胃腸運動甲氧氯普胺和西沙必利促進環(huán)孢素、地西泮、鋰鹽和對乙酰氨基酚的吸收；阿片類鎮(zhèn)痛劑減慢對乙酰氨基酚吸收速率；抗膽堿藥減慢地西泮、左旋多巴、對乙酰氨基酚吸收速率。

復合物生成抗酸藥減少某些抗菌藥的吸收，如：阿奇霉素、喹諾酮類、利福平、四環(huán)素類?？紒硐┌窚p少地高辛、甲狀腺素、華法林的吸收；硫糖鋁減少苯妥英、喹諾酮類、甲狀腺素的吸收。

對胃腸道的毒性作用順鉑等細胞毒性化療藥減少苯妥英的吸收

腸道菌群變化廣譜抗生素(如四環(huán)素類)破壞腸道菌群導致：血漿地高辛濃度升高；減少口服避孕藥的腸肝循環(huán)而降低其藥效。

雙膦酸鹽類

如依替膦酸鈉、氯膦酸鈉及阿侖膦酸鈉在治療骨質(zhì)疏松癥時常與鈣劑一同處方。有研究顯示，當這二種藥物同時服用時，二者的生物利用度均顯著降低，可導致治療失敗。

這種影響可通過在二藥間留下足夠長的治療間隔而加以避免。比如可在12周的療程中先服用2周的依替膦酸鈉，再服10周鈣劑。2)影響藥物分布的相互作用

藥物一旦被吸收，將分布到其作用部位引起效應。

在這一過程中與其他藥物發(fā)生相互作用的主要機制是藥物從蛋白結(jié)合位點上被置換下來，使游離型藥物的濃度增加。此外，一個藥物也可通過影響另一藥物在組織中的分布量，從而影響它的消除。方式：

A．競爭蛋白結(jié)合部位B．改變組織分布量：組織結(jié)合位點上的競爭置換；改變組織血流量3)影響藥物代謝的相互作用

影響藥物代謝的相互作用約占藥動學相互作用的40％，是臨床意義最為重要的一類相互作用。這類相互作用主要涉及細胞色素P450酶(CYP)的誘導與抑制。下表列出了常見的各種細胞色素P450酶的底物、抑制劑和誘導劑。通過該表有助于推測涉及細胞色素P450酶的藥物相互作用。CYP底物誘導劑抑制劑1A2咖啡因茶堿丙米嗪利福平煙熏食物苯巴比妥環(huán)丙沙星諾氟沙星伊諾沙星2C9S-華法令苯妥英甲苯磺丁脲利福平氯霉素2Ｃ19地西泮奧美拉唑美芬妥英利福平甲苯磺丁脲表主要的細胞色素Ｐ450酶的常見底物與抑制劑、誘導劑各種細胞色素P450酶的底物、抑制劑和誘導劑2D6氟西汀普萘洛爾普羅帕酮不受誘導劑影響奎尼丁2E1對乙酰氨基酚氯唑沙宗氟烷乙醇(長期)異煙肼雙硫侖3A4環(huán)孢素特非那定硝苯地平胺碘酮糖皮質(zhì)激素卡馬西平利福平苯妥英酮康唑紅霉素西咪替丁西柚質(zhì)表主要的細胞色素Ｐ450酶的常見底物與抑制劑、誘導劑CYP底物誘導劑抑制劑

大多數(shù)影響藥物排泄的相互作用發(fā)生在腎臟。

當一個藥物改變了腎小管液的pH值、干擾了腎小管的主動轉(zhuǎn)運過程或影響到腎臟的血流量時，就能影響其他一些藥物的排泄。途徑：改變尿液pH值干擾腎小管分泌改變腎臟血流量

4)影響藥物排泄的相互作用

藥效學相互作用一般包括作用在同一受體或生理系統(tǒng)上的藥物間產(chǎn)生的相加、協(xié)同或拮抗作用。4.2藥效學相互作用相加或協(xié)同作用具有相似藥理作用的藥物聯(lián)合使用，可出現(xiàn)相加或協(xié)同作用。在臨床上，這種相互作用可增加藥物不良反應的風險。例如，某些抗心律失常藥、精神安定劑、三環(huán)類抗抑郁藥和能引起電解質(zhì)平衡紊亂的藥物（如利尿劑）均有誘發(fā)心律失常的傾向，若合用，則可導致嚴重的室性心律失常。相互作用藥物藥理效應

