宮內(nèi)感染與出生缺陷新用

宮內(nèi)感染與出生缺陷新用第一頁，共五十九頁，2022年，8月28日TORCHTO→toxoplasmosis弓形蟲R→rubellavirus風疹C→cytomegalovirus巨細胞病毒H→herpessimplexvirus皰疹病毒有學者將“TO”分解為“T”和“O”:“O”代表其他有致畸作用的病原體，如人微小病毒B19、帶狀皰疹病毒、梅毒螺旋體、乙肝病毒等。第二頁，共五十九頁，2022年，8月28日孕婦感染后：多無明顯臨床癥狀，胎兒感染后：可能引起胎兒或新生兒的肝、腎、心、腦等多個器官出現(xiàn)發(fā)育缺陷和功能障礙。目前認為巨細胞病毒和弓形蟲是造成胎兒宮內(nèi)感染最常見的病原體。第三頁，共五十九頁，2022年，8月28日面臨的困難診斷困難母體感染狀態(tài)的判定如何區(qū)分原發(fā)感染與繼發(fā)感染宮內(nèi)感染的診斷胎兒預后的判定第四頁，共五十九頁，2022年，8月28日巨細胞病毒感染：CMV由尿液、唾液、宮頸、口咽分泌物、精液、血液排出，密切接觸可獲得感染孕婦原發(fā)感染后在體內(nèi)終生存在，并可垂直傳播，造成嚴重的胎兒損害。原發(fā)感染后5-6周，羊水中出現(xiàn)病毒顆粒再次感染很少導致嚴重的胎兒損害，胎兒感染率僅為1%第五頁，共五十九頁，2022年，8月28日巨細胞病毒感染傳播途徑：垂直傳播

宮內(nèi)感染：胎盤傳播

產(chǎn)道感染：宮頸分泌物中的病毒

出生后感染：乳汁中的病毒□分類：根據(jù)孕婦體內(nèi)有無巨細胞病毒抗體

原發(fā)感染

繼發(fā)感染第六頁，共五十九頁，2022年，8月28日巨細胞病毒感染原發(fā)感染者：約15%～20%的胎兒可能出現(xiàn)遠期并發(fā)癥。繼發(fā)感染者：極少發(fā)生胎兒宮內(nèi)感染。巨細胞病毒通過胎盤感染胎兒，妊娠孕周越大，其胎兒感染率越高。致畸的嚴重程度卻與孕周成反比妊娠早期感染：可誘發(fā)流產(chǎn)、胎兒生長受限等，胎兒致畸的風險明顯上升。第七頁，共五十九頁，2022年，8月28日巨細胞病毒感染先天性巨細胞病毒感染主要導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)和眼-耳器官的損害。胎兒期感染后主要表現(xiàn)為

→小頭畸形、

→腦室擴張、

→顱內(nèi)鈣化點、→胎兒生長受限第八頁，共五十九頁，2022年，8月28日巨細胞病毒感染新生兒期可出現(xiàn)

→新生兒巨細胞包涵體病→先天性耳聾

→肝脾腫大、

→血小板減少性紫癜、

→智力障礙等，但85%～90%感染的新生兒在出生時可無明顯的癥狀，僅5%～15%在后期被診斷。第九頁，共五十九頁，2022年，8月28日

CMV感染：常見的超聲表現(xiàn)有胎兒生長受限側腦室增寬羊水過多腸回聲增強脈絡膜囊腫脾腫大顱內(nèi)及肝內(nèi)鈣化等。小頭畸形、腦積水、顱內(nèi)鈣化的出現(xiàn)往往預示有新生兒遠期并發(fā)癥的發(fā)生。第十頁，共五十九頁，2022年，8月28日CMV感染的實驗診斷方法特異性抗體檢測：ELISAIgM+：原發(fā)感染、再激活感染或再感染均陽性，假陽性IgG+：隨IgM后產(chǎn)生，長期存在IgG+：親和力指數(shù)AI

