帕金森病的治療現(xiàn)狀

帕金森病的治療現(xiàn)狀第一頁，共四十一頁，2022年，8月28日一、PD治療領(lǐng)域的研究

ParkinsonJ.AnEssayonthesharkingpalsy.London:Snerwood,NeelyandJones,1817.

Itischaracterizedby“involuntarytremulous”motion,withlessenedmuscularpower,inpartsnotinactionandevenwhensupported,withapropensitytobendthetrunkforward,andtopassfromawalkingtoarunningpace,thesensesandintellectbeinguninjured.（不自主震顫動(dòng)作伴肌力減弱，部分患者震顫不僅發(fā)生在運(yùn)動(dòng)時(shí)，而靜止時(shí)也有；軀干前屈，步態(tài)越走越快，感覺和智能不受損害）

Parkinson未提到僵直和運(yùn)動(dòng)緩慢，而強(qiáng)調(diào)肌力減退，感覺和智能不受損害第二頁，共四十一頁，2022年，8月28日一、PD治療領(lǐng)域的研究1960-1967：三位先驅(qū)的杰出貢獻(xiàn)CarlssonHornykiewiczCotzias發(fā)現(xiàn)DA是腦內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)，提出PD與DA有關(guān)PD患者紋狀體DA缺失越多，病情越重，首次提出用L-dopa治療疾病成功引入L-dopa治療PDJamesPakinson：1817-1967（150年）第三頁，共四十一頁，2022年，8月28日一、PD治療領(lǐng)域的研究L-dopa：1967-2009（43年）L-dopa在PD中的治療地位：No.1評(píng)價(jià)其它療法的標(biāo)準(zhǔn)所有PD患者最終都要選擇L-dopa治療第四頁，共四十一頁，2022年，8月28日一、PD治療領(lǐng)域的研究L-dopa應(yīng)用中存在的問題：隨著病情加重，左旋多巴反應(yīng)變差第五頁，共四十一頁，2022年，8月28日一、PD治療領(lǐng)域的研究L-dopa應(yīng)用中存在的問題：

對(duì)跌倒、癡呆、姿勢(shì)障礙無作用：無論如何改進(jìn)方法或增加添加劑，均不能克服此缺點(diǎn)L-dopa：患者受益，但未完全正常出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥→更不正常期待無DA類藥物問世Alpha-氨基酰胺衍生物Ⅲ期臨床……希望第六頁，共四十一頁，2022年，8月28日RascolO,etal.NEnglJMed,2000,342:1484-91

AhlskogJE,etal.MovDisord,2001,16:448-58HauserRA,etal.ArchNeurol,2006,63:1756-60Katzenschlageretal.Neurology,2008,71:474-80ParkinsonStudyGroup.ArchNeurol,2009,66:563-70L-dopa應(yīng)用中存在的問題：

出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥幾率高（劑量越大越明顯）

L-dopaInducedDsykinisa（LID）發(fā)生率發(fā)表時(shí)間作者平均隨訪時(shí)間異動(dòng)癥(%)癥狀波動(dòng)(%)2000年Rascoletal5年45342001年Ahlskog

etal4-6年40402006年Hauseretal4年39.255.12008年Katzenschlageretal14年58502009年P(guān).S.G.6年36.858.8一、PD治療領(lǐng)域的研究第七頁，共四十一頁，2022年，8月28日PD病情進(jìn)展

短半衰期的藥物超過了機(jī)體的緩沖能力，造成左旋多巴血藥濃度波動(dòng)多巴胺神經(jīng)元進(jìn)行性變性缺失紋狀體儲(chǔ)存和緩沖多巴胺的能力減弱

運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生波動(dòng)性刺激紋狀體多巴胺受體下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)異?；坠?jié)放電模式改變LID認(rèn)識(shí)現(xiàn)狀一、PD治療領(lǐng)域的研究LID發(fā)生機(jī)制第八頁，共四十一頁，2022年，8月28日一、PD治療領(lǐng)域的研究LID認(rèn)識(shí)現(xiàn)狀ContinuousDopamineStimulation（CDS）理念的提出PD患者對(duì)DA濃度波動(dòng)的緩沖能力減弱，同時(shí)L-dopa半衰期短，造成對(duì)紋狀體DA受體的脈沖式刺激認(rèn)為LID的發(fā)生與DA受體受到脈沖式刺激有關(guān)