非甾體抗炎藥與華法林增加出血的風險血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑增加高血鉀的風險維拉帕米與β-受體拮抗劑心動過緩和停搏

呋塞米與氨基糖苷類增加耳、腎毒性氯氮平與復方新諾明增加骨髓抑制的風險乙醇與苯二氮草類增強鎮(zhèn)靜作用

表

某些相加或協(xié)同作用的藥物拮抗作用同一受體的拮抗劑與激動劑合用將產(chǎn)生競爭性拮抗作用，利用該拮抗作用，納絡酮可用于搶救嗎啡過量中毒。

作用于不同受體但效應相反的藥物合用可出現(xiàn)功能性拮抗。苯海索可減輕氯丙嗪的錐體外系反應。1.機體方面的因素（1）生理狀態(tài)：包括年齡、性別、營養(yǎng)狀態(tài)、精神狀態(tài)、遺傳因素。（2）病理狀態(tài)：疾病可影響機體對藥物的敏感性，也可改變藥物的體內(nèi)過程，從而影響藥物的效應。其中包括肝腎功能、胃腸功能、免疫功能、神經(jīng)與精神狀態(tài)等。（3）耐受性：患者在連續(xù)用藥后出現(xiàn)藥效逐漸降低，需加大劑量才能達到原有藥效的現(xiàn)象，稱為耐受性。（4）個體差異：個體之間對同一藥物的反應可以有先天性的差異，稱為藥物作用的個體差異。（四）其他影響因素2.藥物方面的因素（1）藥物劑型和給藥途徑：給藥途徑對藥效會產(chǎn)生明顯影響。（2）藥物相互作用和聯(lián)合用藥：藥物相互作用致使藥物的作用和效應發(fā)生改變，包括治療作用與不良反應增強或減弱，甚或出現(xiàn)不應有的效應。

