藥物代謝與CYP450酶

藥物代謝與CYP450酶點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本背景2006年FDA發(fā)布了針對(duì)藥品生產(chǎn)廠家的《FDA關(guān)于藥物相互作用研究指南(草稿)》。應(yīng)在新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中確定該藥物的代謝作用，同時(shí)探究其與其它藥物的相互作用，作為適當(dāng)評(píng)價(jià)安全性和有效性的一部分?！狥DA指南反映了FDA的一個(gè)觀點(diǎn)：即新藥的代謝規(guī)律應(yīng)該在開(kāi)發(fā)階段予以考察，新藥與其他藥物相互作用也應(yīng)該在開(kāi)發(fā)階段進(jìn)行探討，這些都將作為新藥安全性和有效性評(píng)價(jià)資料的一部分。點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本背景為避免有害藥物代謝性相互作用的發(fā)生，應(yīng)認(rèn)識(shí)藥物代謝的酶學(xué)基礎(chǔ)，了解藥酶的常見(jiàn)底物、誘導(dǎo)劑和抑制劑，合理選用同類藥品。用藥個(gè)體化差異很大程度上由于代謝酶的遺傳多態(tài)性。點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本概念藥物相互作用一般分為藥動(dòng)學(xué)相互作用和藥效學(xué)相互作用兩大類。藥動(dòng)學(xué)相互作用可發(fā)生在吸收、分布、代謝、排泄4個(gè)階段,其中代謝性相互作用發(fā)生率最高,約占藥動(dòng)學(xué)相互作用40%，臨床意義最為重要。藥物代謝性相互作用是指2種或2種以上藥物同時(shí)或先后序貫用藥時(shí)，對(duì)代謝環(huán)節(jié)產(chǎn)生影響，療效增強(qiáng)或產(chǎn)生毒副作用，或療效減弱甚至治療失敗。點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本藥物的作用以及副作用源自藥物在作用部位的濃度，通常與血藥濃度有關(guān)，后者又受到藥物吸收、分布、代謝和/或排泄的影響。藥物進(jìn)入體內(nèi)后可以通過(guò)原型的形式或者代謝成一種、多種有活性的或無(wú)活性的代謝產(chǎn)物被清除。體內(nèi)藥物濃度的主要調(diào)節(jié)因素之一是清除率。代謝是決定清除率的重要因素之一。藥物的清除或代謝作用通常是通過(guò)肝臟代謝，或是腎臟的排泄途徑。當(dāng)藥物主要以代謝方式清除時(shí)，代謝途徑對(duì)藥物的安全性和療效以及使用說(shuō)明有很大的影響。點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本CYP450酶CYP酶，也稱細(xì)胞色素氧化酶P450，是一組結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的超家族基因編碼的同工酶。由血紅素蛋白、黃素蛋白（NADPH-細(xì)胞色素C還原酶）及磷脂三部分組成。主要存在于肝臟細(xì)胞平滑肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，也稱肝微粒體混合功能氧化酶。在還原狀態(tài)下可與CO絡(luò)合，用紫外分光光度法掃描，在波長(zhǎng)450nm處有特征性強(qiáng)吸收峰而得名。點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本CYP450酶參與體內(nèi)內(nèi)源性物質(zhì)（如脂肪酸、維生素、膽酸）和外源性物質(zhì)（如藥物）的代謝，主要負(fù)責(zé)化合物體內(nèi)轉(zhuǎn)化的氧化、還原、水解3種I相反應(yīng)，使其更易于從體內(nèi)排出。P450酶被認(rèn)為已存在了350萬(wàn)年，在細(xì)菌、真菌及動(dòng)植物中均可發(fā)現(xiàn)其存在。點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本CYP450酶命名族：氨基酸序列有40%以上的同源性，族用阿拉伯?dāng)?shù)字，如CYP1、CYP2亞族：氨基酸序列有55%以上同源的酶組成，亞族用大寫英文字母，如CYP1A、CYP2D具體的酶：用阿拉伯?dāng)?shù)字加以區(qū)分，如CYP1A2、CYP2D6，基因則用CYP2D6表示點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本CYP450酶特點(diǎn)特異性低活性有限(酶飽和)個(gè)體差異大可被藥物誘導(dǎo)或抑制臨床意義底物競(jìng)爭(zhēng)性抑制非線性藥代動(dòng)力學(xué)(安全性小)基因多態(tài)性，個(gè)體化治療藥物代謝性相互作用點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本與藥物代謝相關(guān)的CYP450酶涉及藥物代謝的CYP主要為CYP1、CYP2、CYP3約占總肝P450含量的70%3個(gè)家族中7種重要的亞型：CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CPY2D6、CYP2E1和CYP3A4承擔(dān)著P450酶系90%的功能和作用，參與了近70%藥物的代謝，腸道I相代謝70%由CYP3A4催化。點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本藥物與CYP450酶的關(guān)系酶的底物抑制劑（inhibitors）藥酶活性減弱，使其他藥物或本身代謝減慢,占代謝性相互作用的70%誘導(dǎo)劑（inducers）藥酶活性增強(qiáng)，使其他藥物或本身代謝加速，占代謝性相互作用的23%點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本CYP450酶的抑制競(jìng)爭(zhēng)性抑制：通常發(fā)生在兩種藥物都是同一個(gè)酶的底物時(shí)，會(huì)產(chǎn)生底物之間的競(jìng)爭(zhēng)，抑制彼此的代謝。機(jī)制基礎(chǔ)抑制：也叫自殺性抑制，如大環(huán)內(nèi)酯類經(jīng)CYP3A4代謝，代謝物可與P450分子中血紅蛋白的亞鐵形成亞硝基烷烴復(fù)合物而使酶失活。非選擇性抑制：指藥物對(duì)多個(gè)CYP同工酶都有抑制作用，缺乏選擇性。如西咪替丁可同時(shí)抑制CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本酶強(qiáng)抑制劑（AUC升高≥5倍）中抑制劑（2倍≤AUC升高≤5倍）弱抑制劑（1.25≤AUC升高≤2倍)1A2氟伏沙明環(huán)丙沙星、美西律、普羅帕酮、齊留通阿昔洛韋、西咪替丁、法莫替丁、諾氟沙星、維拉帕米2C9胺碘酮、氟康唑2C19奧美拉唑2D6帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁度洛西汀、特比萘芬胺碘酮、舍曲林3A4阿他那韋、泰利霉素、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、茚地那韋、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、萘法唑酮地爾硫卓、紅霉素、氟康唑、維拉帕米、葡萄柚汁西咪替丁常見(jiàn)P450酶抑制強(qiáng)度分級(jí)點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本誘導(dǎo)劑酶巴比妥類CYP2A6CYP2C9