——因此，用DA能藥物對(duì)紋狀體進(jìn)行持續(xù)性刺激，有可能會(huì)推遲或阻止LID的發(fā)生第九頁，共四十一頁，2022年，8月28日一、PD治療領(lǐng)域的研究LID臨床應(yīng)用L-dopai.v腸道途徑臨床不適用類胰島素泵小劑量L-dopa+COMTICOMTI+L-dopa與L-dopa比較：正在研究中第十頁，共四十一頁，2022年，8月28日一、PD治療領(lǐng)域的研究LID臨床應(yīng)用

L-dopa+COMTI：減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)C.WOlanow,MovementDisorders,2008第十一頁，共四十一頁，2022年，8月28日一、PD治療領(lǐng)域的研究CDS潛在的風(fēng)險(xiǎn)DA受體的脫敏DA受體的耐受夜間可出現(xiàn)精神異常解決辦法：白天給藥、晚上停藥（DA受體恢復(fù)）

第十二頁，共四十一頁，2022年，8月28日二、關(guān)于治療PD的國內(nèi)外指南AmericanNeurologicalAssociation

（2002年，2006年）TheNewEnglandJournalofMedicine

（2005年）European

NeurologicalAssociation

（2006年）MovementDisordersAssociation（2006年）MDSofChina（2009年）第十三頁，共四十一頁，2022年，8月28日三、PD患者治療的費(fèi)用

