口服降糖藥物的選擇及研究進(jìn)展 王綿

口服降糖藥的選擇及研究進(jìn)展河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院王綿王綿教授Prof.Mian-Wang講者Speaker河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任，

主任醫(yī)師，教授，博士，碩士研究生導(dǎo)師河北省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)常委兼秘書河北省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì)委員河北省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)委員石家莊市醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌代謝學(xué)分會(huì)委員臨床薈萃雜志編委內(nèi)容口服降糖藥物的分類常用口服降糖藥物的作用機(jī)制及特點(diǎn)口服降糖藥物的用藥原則口服降糖新藥展望口服降糖藥物的種類傳統(tǒng)的口服降糖藥物

雙胍類

磺脲類

格列奈類

α-葡萄糖苷酶抑制劑

噻唑烷二酮類新型的口服降糖藥物

格列汀類（DPP-4抑制劑）多重病理機(jī)制導(dǎo)致高血糖改編自DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.WoltersKluwerHealth胰島α細(xì)胞脂解作用增強(qiáng)葡萄糖重吸收增加胰高血糖素分泌增多

肝糖生成增多神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙葡萄糖攝取減少胰島β細(xì)胞腸促胰素反應(yīng)減低高血糖胰島素分泌受損多重病理機(jī)制導(dǎo)致高血糖口服降糖藥的種類和作用特點(diǎn)6NathanDMetal.DiabetesCare,2006;29(8):1963–72.陸再英,鐘南山主編.內(nèi)科學(xué)（第七版）磺脲類，格列奈類α糖苷酶抑制劑肝胰腺脂肪肌肉二甲雙胍、TZDs減少肝糖輸出增加肌肉的葡萄糖攝取和代謝增加脂肪合成和葡萄糖代謝二甲雙胍降糖延緩碳水化合物的吸收抑制DPP-4從而增加體內(nèi)GLP-1水平DPP-4抑制劑促進(jìn)胰島素分泌腸GLP-1二甲雙胍的作用機(jī)制糖異生糖原分解葡萄糖淀粉

血糖葡萄糖產(chǎn)生（肝臟）葡萄糖吸收（腸道）葡萄糖攝?。∪猓㎝TFMTFMTFMTF

糖原

葡萄糖糖酵解葡萄糖作用機(jī)理：減少肝臟葡萄糖輸出改善外周胰島素抵抗中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版許曼音主編.糖尿病學(xué)(第2版).上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2010年5月;303-5.二甲雙胍的降糖特點(diǎn)中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版降低HbA1C水平1%~2%2型糖尿病患者控制高血糖的一線用藥和聯(lián)合用藥中的基礎(chǔ)用藥單用不導(dǎo)致低血糖可減輕體重二甲雙胍的不良反應(yīng)和禁忌癥不良反應(yīng)：常見胃腸道反應(yīng)，如厭食、惡心、腹痛等腎功能受損者易出現(xiàn)乳酸性酸中毒禁忌癥：腎功能減退者；肝功能損害者處于缺氧狀態(tài)：嚴(yán)重心肺疾患出血者；血液系統(tǒng)疾病嚴(yán)重感染、或接受外科手術(shù)者中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版許曼音主編.糖尿病學(xué)(第2版).上海科學(xué)技術(shù)出版社,2010年5月;308-9.二甲雙胍的不良反應(yīng)和禁忌癥禁忌癥：酗酒者；急慢性代謝性酸中毒靜脈注射碘化造影劑期間維生素B12、葉酸缺乏未糾正者嚴(yán)重慢性胃腸道疾患或近期有上消化道二甲雙胍的用法用量藥物說明書中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版品種劑量范圍/日服用次數(shù)/日用藥時(shí)間二甲雙胍500~2000mg2~3次隨餐服用二甲雙胍緩釋片500~2000mg1~2次每日1次時(shí)推薦隨晚餐服用磺脲類作用機(jī)制刺激胰島素分泌，但不刺激胰島素合成；與

磺脲類受體（SUR1，ATP敏感的K通道的一部

分，）結(jié)合，導(dǎo)致K+通道關(guān)閉，胰島β細(xì)胞

去極化，電壓依賴性Ca通道開放，使細(xì)胞內(nèi)