3.藥物治療的依從性藥物治療的依從性是指患者對醫(yī)生開具的藥物應用的服從程度，是藥物發(fā)揮療效的重要保證。（1）患者因素：患者的性別、年齡、職業(yè)、文化程度、心理素質(zhì)、社會地位、經(jīng)濟狀況及所患疾病種類均可影響其藥物依從性。老人因健忘而漏服，小兒因任性而拒服。（2）藥物因素：藥物的口味、復雜的治療方案和使用方法、用藥種類多和頻率高以及藥物的療效和ARD等也影響治療依從性。（3）醫(yī)護因素：醫(yī)護人員對患者在用藥前未與患者進行有效溝通、發(fā)藥時交代不清或交代錯誤、對患者的用藥情況觀察不夠仔細和及時，以及不良的服務態(tài)度等，均可導致藥物治療的不依從性。時間藥動學——藥物的生理利用度、血濃度、代謝和排泄，均有其自身的晝夜節(jié)律性改變。時間感受性——生物體各組織、細胞或受體對外界各種化學刺激的敏感度所呈現(xiàn)的周期性改變。時間效應性——生物體對藥物的效應，包括作用和副作用等，也呈現(xiàn)生物周期性改變。時間因素時間因素臨床相關(guān)時間藥理學皮質(zhì)激素的時間療法胰島素的時間療法時間化療時間免疫遺傳因素（基因組學）個體差異和基因多態(tài)性個體差異：是指人群中不同個體對同一劑量的同一藥物所產(chǎn)生的不同反應。藥品相關(guān)的基因多態(tài)性以及患者的基因變異，是導致個體差異的重要原因。研究個體化給藥，從基因差異入手，分析患者對某些藥物的療效反應與基因亞型之間的相關(guān)性，通過基因和轉(zhuǎn)運體檢測，實現(xiàn)“量體裁衣”，為特定人群設(shè)計理想的個體化治療方案，從而達到提高療效、減少或避免不良反應、減低醫(yī)療費用的目的，實現(xiàn)真正意義的藥物個體化治療。藥物基因組學的研究為個體化和合理化用藥提供了研究方向。給藥方案個體化是提高臨床療效的一個重要保證。在用藥過程中，對于藥理作用強、反應較大和治療窗窄的藥物應加強用藥監(jiān)測。必要時進行血藥濃度測定與基因檢測，實現(xiàn)給藥方案個體化。如指導氯吡格雷用藥特殊人群的用藥1、兒童用藥：兒童解剖生理和病理特點，藥代動力學特點與成人不同，所以兒童用藥劑量需要根據(jù)患者情況具體計算。兒童用藥劑量計算方法有：（1）按體重計算（2）按體表面積計算：計算劑量最為合理，適用于各個年齡段，包括新生兒至成年人；但比較煩瑣，使用不便，臨床常用于安全范圍窄、毒性較大的藥物，如抗腫瘤藥、激素等。（3）按年齡計算。兒童用藥注意事項：1）氨基糖苷類抗菌藥物可能有耳、腎毒性，兒童應盡量避免應用。只在有明確應用指針且又無其他毒性低的抗菌藥物可供選用時，方可選用該類藥物，并在治療過程中嚴密觀察不良反應，有條件者應監(jiān)測血藥濃度，根據(jù)其結(jié)果個體化給藥。2）四環(huán)素類抗菌藥可導致牙齒黃染及牙釉質(zhì)發(fā)育不良，不用于8歲以下兒童。3）喹諾酮類抗菌藥對骨骼發(fā)育不良影響，該類藥物一般避免用于兒童，尤其是低年齡段兒童。2、老年人用藥老年人在生理、心理等方面均處于衰退狀態(tài)，導致神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和肝腎功能的改變，藥物的耐受性、依從性降低。對于正確使用藥物，減少或避免ADR以及藥源性疾病尤為重要。3、妊娠期和哺乳期婦女用藥妊娠期和哺乳期婦女必須考慮胎兒和新生兒的影響。用藥前應權(quán)衡治療的獲益和不良反應，兼顧母體、胎兒乃至新生兒損害的同時，對母體所患疾病給予有效的治療，減少或者避免藥物對胎兒和新生兒影響，減少或者避免藥物可能導致的出生缺陷和其他不良反。（一）處方管理辦法、醫(yī)院處方點評管理規(guī)范（試行）（二）醫(yī)療機構(gòu)藥事管理規(guī)定-藥物臨床應用管理（三）等級醫(yī)院評審標準對合理用藥的要求（條款）（四）其他：新一輪醫(yī)改——取消藥品加成銷售、增收診療費；降低藥占比——藥占比低于30%。三、促進合理用藥管理的法規(guī)、規(guī)范國家推行基本藥物制度、制定基本藥物目錄制定國家基本藥物，是衛(wèi)生部“八五”期間的一項重要工作。自1992年開始，至1995年底全部完成了國家基本藥物的遴選工作，其中西藥選出26類699個品種，中藥選出1699個品種。根據(jù)《制訂國家基本藥物工作方案》國家基本藥物每兩年調(diào)整一次，1997年進行了調(diào)整，調(diào)整后基本藥物740種。2009版《國家制定基本用藥目錄》包括化學藥、生物制、中成藥，品種數(shù)共計307種；云南省增補品種166種。2012版由307增加為520個品種。（一）處方管理辦法及處方點評管理規(guī)范根據(jù)《處方管理辦法》、《醫(yī)院處方點評管理規(guī)范（試行）》制定出以下處方評判標準處方點評結(jié)果分為合理處方和不合理處方。不合理處方包括:1、不規(guī)范處方2、用藥不適宜處方3、超常處方（一）處方的前記、正文、后記內(nèi)容缺項，書寫不規(guī)范或者字跡難以辨認的；（二）醫(yī)師簽名、簽章不規(guī)范或者與簽名、簽章的留樣不一致的；（三）藥師未對處方進行適宜性審核的（處方后記的審核、調(diào)配、核對、發(fā)藥欄目無審核調(diào)配藥師及核對發(fā)藥藥師簽名，或者單人值班調(diào)劑未執(zhí)行雙簽名規(guī)定）；（四）新生兒、嬰幼兒處方未寫明日、月齡的；（五）西藥、中成藥與中藥飲片未分別開具處方的；（六）未使用藥品規(guī)范名稱開具處方的；（七）藥品的劑量、規(guī)格、數(shù)量、單位等書寫不規(guī)范或不清楚的；（八）用法、用量使用“遵醫(yī)囑”、“自用”等含糊不清字句的；（九）處方修改未簽名并注明修改日期，或藥品超劑量使用未注明原因和再次簽名的；（十）開具處方未寫臨床診斷或臨床診斷書寫不全的；（十一）單張門急診處方超過五種藥品的；（十二）無特殊情況下，門診處方超過7日用量，急診處方超過3日用量，慢性病、老年病或特殊情況下需要適當延長處方用量未注明理由的；（十三）開具麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品等特殊管理藥品處方未執(zhí)行國家有關(guān)規(guī)定的；（十四）醫(yī)師未按照抗菌藥物臨床應用管理規(guī)定開具抗菌藥物處方的;（十五）中藥飲片處方藥物未按照“君、臣、佐、使”的順序排列，或未按要求標注藥物調(diào)劑、煎煮等特殊要求的。1、不規(guī)范處方2、用藥不適宜處方：（一）適應證不適宜的；（二）遴選的藥品不適宜的；（三）藥品劑型或給藥途徑不適宜的；（四）無正當理由不首選國家基本藥物的；（五）用法、用量不適宜的；（六）聯(lián)合用藥不適宜的；（七）重復給藥的；（八）有配伍禁忌或者不良相互作用的；（九）其它用藥不適宜情況的。3、超常處方：（一）無適應證用藥；（二）無正當理由開具高價藥的；（三）無正當理由超說明書用藥的；（四）無正當理由為同一患者同時開具2種以上藥理作用相同藥物的。（二）醫(yī)療機構(gòu)藥事管理規(guī)定-藥物臨床應用管理