▲AI＞50%，高，6個月以上，既往感染

▲30-50%，中，不確定，隨訪

▲＜30%，低，近期感染PCR-CMVDNA陽性-確診第十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日孕婦CMV抗體檢測—結果判讀IgM-，IgG+：既往感染，IgG親和力較高。IgM+，IgG-：感染早期或IgM假陽性

2-3周后，IgG-，---IgM假陽性

2-3周后，IgG陽轉(zhuǎn)，---確診IgM+，IgG+：IgG親和力指數(shù)（AI）

高AI＞50%---再激活感染

低AI＜30%---原發(fā)感染IgM-，IgG-：無感染，易感人群，必要時隨訪第十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日抗體檢測及結果判讀誤區(qū)單憑一次IgM結果不能做出準確判斷。要同時檢測IgM和IgG抗體。必要時間隔一段時間再復查。未孕者應當檢測IgG抗體，因為IgG抗體反映了患者是否對該種病原體的免疫力。同時為妊娠期提供是原發(fā)感染還是復發(fā)感染。單一的抗體血清學檢查不能作為產(chǎn)科干預甚至終止妊娠的指征。第十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日CMV感染的處理目前篩查的最佳方法：IgM+，IgG親和力指數(shù)。（國內(nèi)有關AI研究僅限于實驗室。大規(guī)模的檢測仍需依賴國外進口試劑盒。）原發(fā)感染：IgM+，IgG親和力指數(shù)＜30%---原發(fā)感染。1、超聲發(fā)現(xiàn)胎兒持續(xù)結構異常，建議行產(chǎn)前診斷。2、超聲未發(fā)現(xiàn)異常，通常患者不易接受侵入性產(chǎn)前診斷。妊娠早期：

IgM+，IgG親和力指數(shù)高＞50%---再次感染---不需要產(chǎn)前診斷。第十四頁，共五十九頁，2022年，8月28日CMV感染的處理即使宮內(nèi)感染確診，胎兒、新生兒的受損程度不同，與感染時母親感染的狀況、病毒本身的特性和孕周有關。宮內(nèi)感染存在，胎兒、新生兒并不一定存在感染。確診原發(fā)病毒感染的孕婦，約40%會發(fā)生宮內(nèi)垂直傳播。約15-20%感染巨細胞病毒的胎兒會出現(xiàn)新生兒遠期并發(fā)癥。僅有5-8%的新生兒會受到影響。第十五頁，共五十九頁，2022年，8月28日

CMV感染的產(chǎn)前診斷CMV產(chǎn)前診斷的指征1、孕婦診斷為原發(fā)感染2、超聲、、MRI發(fā)現(xiàn)相關異常表現(xiàn)（小頭畸形、發(fā)育遲緩、心室肥大、顱內(nèi)鈣化或腸道高回聲）羊水病毒培養(yǎng)是產(chǎn)前診斷的常規(guī)方法PCR可以檢測羊水及胎兒血液中的病毒DNA孕婦感染6周后，并在孕22周之前同時進行羊水PCR和培養(yǎng)，敏感性和特異性最好。因為經(jīng)過6周這段時間，病毒在胎盤復制進而感染胎兒，并達到胎兒腎臟繼續(xù)復制，經(jīng)尿液排出到羊水中。第十六頁，共五十九頁，2022年，8月28日CMV感染預后評估早孕期發(fā)生感染者，預后差。原發(fā)感染比復發(fā)感染嚴重。羊水中的病毒負荷量與預后不完全一致。胎血生化指標、病毒負荷對預測預后有價值。頭顱超聲結果依然是最重要的預后因素同時出現(xiàn)多個征象，提示結局不良單一征象可能與結局無關FGR胎兒應警惕CMV感染，要監(jiān)測超聲、胎血生化指標。第十七頁，共五十九頁，2022年，8月28日巨細胞病毒感染的處理妊娠早期發(fā)現(xiàn)原發(fā)病毒感染時，應盡快終止妊娠。妊娠中晚期感染者應進一步檢查胎兒有無畸形而采取相應的治療措施抗病毒治療：療效有待進一步觀察目前無任何國家和醫(yī)學團體推薦進行CMV篩查第十八頁，共五十九頁，2022年，8月28日2弓形體感染（TOX）傳播途徑：進食受感染的生肉接觸受感染的貓糞內(nèi)的卵母細胞胎兒經(jīng)胎盤感染第十九頁，共五十九頁，2022年，8月28日弓形體感染感染途徑胎盤血液被污染的羊水感染胎兒孕婦在妊娠最初3個月內(nèi)的初次感染對胎兒造成的影響最嚴重。第二十頁，共五十九頁，2022年，8月28日弓形體感染的表現(xiàn)對胎兒影響流產(chǎn)妊娠早期的感染更具有致死性先天性弓形體?。旱统錾w重、肝脾腫大、黃疸和貧血、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、脈絡膜視網(wǎng)膜炎第二十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日弓形體血清學的檢測-ELISA特異性抗體IgM：感染后3-10天產(chǎn)生，急性期陽性，持續(xù)數(shù)月至數(shù)年