利福平CYP2C9CYP2C19CYP3A4

苯妥英CYP3A4

常見(jiàn)P450誘導(dǎo)劑點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本病例1：女性患者，68歲，高血壓患者3年來(lái)一直服用阿替洛爾和尼非地平，血壓控制良好。為了治療腳氣，開(kāi)始服用伊曲康唑，200mg,bid，每月7日為一療程，口服3個(gè)療程。服用伊曲康唑2-3天后，出現(xiàn)下肢浮腫。分析：1）二氫吡啶類鈣拮抗劑劑量相關(guān)性地引起下肢浮腫。為特異性不良反應(yīng)，發(fā)生率小于5%，藥物濃度越高，出現(xiàn)的危險(xiǎn)性越高。

2）伊曲康唑抑制鈣拮抗劑的代謝。主要與CYP3A4有關(guān)。伊曲康唑的抑制作用從給藥后開(kāi)始一直持續(xù)24小時(shí)，錯(cuò)開(kāi)服藥時(shí)間也不能避免相互作用。措施：停止服用伊曲康唑。停藥后2-3天，浮腫消失。點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本病例2：病人原服阿司匹林、美托洛爾、呋塞米、硝酸甘油和舒降之（辛伐他汀）。因反復(fù)房顫，加服胺碘酮。服舒降之40mg/天4周及服1g/天胺碘酮2周后病人發(fā)生散在性肌肉疼痛，周身性肌肉無(wú)力、實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)CK水平明顯升高。分析：由于胺碘酮是幾種細(xì)胞色素P450（包括CYP3A4）的抑制劑，而舒降之經(jīng)由CYP34A代謝，據(jù)此，胺碘酮干擾他汀的代謝，致使出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。措施：停服兩藥8天后CK水平恢復(fù)正常、病人恢復(fù)。點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本R-體競(jìng)爭(zhēng)性地抑制S-體的羥化代謝，相反，S-體是R-體的弱抑制劑。這增加了藥物相互作用的復(fù)雜性。一些藥物雖然對(duì)藥理活性強(qiáng)的S-華法林清除無(wú)直接影響，但若它能抑制R-華法林的清除，則會(huì)連鎖反應(yīng)似地對(duì)S-華法林的代謝產(chǎn)生有顯著臨床意義的影響。西咪替丁抑制R-華法林的清除，而對(duì)S-體幾乎無(wú)影響。但臨床上西咪替丁與華法林并用后能增加華法林的抗凝特性。這個(gè)奇怪的現(xiàn)象可用上述連鎖反應(yīng)似地R-體抑制S-體羥化的機(jī)制來(lái)解釋。點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本點(diǎn)擊添加文本