Ca濃度增加，胰島素分泌增加部分磺脲類藥物具有減輕胰島素抵抗的作用葡萄糖GLUT2代謝ATP〔ATP/ADP〕↑Ca2+Ca2+△〔Ca2+〕ⅰ↑SUSUR1Kir6.2KATP通道ψVDCC胰島素分泌作用機(jī)理：

刺激胰島β細(xì)胞分泌

胰島素增加體內(nèi)胰島素水平磺脲類的作用機(jī)制TMikietal,JournalofMolecularEndocrinology1999;22:113-123.中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版ATP敏感鉀離子通道的結(jié)構(gòu)磺脲類藥物的結(jié)構(gòu)S—磺脲基團(tuán)B—苯氨酸基團(tuán)ATP敏感鉀離子通道的功能ATP敏感性鉀通道的分類和構(gòu)成SUR1/Kir6.2胰島β細(xì)胞/神經(jīng)元SUR2A/Kir6.2心臟/骨骼肌SUR2B/Kir6.1血管平滑肌SUR2B/Kir6.2非血管平滑肌在胰腺細(xì)胞上存在有SUR-1受體，其作用主要與胰島素分泌相關(guān)。在心肌和血管平滑肌上存在SUR-2受體，其主要作用與改善心肌缺血時(shí)預(yù)適應(yīng)相關(guān)?；请孱惖慕堤翘攸c(diǎn)降低HbA1C1%~2%是廣泛應(yīng)用的T2DM的常用藥物適用于無急性并發(fā)癥、通過飲食控制不佳的T2DM需小劑量起始，逐漸增加劑量，謹(jǐn)慎調(diào)整劑量中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版；許曼音主編.糖尿病學(xué)(第2版).上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2010年5月;290.潘長(zhǎng)玉主譯.Joslin糖尿病學(xué).第14版,北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.723-5.磺脲類的不良反應(yīng)和禁忌癥不良反應(yīng)：常見低血糖，多見于老年患者和肝、腎功能不全者體重增加血液系統(tǒng)疾病、胃腸道反應(yīng)、皮膚瘙癢、暫時(shí)性視力障礙等禁忌癥：1型糖尿病患者糖尿病急性并發(fā)癥者妊娠或哺乳期婦女嚴(yán)重感染、手術(shù)、創(chuàng)傷、急性心梗、腦血管意外等應(yīng)激狀態(tài)同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素者中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版許曼音主編.糖尿病學(xué)(第2版).上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2010年5月;287-8,290.常用磺脲類藥物的用法用量品種劑量范圍/日服用次數(shù)/日用藥時(shí)間格列本脲2.5~15mg1~3次