IgG：感染后2周產(chǎn)生，6-8周高峰，持續(xù)數(shù)年至數(shù)十年

第二十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日孕婦弓形體抗體檢測-結果判讀IgM-，IgG-：無感染，易感人群IgM+，IgG-：感染早期或假陽性，2-3周后復查，IgG-IgM假+2-3周后復查，IgG陽轉(zhuǎn)確診IgM+IgG+：IgG親和力指數(shù)（AI）AI＞50%--孕前感染，胎兒感染的可能性小AI＜30%--孕期感染，胎兒感染的可能性大IgM-IgG+：既往感染，IgG親和力較高第二十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日弓形體感染篩查不推薦常規(guī)篩查，如需要篩查，應在孕前或至少妊娠前3個月進行。孕前弓形體抗體（+），則該孕婦的胎兒沒有先天感染的危險性近期感染IgM+，可以持續(xù)存在數(shù)年，IgG滴度上升兩倍即可診斷為活動性感染或滴度極高，大于1：512可能表示近期或目前患病。

美國婦產(chǎn)科學會（2000）第二十四頁，共五十九頁，2022年，8月28日弓形體感染的產(chǎn)前診斷產(chǎn)前診斷僅限于確診或高度懷疑妊娠期間原發(fā)性弓形體感染的孕婦垂直傳播和胎兒感染的嚴重程度與感染的孕周關系密切，垂直傳播率隨孕周增加而增加，但致畸的嚴重程度與孕周呈反比。羊水PCR檢測是檢測先天性弓形蟲感染的主要方法。最佳的檢測孕周是孕17～21周因弓形蟲可能延遲經(jīng)胎盤傳播，故建議孕婦在感染后4周行羊膜腔穿刺。第二十五頁，共五十九頁，2022年，8月28日弓形體病的超聲表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)側腦室增寬、增厚的胎盤、肝脾腫大、腹水、顱內(nèi)鈣化點、小頭畸形等，但其敏感度及特異度均較低。第二十六頁，共五十九頁，2022年，8月28日弓形體感染的治療PCR證實胎兒感染，且超聲檢測有異常發(fā)現(xiàn)，提示先天性感染的預后差。無癥狀的感染胎兒可以采取藥物治療羊水PCR陰性不能完全除外先天性感染，要進行仔細的超聲監(jiān)測，一旦出現(xiàn)畸形終止妊娠。血清學檢查考慮母親原發(fā)感染，可予以螺旋霉素口服用于預防胎盤的感染,起始劑量3-4g/d，用3-4周。第二十七頁，共五十九頁，2022年，8月28日弓形體感染的治療羊水PCR檢查證實弓形蟲感染，磺胺嘧啶（1-1.5mg,1次/天）乙胺嘧啶（25-100mg，1次/天）葉酸（10-25mg）：(降低上述藥物對骨髓的毒性作用)共28d。但在早孕期禁止聯(lián)合使用磺胺嘧啶及乙胺嘧啶(乙胺嘧啶有致畸作用)應在分娩前幾周停止上述藥物的治療世界衛(wèi)生組織(WHO)和疾病控制中心(CenterforDieseaseControl，CDC)推薦的弓形蟲感染的基本治療方案第二十八頁，共五十九頁，2022年，8月28日弓形體感染的預后評估若母親原發(fā)感染存在，僅有7%的新生兒受到影響。在羊水PCR檢測弓形蟲陽性的病例中，約67%的新生兒僅表現(xiàn)為亞臨床表現(xiàn)，既僅表現(xiàn)為血清學改變，出生時癥狀不明顯。33%會出現(xiàn)新生兒遠期并發(fā)癥：如危及視力的脈絡膜視網(wǎng)膜炎、耳聾、智力低下、癲癇發(fā)作及發(fā)育遲緩等。第二十九頁，共五十九頁，2022年，8月28日