第十五條藥物臨床應用管理是對醫(yī)療機構(gòu)臨床診斷、預防和治療疾病用藥全過程實施監(jiān)督管理。醫(yī)療機構(gòu)應當遵循安全、有效、經(jīng)濟的合理用藥原則，尊重患者對藥品使用的知情權(quán)和隱私權(quán)。第十六條醫(yī)療機構(gòu)應當依據(jù)國家基本藥物制度、抗菌藥物臨床應用指導原則和中成藥臨床應用指導原則，制定本機構(gòu)基本藥物臨床應用管理辦法，建立并落實抗菌藥物臨床應用分級管理制度。第十八條醫(yī)療機構(gòu)應當遵循有關(guān)藥物臨床應用指導原則、臨床路徑、臨床診療指南和藥品說明書等合理使用藥物；對醫(yī)師處方、用藥醫(yī)囑的適宜性進行審核。

第二十條醫(yī)療機構(gòu)應當建立臨床用藥監(jiān)測、評價和超常預警制度，對藥物臨床使用安全性、有效性和經(jīng)濟性進行監(jiān)測、分析、評估，實施處方和用藥醫(yī)囑點評和干預。第二十一條醫(yī)療機構(gòu)應當建立藥品不良反應、用藥錯誤和藥品損害事件監(jiān)測報告制度，醫(yī)療機構(gòu)臨床科室發(fā)現(xiàn)藥品不良反應、用藥錯誤和藥品損害事件后，應當積極救治患者，立即向藥學部門報告，并做好觀察與記錄。醫(yī)療機構(gòu)應當按照國家有關(guān)規(guī)定向相關(guān)部門報告藥品不良反應，用藥錯誤和藥品損害事件應當立即向所在地縣級衛(wèi)生行政部門報告。三級綜合醫(yī)院醫(yī)療質(zhì)量管理與控制指標（2011年版）指標分類：住院死亡類指標重返類指標醫(yī)院感染類指標手術(shù)并發(fā)癥類指標患者安全類指標醫(yī)療機構(gòu)合理用藥指標醫(yī)院運行管理類指標（三）等級醫(yī)院評審標準對合理用藥的要求（條款）醫(yī)療機構(gòu)合理用藥指標：1、處方指標（5個）2、抗菌藥物用藥指標（7個）3、外科清潔手術(shù)預防用藥指標（6個）略4、輔助用藥5、藥占比1、處方指標（5個）每次就診人均用藥品種數(shù)每次就診人均費用就診使用抗菌藥物的百分率就診使用注射藥物的百分率基本藥物占處方用藥的百分率2、抗菌藥物用藥指標