￥/片￥/天￥/月￥/年￥/片￥/天￥/月￥/年安坦0.020.041.2013.20司來吉蘭0.741.4844.40533金剛烷胺0.070.144.2651.83美多巴2.497.46223.652721泰舒達(dá)3.3310.003003600息寧2.188.72261.603183森福羅（1mg）22.3633.54100612072珂丹10.6732.11963.3011720第十四頁，共四十一頁，2022年，8月28日三、PD患者治療的費(fèi)用50歲發(fā)病→80歲：治療時(shí)間30年，￥45萬60歲發(fā)病→80歲：治療時(shí)間20年，￥30萬70歲發(fā)病→80歲：治療時(shí)間10年，￥15萬PD患者（美多巴3#/d+珂丹3#/d+森福羅1.5mg/d）73.11元/d，2193.30元/月，26319.60元/年第十五頁，共四十一頁，2022年，8月28日四、PD治療現(xiàn)狀早期PD治療何時(shí)開始治療？如果決定治療，應(yīng)注意什么？保護(hù)性治療有作用嗎？早期治療的目的及如何選藥？療效不滿意時(shí)怎樣調(diào)藥？藥物治療無效怎么辦？第十六頁，共四十一頁，2022年，8月28日四、PD治療現(xiàn)狀晚期PD治療癥狀波動(dòng)治療劑峰異動(dòng)癥的處理雙相（劑峰和劑末）異動(dòng)癥的處理“開”、“關(guān)”現(xiàn)象，凍結(jié)有辦法嗎？如何看待DBS在PD治療中的作用？第十七頁，共四十一頁，2022年，8月28日早期PD概定：指患者僅存在典型的PD運(yùn)動(dòng)癥狀，而不存在治療誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，也沒有神經(jīng)精神病癥狀和自主神經(jīng)功能障礙治療目標(biāo)：控制運(yùn)動(dòng)癥狀、預(yù)防并發(fā)癥五、早期PD的治療第十八頁，共四十一頁，2022年，8月28日五、早期PD的治療患者開始藥物治療的最佳時(shí)機(jī)尚未明確，如果癥狀影響到患者的生活，建議開始藥物治療開始藥物治療時(shí)應(yīng)重點(diǎn)考慮以下兩個(gè)問題：控制癥狀和預(yù)防運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥其他需要考慮的因素：控制癥狀、預(yù)防運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥、安全性、使用是否方便、價(jià)格等癥狀嚴(yán)重程度、年齡、患者期望值、個(gè)人體驗(yàn)、并存疾病、社會(huì)經(jīng)濟(jì)階層等社會(huì)因素患者因素藥物因素第十九頁，共四十一頁，2022年，8月28日五、早期PD的治療神經(jīng)保護(hù)治療→MAO-BI：推遲L-dopa治療時(shí)間＞6個(gè)月，作用不持久（I、II級(jí)研究）→L-dopa：無法區(qū)別是癥狀改善還是保護(hù)（1項(xiàng)研究）→DA激動(dòng)劑：溴隱亭、普拉克索、羅匹尼羅保護(hù)作用證據(jù)不充分（3項(xiàng)研究）→抗膽堿能、金剛烷胺和COMTI無證據(jù)→利魯唑、輔酶Q10，GDNF：用于保護(hù)治療（現(xiàn)有證據(jù)不支持）→VitE：可降低PD發(fā)病率，已發(fā)病者無保護(hù)（薈萃分析）迄今為止，臨床研究尚未證實(shí)某種藥物有神經(jīng)保護(hù)作用第二十頁，共四十一頁，2022年，8月28日早期PD治療藥物藥物推薦級(jí)別控制癥狀預(yù)防運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥左旋多巴有效(levelA)無效(levelA)左旋多巴控釋劑有效(levelA)無效(levelA)普拉克索有效(levelA)有效(levelA)羅匹尼羅有效(levelA)有效(levelA)司來吉蘭有效(levelA)無效(levelA)雷沙吉蘭有效(levelA)無相關(guān)推薦c金剛烷胺有效(levelB)無相關(guān)推薦c抗膽堿藥物有效(levelB)無相關(guān)推薦c吡貝地爾有效(levelC)無相關(guān)推薦c恩托卡朋d無相關(guān)推薦c無相關(guān)推薦c托卡朋d無相關(guān)推薦c無相關(guān)推薦c外科治療不用不用康復(fù)治療無相關(guān)推薦c無相關(guān)推薦c阿普嗎啡不用a不用a雙氫麥角隱亭b有效(levelA)無相關(guān)推薦c培高力特b有效(levelA)有效(levelB)溴麥角環(huán)肽b有效(levelB)有效(levelB)卡麥角林b有效(levelB)有效(levelA)麥角已脲b有效(levelB)有效(levelC)a、早期PD不用皮下注射阿普嗎啡治療b、培高力特、溴隱亭、卡麥角林和其他麥角衍生物有心瓣膜纖維化的風(fēng)險(xiǎn)，不推薦作為一線治療c、證據(jù)不足，不能給出相關(guān)推薦d、恩托卡朋和托卡朋必須與左旋多巴合用，因?yàn)橥锌ㄅ缶哂懈味拘?，因此不推薦用于早期PD的治療第二十一頁，共四十一頁，2022年，8月28日五、早期PD的治療早期PD治療建議口服DA受體激動(dòng)劑。推薦年輕患者（≤65歲）選擇DA受體激動(dòng)劑作為起始治療。L-dopa是控制癥狀最有效的藥物（A級(jí)推薦）。治療數(shù)年后經(jīng)常出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。推薦老年人選用L-dopa。使用L-dopa控釋劑并不能減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥（A級(jí)）可以選擇低劑量DA受體激動(dòng)劑和低劑量L-dopa合用，盡管尚未明確該療法是否具有優(yōu)勢(shì)。第二十二頁，共四十一頁，2022年，8月28日五、早期PD的治療PD患者起始單藥治療后療效不滿意的調(diào)整沒有采用DA能治療的患者，可以采取以下策略：

加用L-dopa或DA受體激動(dòng)劑

是否選用L-dopa還是DA受體激動(dòng)劑主要考慮以下幾個(gè)因素：控制癥狀：L-dopa較好運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)：DA受體激動(dòng)劑較少神經(jīng)精神并發(fā)癥：DA受體激動(dòng)劑較多年輕患者推薦選用DA受體激動(dòng)劑老年患者推薦選用L-dopa