3風疹病毒感染風疹病毒引起：呼吸道傳染病傳播途徑：胎盤屏障。

常侵襲的部位：眼、耳、心血管。先天性風疹綜合征：白內(nèi)障、感覺神經(jīng)性耳聾和先心病妊娠的結局取決于感染時胎兒的孕齡。第三十頁，共五十九頁，2022年，8月28日風疹病毒感染根據(jù)世界衛(wèi)生組織定義，CRS（congenitalrubellasyndrome）臨床確診病例需滿足下述A組標準中任意2項癥狀、體征或A、B組標準中各滿足1項。A組標準包括:先天性白內(nèi)障和(或)先天性青光眼，先天性心臟病聽力障礙色素性視網(wǎng)膜病變第三十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日風疹病毒感染B組標準包括:血小板減少性紫癜肝脾腫大頭顱畸形智力低下腦膜腦炎骨質(zhì)疏松出生后24h內(nèi)黃疸第三十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日風疹病毒感染先天性感染的風險取決于孕婦暴露于風疹病毒的孕周感染時間孕11周前孕11-20周孕20-35周最后1月胎兒感染率90%50%37%100%出生缺陷率100%30%0%0%第三十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日風疹病毒感染妊娠8周感染---完全性的先天性風疹綜合征。妊娠11周之前感染---出現(xiàn)多器官的損害。妊娠11～12周后---發(fā)生耳聾和視網(wǎng)膜病變。妊娠20周后受感染---胎兒很少發(fā)生損害。第三十四頁，共五十九頁，2022年，8月28日孕婦風疹病毒感染風疹病毒感染后常有發(fā)熱、四肢酸痛、咽炎、結膜炎等前驅(qū)癥狀。約60%～70%的感染者會出現(xiàn)皮疹，皮疹最先出現(xiàn)在面部，然后向下轉(zhuǎn)移，一般持續(xù)3d。疾病的診斷主要依靠血清學證據(jù)。第三十五頁，共五十九頁，2022年，8月28日胎兒風疹感染的結局（國外研究結論）風疹病毒發(fā)生在妊娠4月前：

90%表現(xiàn)為聽力障礙；

其次最常見的為先天性心臟病和白內(nèi)障、青光眼；

少部分患者可能出現(xiàn)死胎和流產(chǎn)；

還有一部分至少兒時期才被診斷。妊娠20周以后感染風疹病毒，CRS（先天性風疹綜合癥）的發(fā)生率幾乎為0，造成的最大威脅是胎兒生長受限。第三十六頁，共五十九頁，2022年，8月28日風疹抗體應答及臨床意義IgM發(fā)疹后4天產(chǎn)生，10天高峰，持續(xù)6-12周，偶爾1年。IgG在IgM稍后產(chǎn)生，1-2個月達高峰，低水平持久存在。IgG和IgM均陰性，未感染，易感人群。IgM+IgG-，感染早期或假陽性，2-3周后復查，IgG陽轉(zhuǎn)確診，IgG-IgM假+較少見。IgM+IgG+，近期感染。IgM-IgG+，抗體滴度≥1:512近期感染抗體滴度＜1:512既往感染第三十七頁，共五十九頁，2022年，8月28日孕婦風疹病毒抗體結果判讀IgM+

