喹諾酮類抗菌藥

喹諾酮類抗菌藥（QuinolonesAntibacterialAgents）喹諾酮類藥物的發(fā)展喹諾酮類藥物的作用機理喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)改造2021/5/71一、喹諾酮類藥物的發(fā)展1962年萘啶酸發(fā)現(xiàn)，開始該類藥物的研究。該類藥物具有兩個顯著特點：

1、抗菌譜廣、毒性低，不易產(chǎn)生耐藥，其抗菌作用甚至可以與第三、四代的頭孢菌素相比；

2、可以通過化學合成方法得到，比用發(fā)酵法制備抗生素來源容易，價格低廉。該類藥物的發(fā)展在世界范圍受到重視，已合成的化合物超過十萬個，至今已開發(fā)和正在開發(fā)的品種有50多種，已上市18個。2021/5/72第一代：特點：抗菌譜窄（抗G-），對G+和綠膿桿菌無效，作用時間短，毒性大，易產(chǎn)生耐藥（62－69年）2021/5/73第二代：特點：7-哌嗪基，廣譜（對G-、G+及綠膿桿菌作用較強），毒副作用低，較少耐藥（70－77年）2021/5/74吡哌酸結(jié)構(gòu)特點：吡啶并嘧啶羧酸類理化性質(zhì):酸堿兩性，溶于酸和堿對光不穩(wěn)定體內(nèi)代謝穩(wěn)定，24h尿中回收率90%，原藥占50%。主要用于敏感性G-和葡萄球菌所致的尿道、腸道及耳道感染。2021/5/75第三代：以1978年的諾氟沙星上市為標志。特點：6-F，廣譜（對G-，G+、抗支原體、衣原體等有效），耐藥性低，副作用小，且具有較好的藥代動力學性質(zhì)，臨床應用廣泛（78年－）2021/5/762021/5/77代表藥物---諾氟沙星室溫下相對穩(wěn)定,但光照分解.2021/5/78代表藥物---環(huán)丙沙星抗菌譜與諾氟沙星相似抗菌活性優(yōu)于其他同類藥物及頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素.對耐β-內(nèi)酰胺類或耐慶大霉素的病原菌也顯效.2021/5/79環(huán)丙沙星的合成

2021/5/7109、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:38:21PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/5/711三、構(gòu)效關(guān)系①A環(huán)是抗菌活性所必需的。3位的羧基和4位的酮是產(chǎn)生藥效必須的，被其他基團取代時活性減弱或消失；②1位取代基：最合適的長度為0.42nm，相當于一個乙基的長度，也可以是乙基體積相似的電子等排體如乙烯基、氟乙基等，也可為苯基。若為環(huán)丙基取代，活性大于乙基取代；③2位不適合任何取代基，否則活性消失或減弱。④B環(huán)可改變；2021/5/712⑤5位氨基或甲基取代能增強抗菌活性；⑥6位F的引入可以增強藥物對細菌細胞壁的穿透力，與DNA螺旋酶的親和力。大概的順序是

F>Cl>CN≥NH2≥H；⑦7位引入取代基有利于增強抗菌活性，以哌嗪基取代作用最好；⑧8位不同取代基對抗菌活性和光毒性有影響；如與1位拼環(huán)，減少毒性，增加活性。2021/5/713四、結(jié)構(gòu)改造1、抗菌活性①保持對G-的高度活性；②改善對G+的活性；③增加抗厭氧菌活性。2021/5/7142、毒性①3，4-位易和金屬離子形成螯合物——降低活性，使金屬離子流失，副作用：缺鈣、貧血、缺鋅；②8-位光毒性；③藥物相互反應（抑制P450)④少數(shù)藥物7-位有中樞滲透性、增加毒性、胃腸道反應和心臟毒性。2021/5/7153、藥代動力學性質(zhì)2021/5/716學習要求了解喹諾酮類藥物的發(fā)展概況了解三代喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)特征與藥效特點。掌握藥物：環(huán)丙沙星諾氟沙星掌握喹諾酮類藥物的作用機制、構(gòu)效關(guān)系、結(jié)構(gòu)與毒性的關(guān)系。2021/5/7179、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。***2/3/20234:38:21PM11、人總是珍惜為得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。***Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。03-2月-2303-2月-23**03February202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月2023**03-2月-2315、一個人炫耀什么