①.住院患者人均使用抗菌藥物品種數(shù)②.住院患者人均使用抗菌藥物費用③.住院患者使用抗菌藥物的百分率④.抗菌藥物使用強度⑤.抗菌藥物費用占藥費總額的百分率⑥.抗菌藥物特殊品種使用量占抗菌藥物使用量百分率⑦.住院用抗菌藥物患者病原學檢查百分率

4、注射用輔助藥品指標：進入金額排序前20位，且連續(xù)三個月，每月處方點評不合理率超過10%，則該藥應停止在醫(yī)院使用，并且本年度內(nèi)不得恢復使用。(四)其他：新一輪醫(yī)改——取消藥品加成銷售、增收診療費調(diào)整醫(yī)療技術(shù)服務價格，體現(xiàn)醫(yī)療技術(shù)服務價值至2017年：藥占比必須低于醫(yī)療收入的30%四、促進合理用藥的管理措施及具體方法（一）管理措施1、分級管理原則2、處方權(quán)限原則3、處方專項點評4、抗菌藥物及注射用輔助治療用藥等專項管理1、分級管理原則基本藥物：保證供應、新藥遴選優(yōu)先選擇抗菌藥物使用權(quán)限分級管理限量供應藥品：進口、國產(chǎn)若兩者同劑型、同規(guī)格。兩者價格差20—30%左右，原則兩者并存。若兩者價差大于30%，則對進口或合資藥品進行限量或停止供應。特殊供應藥品——需審批后方能使用藥品；限少兒使用的藥品；限公衛(wèi)突發(fā)事件應急等使用的藥品。2、處方權(quán)限原則限醫(yī)保適應癥的使用中藥注射劑僅限相關(guān)臨床科室使用科室的限用：根據(jù)醫(yī)保適應癥限科、限疾病等患者類型的限用處方量的限定同類藥理作用的藥品，遵循有效、安全、經(jīng)濟的原則處方權(quán)限設(shè)置流程醫(yī)生登錄加載基礎(chǔ)數(shù)據(jù)提交醫(yī)囑監(jiān)控引擎錯誤收集器提交成功違規(guī)提示有無醫(yī)保適應癥—提示根據(jù)《云南醫(yī)保藥品目錄》（2010年版）中規(guī)定的醫(yī)保適應癥維護提示信息患者類型規(guī)則——限制特定類型患者使用該藥物，如搶救病人用藥及工傷醫(yī)保等對下列藥品進行專項點評：

抗菌藥物專項點評

注射用輔助用藥（含中藥注射劑）專項點評

激素專項點評

抗腫瘤藥物專項點評

血液制劑專項點評

中成藥專項點評

其他：結(jié)合醫(yī)院發(fā)現(xiàn)的不合理使用情況，開展專項點評。

定期對以上藥物使用情況進行動態(tài)分析，為臨床合理用藥提供指導協(xié)助醫(yī)生處方時符合《處方管理辦法》的相關(guān)規(guī)定3、處方（病歷）專項點評4、抗菌藥物及注射用輔助治療用藥等

專項監(jiān)督、干預及管理按規(guī)定開展專項點評，加大力度進行監(jiān)督反饋、培訓及干預，完成抗菌藥物各項指標，改善輔助用藥不合理使用狀況?？咕幬锛白⑸溆幂o助治療用藥等的管理010203依托信息，提升管理能級持續(xù)改進有方向落實考核有抓手抗菌藥物及注射用輔助治療用藥等管理的思路舉措建章立制循證管理動態(tài)監(jiān)管后臺評估病人教育醫(yī)生培訓品規(guī)管理軟件開發(fā)推廣“標準治療指南”——國家基本藥物處方集加強推廣臨床路徑11個用藥常識——避免用藥錯誤服藥時間方式，按規(guī)定服藥飲水用量，不亂來服用多種藥物，先咨詢抗生素的使用，講原則兒童補鈣用量，應適量女性調(diào)經(jīng)用藥，需謹慎服用止痛藥物，控時間補充維生素，不盲目服用潤喉片，要正確使用創(chuàng)可貼，勤更換司機用藥，重禁忌大力宣傳、普及用藥常識-避免用藥誤區(qū)1、根據(jù)藥代學、藥效學特點指導臨床具體用藥2、多種疾病并存、多藥并用時，需考慮藥物相互作用情況，根據(jù)其藥品特性進行調(diào)整品種、劑量及用藥間隔等。3、有害藥物相互作用的預測與臨床對策4、藥物相互作用的臨床對策5、疾病狀態(tài)臨床用藥原則（二）具體方法1、根據(jù)藥物藥代動力學特點指導臨床具體用藥