IgG-隔2-3周后復查IgM+

IgG-特異性反應即假陽性IgM+

IgG+原發(fā)感染IgM+

IgG+IgG親和力指數(shù)AI

AI＜30%近期感染

AI30-50%復查AI＞50%既往感染再感染IgM-IgG+IgM-

IgG-既往感染有免疫力易感染每月復查至孕5月第三十八頁，共五十九頁，2022年，8月28日胎兒感染的診斷如果在早孕期或中孕期較早階段有明確原發(fā)感染，而母親的血清學結果無法確診，需要行產(chǎn)前診斷確定胎兒畸形的風險。常用的方法是在孕22周后的胎兒羊水中或臍帶血中檢測病毒核苷酸(RT-PCR方法)或特異性IgM抗體。由于胎兒的免疫系統(tǒng)在20周以后才發(fā)育完善，胎兒臍血無法及時檢測出風疹病毒抗體，所以用反轉(zhuǎn)錄PCR(RT-PCR方法)。超聲連續(xù)監(jiān)測胎兒生長發(fā)育及胎兒超聲心動圖評估心臟結構可用于輔助診斷。第三十九頁，共五十九頁，2022年，8月28日風疹病毒感染的處理與預防治療：無特殊治療方法，抗病毒治療未得到證實。也無證據(jù)支持免疫球蛋白可以降低胎兒治病的風險。對于已經(jīng)注射疫苗或自然感染后產(chǎn)生主動免疫者：

孕周≥12周即使暴露感染也可以繼續(xù)妊娠；孕周＜12周者應檢測體內(nèi)IgG，滴度很高，說明極有可能再次感染病毒，胎兒的畸形發(fā)生率為8%，應進一步胎兒篩查。第四十頁，共五十九頁，2022年，8月28日如果從未注射疫苗，早孕期明確診斷為風疹病毒的急性感染者，應考慮終止妊娠。妊娠16周以后很少造成胎兒損傷。所以主要針對妊娠12-16周內(nèi)發(fā)生風疹病毒感染的孕婦。常用方法為22周后的胎兒羊水或臍帶血中檢測病毒核苷酸（RT-PCR）。是否終止妊娠根據(jù)感染的時間及母體的免疫狀態(tài)而定。第四十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日預防孕前接種風疹疫苗，風疹病毒疫苗的使用極大地降低了先天性風疹的發(fā)生率減少與風疹病人面對面接觸妊娠期接種疫苗并不是終止妊娠的指征

風疹初愈的育齡婦女6個月內(nèi)最好不要懷孕。第四十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日

4

單純皰疹病毒感染單純皰疹病毒(HSV)是一種雙鏈DNA病毒，根據(jù)抗原性的差別分類：Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅱ型占90%。HSV-Ⅱ是造成生殖器皰疹和新生兒疾病的主要病原體。HSV-Ⅰ型主要引起非生殖器皰疹新生兒期所見的皰疹病毒感染：4%是先天獲得的，由胎盤傳給胎兒的86%是出生時通過產(chǎn)道時吸入了帶有病毒的陰道分泌物感染的。10%是生后感染的。第四十三頁，共五十九頁，2022年，8月28日

先天性的HSV感染胎兒皮膚缺損小頭畸形無腦畸形大腦和小腦壞死顱內(nèi)鈣化往往會導致胎兒死亡。第四十四頁，共五十九頁，2022年，8月28日新生兒HSV感染可表現(xiàn)：播散性，侵犯主要臟器

