第2章-藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

第二章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)第一節(jié)藥物的基本作用第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系第三節(jié)藥物的作用機(jī)制第四節(jié)藥物與受體第一節(jié)藥物的基本作用一、藥物作用與藥理效應(yīng)

（drugaction）（pharmacologicaleffect）腎上腺素血壓上升腎上腺素激動(dòng)血管平滑肌受體（作用）

血管平滑肌收縮

血壓上升（效應(yīng)）

藥理效應(yīng)機(jī)體器官原有功能水平的改變

化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理效應(yīng)構(gòu)效關(guān)系（structure-activityrelationship）

凝血藥加強(qiáng)凝血過(guò)程減弱抗凝系統(tǒng)利尿劑抑制腎小管H2O、Na+重吸收強(qiáng)心甙1、基本作用

（1）興奮（excitation）亢進(jìn)興奮藥（2）抑制（inhibition）麻痹（paralysis）衰竭（failure）（3）補(bǔ)充機(jī)體的不足（4）抑制或殺滅病原微生物、寄生蟲(chóng)或癌細(xì)胞（5）體液成分的改變

(６)組織形態(tài)學(xué)的改變

2、選擇性（Selectivity）

選擇性特異性

阿托品抗M受體作用選擇性不高，副作用多影響藥物選擇性的因素（1）藥物的理化性質(zhì)（2）藥物與組織器官的親合力（3）組織細(xì)胞對(duì)藥物反應(yīng)的敏感性課堂作業(yè)３藥物作用的差異性？

a概念？

b你認(rèn)為是由于什么因素造成的？

c對(duì)同一藥物來(lái)說(shuō)可以劃分為哪些人群？二、藥物作用的臨床效果

治療作用(therapeuticeffects)

藥物作用的結(jié)果有利于改變病人的生理、生化功能或病理過(guò)程，使患病的機(jī)體恢復(fù)正常。不良反應(yīng)(adversereactions,ADR)

不符和用藥目的并為病人帶來(lái)不適或痛苦的有害反應(yīng)。1、治療效果（Therapeuticeffect）

對(duì)因治療（etiologicaltreatment）對(duì)癥治療（symptomatictreatment）治療作用解熱作用抗病原微生物作用補(bǔ)充治療(supplementarytherapy)也稱替代療法(replacementtherapy)2、不良反應(yīng)（Adversereaction）

A副作用（sidereaction）在治療劑量下選擇性低，治療劑量，固有作用，可預(yù)料，隨用藥目的而改變B毒性（toxicreaction）

用量大，可預(yù)知，應(yīng)避免

急性毒性CVS、CNS、R

慢性毒性肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌特殊毒性三致：致癌、致畸、致突變C后遺效應(yīng)（residualeffect）

血濃閾濃度以下，殘存藥理效應(yīng)短期；長(zhǎng)期D停藥反應(yīng)（withdrawalreaction）突停，原有疾病(癥狀）加劇E變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）特點(diǎn)：致敏物：藥物代謝產(chǎn)物雜質(zhì)免疫反應(yīng)半抗原與劑量無(wú)關(guān)與藥物原有效應(yīng)無(wú)關(guān)藥理性拮抗藥無(wú)效F特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)

特點(diǎn)：非免疫反應(yīng)高敏體質(zhì)與劑量有關(guān)癥狀與藥物固有作用有關(guān)藥理性拮抗藥有效特異質(zhì)反應(yīng)是指少數(shù)人出現(xiàn)的與藥理作用完全無(wú)關(guān)的反應(yīng)，主要由體內(nèi)缺乏某種酶引起。第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系

（Dose-effectrelationship）

什么是量效關(guān)系？如何反映量效關(guān)系？從量效曲線上應(yīng)掌握的藥理學(xué)基本概念。藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例關(guān)系。

一、幾個(gè)概念

1、最小有效量（閾劑量,minimumeffectivendose）

2、最小有效濃度（閾濃度,thresholdconcentration,Cmin）

3、治療量（常用量，therapeuticdose）

4、極量（maximumdose)5、最小中毒量（minimumtoxicdose）

6、最小致死量(minimumlethaldose)

二、藥理效應(yīng)反應(yīng)的類型

1、量反應(yīng)（gradedresponse）個(gè)體差異(individualvariability)效價(jià)強(qiáng)度(potency)能引起等效反應(yīng)的藥物相對(duì)濃度或劑量。效能(efficacy):藥物本身的最大效應(yīng)2、質(zhì)反應(yīng)（quantalresponse,all-or-non-response）

ED50EC50TD50TC50LD50LD5TD5ED95ED99安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.治療指數(shù)（TherapeuticIndex,TI）

=LD50/ED50

2.安全范圍ED95~LD5之間的距離

95%有效量5%致死量第三節(jié)藥物作用機(jī)制二、參與或干擾細(xì)胞物質(zhì)代謝一、改變理化性質(zhì)和條件

1、參與代謝

2、干擾物質(zhì)代謝

3、影響遞質(zhì)、激素和載體

4、影響酶的活性

5、影響離子通道

6、影響核酸代謝

7、非特異性作用

8、影響免疫功能

9、影響受體第四節(jié)藥物與受體一認(rèn)識(shí)過(guò)程二受體概念和特性：蛋白質(zhì)胞膜、胞漿、細(xì)胞核極高的識(shí)別能力配體a)內(nèi)源性，激素、神經(jīng)遞質(zhì)、血管活性物質(zhì)

b)外源性高度選擇性飽和性可逆性可解離，可置換

三受體與藥物的相互作用

D+RDRE

[RT]=[R]+[DR]

代入KD=[D][R][DR]KD=[D]（[RT]-[DR]）[DR][D]=0E=0[D]>>>KDE=Emax

KD=[D]E=[DR]=[D]Emax[RT]KD+[D][DR]=50%[RT]親和力

KD

平衡解離常數(shù)藥物與受體親和力有單位(濃度單位mol/L)KD越大,藥物與受體親和力越小(反比)pD2

親和力指數(shù)(正比)

pD2=-㏒KD

內(nèi)在活性

0≤≤1E=[DR]Emax[RT]四作用于受體的藥物分類激動(dòng)藥agonist拮抗藥antagonist

競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥激動(dòng)藥Emax不變激動(dòng)藥量效曲線右移拮抗參數(shù)pA2

非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥Emax下降曲線右移

五受體類型門(mén)控離子通道型受體G蛋白偶聯(lián)型受體具有酪氨酸激酶活性受體細(xì)胞內(nèi)受體藥物的作用靶位

受體為協(xié)調(diào)機(jī)體細(xì)胞功能的化學(xué)信息轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的感受器離子通道酶載體其它

:如抑制病原體或腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抗生素,抗癌藥作用于的細(xì)胞壁、DNA以及蛋白質(zhì)胞漿受體配基脂溶性高，包括皮質(zhì)激素，性激素和維生素D受體。作用起效慢，持續(xù)數(shù)小時(shí)或數(shù)天。激素血藥濃度和效應(yīng)沒(méi)有明顯相關(guān)。具有酪氨酸激酶活性受體配基為蛋白多肽，如胰島素，生長(zhǎng)因子等。由細(xì)胞外配基結(jié)合部位和胞內(nèi)部分組成激活過(guò)程包括二聚體形成，胞內(nèi)部分磷酸化，酪氨酸激酶活性產(chǎn)生，引起底物SH2磷酸化，控制細(xì)胞生長(zhǎng)?？偸荏w數(shù)