藥效學/藥動學用藥原則根據(jù)各類抗菌藥物對細菌的殺菌活性大致可分為2類：

A、時間依賴型，即藥物濃度超過MIC(最低抑菌濃度)的4~5倍以上時其殺菌活力不再增加，屬于此類者如β內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素和萬古霉素等。

與時間依賴型藥物殺菌活力有關(guān)的PK/PD參數(shù)是T＞MIC，即血藥濃度達到或超過MIC持續(xù)的時間占2次給藥間期的百分比。

動物實驗和臨床資料顯示，應用β內(nèi)酰胺類時，T＞MIC的時間達到2次給藥間期的40%~50%時，細菌清除率可達85%以上。因此時間依賴型且消除半衰期短者的抗菌藥如β內(nèi)酰胺類應為每日多次給藥，使T＞MIC的時間延長，達到最佳臨床和細菌學療效。B、濃度依賴型，即藥物的殺菌活力在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度的增高而增加，屬于此類者有氨基糖苷類、氟喹諾酮類和甲硝唑等。

與濃度依賴型藥物殺菌活力有關(guān)的主要參數(shù)是AUC24/MIC或Cmax/MIC。動物實驗與臨床資料顯示：Cmax/MIC≥8~10，AUC24/MIC≥100~125可獲良好療效，并可防止在療程中產(chǎn)生耐藥突變株。濃度依賴型氨基苷類：應使Cmax/MIC≥8，一日一次給藥。氨基苷類的腎毒性與藥物在腎組織中的積聚量成正比，每日給藥量相同時，1次給予較大劑量者其腎組織和內(nèi)耳組織內(nèi)藥濃度較分次給藥者為低，提示減少給藥次數(shù)適當加大單次給藥量可能減少藥物在上述組織內(nèi)的積聚量，因而減低耳、腎毒性。減少給藥次數(shù)、加大每次劑量有利于提高血藥峰濃度，從而增加療效。

氟喹諾酮類：治療嚴重感染時應Cmax/MIC≥8，AUC24/MIC≥125；每日給藥次數(shù)不宜多。

2、多種疾病并存、多藥并用時，需考慮藥物相互作用情況，根據(jù)其藥品特性進行調(diào)整品種、劑量及用藥間隔等。3、有害藥物相互作用的預測與臨床對策

藥物相互作用是引起藥物不良反應的主要原因。國外一項研究顯示，臨床上聯(lián)合用藥的品種數(shù)與不良反應發(fā)生率呈正相關(guān)。表

聯(lián)用藥物種數(shù)與藥物不良反應發(fā)生率的關(guān)系

聯(lián)合用藥數(shù)（種）不良反應發(fā)生率（%）2~546~101011~152816~20544、藥物相互作用的臨床對策1）對每一位門診和入院患者均詳細記錄用藥史，包括中藥、非處方藥、診斷用藥。2）掌握重要的藥物相互作用的發(fā)生機理，有助于設(shè)計安全有效的多藥治療方案。3）可借助計算化的藥物相互作用警示系統(tǒng)對患者的藥物治療方案進行檢查。4）保證療效，盡量減少合用藥物數(shù)量，選擇藥物相互作用可能性小的藥物。如阿奇霉素不被細胞色素P450酶代謝，也不具有其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的酶抑制作用。5）對發(fā)生藥物相互作用的高風險人群和使用治療窗窄的藥物患者提高警惕。如口服抗凝藥(華法林)、抗癌藥(氟尿嘧啶)、強心苷(地高辛)、口服降糖藥(格列本脲)、氨基糖苷類(慶大霉素、萬古霉素)、抗真菌藥(兩性霉素B)、碳酸鋰、氨茶堿等。