局部發(fā)?。浩つw、眼部、口腔和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的局部感染

復發(fā)感染時，胎兒受累少

第四十五頁，共五十九頁，2022年，8月28日單純皰疹的診斷方法1、皰疹病灶分泌物的病毒RNA-PCR檢測，同時分型。陰性結果并不能排除HSV感染的存在，因為病毒的脫落是間歇性的。2、組織培養(yǎng)分離HSV是診斷HSV感染的金標準。但應在病灶出現(xiàn)48～72h內(nèi)進行。3、酒精固定后巴氏染色進行細胞學檢查第四十六頁，共五十九頁，2022年，8月28日孕婦HSV相關癥狀—生殖道感染

IgM-

IgG-4周后復查IgM-

IgG-無感染IgM+IgG-2周后復查IgM+

IgG-非特異性假陽性IgM+IgG+原發(fā)感染IgM+

IgM-IgG+IgG+IgG親和力指數(shù)AI＞60%？＜40%？激活感染或再感染原發(fā)感染生殖道病變部位采樣病毒分離+-分型1型2型可能無病毒第四十七頁，共五十九頁，2022年，8月28日新生兒HSV感染新生兒有無感染皮膚損害眼分泌物咽拭子CSF等病毒分離培養(yǎng)或PCR陽性確診IgM+，可能感染，隨訪—IgG滴度升高確診IgM-，

IgG+：母體抗體1-2個月后IgG滴度降低—母體抗體—無感染1-2個月后IgG滴度不降低，甚至升高—確診第四十八頁，共五十九頁，2022年，8月28日單純皰疹病毒治療孕期使用阿昔洛韋是安全的孕期有皰疹病灶時，孕36周后予阿昔洛韋抑制病毒。阿昔洛韋屬于B類藥物，能通過胎盤，但未發(fā)現(xiàn)致畸。孕期合并生殖器皰疹，一定采用剖宮產(chǎn)終止妊娠胎膜早破者，破膜4小時內(nèi)剖宮產(chǎn)，破膜超過4小時很難保證不發(fā)生宮內(nèi)感染。建議盡早采用剖宮產(chǎn)終止妊娠有活動性病損者，產(chǎn)后不宜母乳喂養(yǎng)。新生兒均需隔離，并培養(yǎng)分離病毒第四十九頁，共五十九頁，2022年，8月28日水痘-帶狀皰疹DNA皰疹病毒，更常見于高齡，因免疫缺陷不能產(chǎn)生正常免疫反應的孕婦。嚴重感染對孕婦是致命的傳播途徑早中孕期通過胎盤感染---導致先天畸形晚孕期感染可致先天性水痘，偶爾出生數(shù)月發(fā)展為帶狀皰疹第五十頁，共五十九頁，2022年，8月28日水痘-帶狀皰疹對胎兒影響脈絡膜視網(wǎng)膜炎、大腦皮質(zhì)萎縮、腎盂積水和腿部皮膚及骨缺陷為主要臨床表現(xiàn)大多數(shù)女性在懷孕前即獲得了免疫力妊娠期最常見的是肺炎，常在皮疹出現(xiàn)1周內(nèi)發(fā)生先天性水痘綜合癥是胎兒感染最嚴重的表現(xiàn)許多先天性水痘綜合癥患兒與24周前孕婦感染有關第五十一頁，共五十九頁，2022年，8月28日水痘-帶狀皰疹診斷

超聲異常征象胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩腸道、肝臟、肺內(nèi)強回聲肢體錯位或畸形小頭畸形、腦室擴張或小眼畸形皮疹消失至少4周后，可用PCR檢測羊水中的水痘-帶狀皰疹DNA，此方法最敏感第五十二頁，共五十九頁，2022年，8月28日水痘-帶狀皰疹預防：有接觸史者96小時內(nèi)給予水痘-帶狀皰疹免疫球蛋白免疫缺陷易感個體可常規(guī)使用免疫球蛋白80-90%的成人在有癥狀或無癥狀感染后產(chǎn)生免疫力，可用ELISA測定抗體減毒的活疫苗不能用于孕婦第五十三頁，共