第二十三頁，共四十一頁，2022年，8月28日五、早期PD的治療PD患者起始單藥治療后療效不滿意的調(diào)整已經(jīng)開始DA能治療的患者，需要根據(jù)病情進(jìn)展情況調(diào)整治療策略：

1、如果患者在服用DA受體激動(dòng)劑增加DA受體激動(dòng)劑的劑量換用另一種DA受體激動(dòng)劑（C級(jí)推薦）加用L-dopa2、如果患者在服用L-dopa增加L-dopa劑量加一種DA受體激動(dòng)劑第二十四頁，共四十一頁，2022年，8月28日五、早期PD的治療PD患者起始單藥治療后療效不滿意的調(diào)整患者出現(xiàn)持續(xù)性嚴(yán)重的震顫

如果DA受體激動(dòng)劑和金剛烷胺常規(guī)治療無效，可以考慮采用以下策略控制靜止性震顫：

抗膽堿能藥物（可能有效，盡管證據(jù)不足）：但應(yīng)注意其損害認(rèn)知功能的副作用氯氮平（B級(jí)推薦）：因?yàn)榇嬖诟弊饔玫娘L(fēng)險(xiǎn)，不推薦氯氮平作為常規(guī)治療β受體阻滯劑（心得安）（不能給出相關(guān)推薦）考慮深部腦刺激術(shù)：丘腦底核刺激術(shù)應(yīng)用較多，而丘腦刺激術(shù)應(yīng)用較少第二十五頁，共四十一頁，2022年，8月28日五、早期PD的治療DA受體激動(dòng)劑具體應(yīng)用首選一線藥：森福羅、泰舒達(dá)、羅匹尼羅（國內(nèi)暫無）次選二線藥：溴隱亭、克瑞帕劑量滴定激動(dòng)劑之間無明顯優(yōu)勢(shì)不主張聯(lián)合應(yīng)用建議用推薦量推薦量：森福羅，泰舒達(dá)100-150mg/d激動(dòng)劑間互換有效第二十六頁，共四十一頁，2022年，8月28日六、晚期PD的治療運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的診斷應(yīng)注意以下幾個(gè)因素：

應(yīng)注意很多患者寧可忍受開期有異動(dòng)癥，也不愿處于關(guān)期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的類型開-關(guān)周期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥與左旋多巴的關(guān)系患者日記第二十七頁，共四十一頁，2022年，8月28日六、晚期PD的治療癥狀波動(dòng)劑末現(xiàn)象處理建議調(diào)整L-dopa劑量及給藥次數(shù)，4-6次/d標(biāo)準(zhǔn)片改為控釋片（C級(jí)）加用長半衰期DA激動(dòng)劑：森福羅、羅匹尼羅（B級(jí)）加用COMTI：珂丹（A級(jí)）、托卡朋（B級(jí)），可縮短關(guān)期1-1.5h/d第二十八頁，共四十一頁，2022年，8月28日六、晚期PD的治療