6）多數(shù)藥物相互作用通常只需對給藥時間、劑量稍作調(diào)整即可解決。有時可進行血藥濃度的監(jiān)測，根據(jù)藥代動力學原理調(diào)整給藥方案。

5、疾病狀態(tài)臨床用藥原則肝臟疾病時臨床用藥A

肝臟疾病可降低肝內(nèi)藥酶的活性，藥物代謝主要通過藥酶來完成，故藥物在血漿中的半衰期明顯延長，藥效增強甚至發(fā)生毒性反應。

B

有些藥物口服給藥時存在首過效應，當肝病時藥物（阿司匹林、普萘洛爾、美托洛爾、異丙腎上腺素、利多卡因、氯丙嗪、哌甲酯、嗎啡、哌替啶等）的首過效應受阻，增加生物利用度及藥效，藥物的肝清除率減慢，血漿中藥物濃度升高?？刂茽顩r藥物

備注禁用嗎啡、巴比妥類、哌替啶、芬太尼、水合氯醛、可待因、氯丙嗪和親神經(jīng)安定劑氟烷類尤其是有肝昏迷先兆癥狀時，如煩躁，不安，躁動時氟烷類有損傷肝功能潛在危險四環(huán)素類、依托紅霉素、利福霉素、兩性霉素B、灰黃霉素、新生霉素、異煙肼、對氨水楊酸、磺胺類損傷肝臟、嚴重肝病時禁用、四環(huán)素類及紅霉素等，尤其禁用于有膽汁郁積的患者慎用異丙嗪、地西泮、氯氮卓、氯霉素、紅霉素、新霉素(口服)、卡那霉素、慶大霉素、羧芐西林和頭孢菌素族不宜久用，有肝昏迷先兆時禁用，用時嚴密觀察有無副作用，有腎功能減退時，應適當減量口服降糖藥(甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、苯乙雙胍)、甲基多巴、雙醋酚丁、口服避孕藥、乙酰唑胺有妊娠膽汁郁積史者忌用口服避孕藥保泰松、甘珀酸鈉及其它含鈉藥物。噻嗪類利尿藥、氯噻酮、呋塞米、依他尼酸鈉特別慎用于體液過量及脫水患者，宜同時補鉀或與留鉀利尿劑同服表肝病患者控制使用的藥物

腎臟疾病時臨床用藥腎臟疾病時可使主要經(jīng)腎排泄藥物的原形或代謝產(chǎn)物蓄積而增強藥效，甚至產(chǎn)生毒性反應，臨床應用均需注意監(jiān)護。在嚴重腎功能不全時，為避免毒性反應發(fā)生，應調(diào)整劑量甚至避免使用。一些有直接腎毒性的藥物：各種重金屬鹽、造影劑、頭孢噻啶、順鉑、水楊酸鹽、氨基苷類抗生素、兩性霉素B、多粘菌素、碳酸鋰、多西環(huán)素、甲氧氟烷、對乙酰氨基酚等解熱鎮(zhèn)痛藥易引起腎免疫損傷的藥物：肼苯噠嗪、普魯卡因、異煙肼、吲哚美辛、青霉素、頭孢噻吩、苯唑西林等。

腎功能減退時選藥的幾點注意：(1)選用那些在較低濃度即可生效或毒性較低的藥物：如強利尿劑中呋塞米毒性較依他尼酸鈉低，尤其腎功能衰竭時選用，增加劑量一般效應增強而不良反應較少。抗生素中可選用紅霉素、青霉素、頭孢菌素類中的第三代頭孢菌素。(2)避免用毒性較大的藥物：必須選用時，藥物半衰期應盡可能短，盡量避免選用長效制劑；有些可采用間歇療法(如鎮(zhèn)痛藥)。(3)選用治療效果易判斷或毒副作用易辨認的藥物：如選抗高血壓藥，其劑量易由血壓降低程度來調(diào)整。

心功能衰竭時臨床用藥

心功能衰竭時由于心輸出量下降，使肝血流量減少，可使肝高攝取率