癥狀波動(dòng)劑末現(xiàn)象處理建議加用MAO-BI：不推薦雷沙吉蘭與司來吉蘭合用，增加心血管副作用（C級(jí)）加用DA激動(dòng)劑：無證據(jù)證明某種激動(dòng)劑優(yōu)于其它激動(dòng)劑，互換可有效（B級(jí)）年輕者可加用金剛烷胺或安坦重新分配每天飲食中蛋白量（L-dopa餐前1h，餐后1.5hIV級(jí)）第二十九頁，共四十一頁，2022年，8月28日六、晚期PD的治療癥狀波動(dòng)劑末現(xiàn)象處理建議：口服藥物無效者丘腦底核DBS（B級(jí)）阿撲嗎啡皮下注射筆（A級(jí)）或注射泵（C級(jí)）口服L-dopa口腔崩解片，改善開期（A級(jí)）難治性癥狀波動(dòng)：胃造瘺灌注L-dopa腸溶膠（B級(jí)）第三十頁，共四十一頁，2022年，8月28日六、晚期PD的治療異動(dòng)癥的處理劑峰異動(dòng)癥的治療金剛烷胺（A級(jí)）：200-400mg/d減少單次L-dopa量，增加給藥次數(shù)或DA激動(dòng)劑（C級(jí)）加用氯氮平（A級(jí)）：12.5-75-200mg/d丘腦底核DBS持續(xù)皮下注射阿普嗎啡L-dopa控釋片改為標(biāo)準(zhǔn)片（累積效應(yīng)）第三十一頁，共四十一頁，2022年，8月28日六、晚期PD的治療異動(dòng)癥的處理雙相異動(dòng)癥的治療目前無特別針對(duì)雙向異動(dòng)癥Ⅰ-Ⅲ級(jí)研究處理劑峰異動(dòng)方法適合處理雙向異動(dòng)可增加L-dopa量和給藥次數(shù)（有加重或誘發(fā)劑峰異動(dòng)癥的可能）第三十二頁，共四十一頁，2022年，8月28日六、晚期PD的治療不可預(yù)測的開關(guān)現(xiàn)象處理針對(duì)“off”、“on”現(xiàn)象臨床研究少（5%）無特別方法處理on、off現(xiàn)象無證據(jù)證明劑末現(xiàn)象、異動(dòng)癥療法對(duì)開關(guān)現(xiàn)象有效專家仍建議用上述兩種方法處理開關(guān)現(xiàn)象第三十三頁，共四十一頁，2022年，8月28日七、DBS在PD治療中RCT證據(jù)

（ANN2006年）丘腦底核（STN）DBS可以考慮作為PD患者改善運(yùn)動(dòng)功能、減少運(yùn)動(dòng)波動(dòng)、異動(dòng)癥和抗PD藥物用量的治療選擇（C級(jí)）蒼白球內(nèi)側(cè)部（GPi）和丘腦腹中間核（VIM）DBS作為PD患者改善運(yùn)動(dòng)功能、減少運(yùn)動(dòng)波動(dòng)、異動(dòng)癥和抗PD藥物用量的治療選擇的支持/不支持證據(jù)不足（U級(jí)）術(shù)前對(duì)左旋多巴反應(yīng)性應(yīng)作為丘腦底核（STN）DBS術(shù)后預(yù)后的一個(gè)預(yù)測因素（B級(jí)）年齡和病程可以作為丘腦底核（STN）DBS術(shù)后預(yù)后的一個(gè)預(yù)測因素（C級(jí)）

低年齡、短病程患者術(shù)后預(yù)后比高年齡、長病程患者好蒼白球內(nèi)側(cè)部（GPi）和丘腦腹中間核（VIM）DBS術(shù)后預(yù)后的預(yù)測因素證據(jù)不足（U級(jí)）第三十四頁，共四十一頁，2022年，8月28日八、PD藥物治療總結(jié)L-dopa總結(jié)謹(jǐn)慎地縮短給藥間期，能夠彌補(bǔ)每次服藥作用時(shí)間的縮短（劑末現(xiàn)象）降低單次左旋多巴劑量能夠防止單次藥物作用過強(qiáng)（劑峰異動(dòng)癥）采用以上方法可能能夠延遲運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生左旋多巴的周圍副作用包括胃腸道癥狀和心血管副作用左旋多巴的中樞性副作用包括癥狀波動(dòng)、異動(dòng)癥、肌張力障礙和精神癥狀（如意識(shí)模糊、幻覺和睡眠障礙）第三十五頁，共四十一頁，2022年，8月28日八、PD藥物治療總結(jié)多巴激動(dòng)劑的總結(jié)早期PD推薦：開始單用DA受體激動(dòng)劑，如果不能有效控制癥狀加用L-dopa開始合用L-dopa+DA受體激動(dòng)劑現(xiàn)在還沒有研究對(duì)比這兩種療法的療效大部分研究中報(bào)道的各種DA受體激動(dòng)劑的UPDRS評(píng)分改善程度都優(yōu)于MAO-B抑制劑，提示DA受體激動(dòng)劑的療效可能更好DA受體激動(dòng)劑治療幻覺和嗜睡的副作用發(fā)生率高于L-dopa第三十六頁，共四十一頁，2022年，8月28日