餐前30分鐘格列吡嗪2.5~30mg1~3次

餐前半小時(shí)格列吡嗪控釋片5~20mg1次

早餐時(shí)格列齊特80~320mg1~3次

餐前格列齊特緩釋片30~120mg1次

早餐時(shí)格列喹酮30~180mg1~3次

餐前半小時(shí)格列美脲1~8mg1次

早餐前或餐時(shí)服中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版藥物說明書磺脲類藥物的選藥原則相同的作用機(jī)制，不同的分子結(jié)構(gòu)和降糖特點(diǎn)老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類輕中度腎功能不全者首選格列喹酮空腹血糖較高者宜選用中長(zhǎng)效類或緩/控釋片格列本脲作用強(qiáng)，最容易引起低血糖，老年患者不宜應(yīng)用，若格列本脲引起的低血糖，至少要觀察72小時(shí)選擇性作用于SUR1的磺脲類藥物可用于缺血性病患者格列奈類的作用機(jī)制相同之處：格列奈類與磺脲類藥物一樣均通過關(guān)閉K+-ATP通道起作用不同之處：與β細(xì)胞結(jié)合的部位不同潘長(zhǎng)玉主譯.Jonslin糖尿病學(xué)(第14版),北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.718.ATP瑞格列奈(36kD)Kir6.2那格列奈格列美脲（65kD）磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體去極化Ca++Ca++格列奈類的降糖特點(diǎn)中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版許曼音主編.糖尿病學(xué)(第2版).上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2010年5月;337-40.降低HbA1C0.3%~1.5%具吸收快、起效快、作用時(shí)間短的特點(diǎn)適于飲食控制、減輕體重或運(yùn)動(dòng)鍛煉不能控制高血糖的T2DM需在餐前即刻服用，可單獨(dú)使用，或與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用瑞格列奈為氯茴苯酸的衍生物，那格列奈為苯丙氨酸衍生物瑞格列奈不直接刺激胰島素分泌顆粒的出胞。常用的格列奈類藥物格列奈類的不良反應(yīng)和禁忌癥不良反應(yīng)：體重增加低血糖，但低血糖的發(fā)生頻率和程度較磺脲類藥物輕禁忌癥：1型糖尿病患者急性嚴(yán)重感染、手術(shù)、創(chuàng)傷或糖尿病急性并發(fā)癥者1.中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版2.產(chǎn)品說明書3.WAldhahi,etal.JClinEndocrinolMetab2004;89:4553-7.促泌劑應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)促泌劑應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)一般而言，有一定B細(xì)胞功能、無胰島素促泌劑使用禁忌的2型糖尿病患者考慮選用胰島素促泌劑磺脲類促泌劑與格列奈類促泌劑雖然在分子結(jié)構(gòu)和作用靶位上存在不同，但兩者合用的臨床證據(jù)尚不充分，一般不推薦兩者聯(lián)用以餐后血糖升高為主者，宜選擇格列吡嗪、格列奈類促泌劑；以空腹血糖升高為主者，宜選擇依從性好、低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低的中長(zhǎng)效磺脲類促泌劑；餐后血糖和空腹血糖均升高者，宜選擇依從性好、低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低的中長(zhǎng)效磺脲類促泌劑糖尿病病程長(zhǎng)(>15年)、有“無感知”低血糖病史、存在肝腎功能不全或全天血糖波動(dòng)較大并反復(fù)出現(xiàn)低血糖癥狀的患者給予胰島素促泌劑治療時(shí)，應(yīng)選擇格列奈類促泌劑或低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低的磺脲類促泌劑；一般應(yīng)小劑量開始使用促泌劑應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)餐后血糖升高為主者，宜選擇格列吡嗪、格列奈類促泌劑空腹血糖升高為主者或餐后血糖、空腹血糖均升高者，選擇依從性好、低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低的中長(zhǎng)效磺脲類促泌劑病程長(zhǎng)(>15年)、有“無感知”低血糖病史、肝腎功能不全或血糖波動(dòng)較大并反復(fù)出現(xiàn)低血糖癥狀者選擇格列奈類或低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低的磺脲類；一般應(yīng)小劑量開始使用那格列奈臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)那格列奈臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)那格列奈臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí).中華內(nèi)分泌代謝雜志,2011,27(5)對(duì)于老年2型糖尿病患者，那格列奈單藥或者聯(lián)合治療是推薦的治療方案。對(duì)于腎功能不全患者及輕、中度肝臟損傷患者無需調(diào)整劑量。方便獨(dú)特緩釋劑型----一日一次高效高親和性----全面降低HbA1c、FFG、PPG

血管保護(hù)抗氧化特性----長(zhǎng)期血管保護(hù)安全高可逆性----避免低血糖風(fēng)險(xiǎn)----避免體重增加

理想促泌劑--高效安全方便血管保護(hù)α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)制雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---抑制碳水化合物在小腸上部的吸收，降低餐后血糖中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版許曼音主編.糖尿病學(xué)(第2版).上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2010年5月;319.α-葡萄糖苷酶抑制劑的降糖特點(diǎn)中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版降低HbA1C0.5%~0.8%適用于以碳水化合物為主要食物、餐后血糖升高的T2DM單用不發(fā)生低血糖若出現(xiàn)低血糖，須使用葡萄糖或蜂蜜糾正α-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng)和禁忌癥不良反應(yīng)：常見胃腸道反應(yīng)，如腹部不適、脹氣、腹瀉等個(gè)別病例出現(xiàn)膽汁淤積性黃疸禁忌癥：明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者肝、腎功能損害者妊娠期和哺乳期嚴(yán)重造血系統(tǒng)功能障礙者服用助消化藥的酶制劑者18歲以下糖尿病患者慎用許曼音主編.糖尿病學(xué)(第2版).上海科學(xué)技術(shù)出版社,2010年5月;320,325-6.藥物說明書α-葡萄糖苷酶抑制劑的用法用量品種劑量范圍/日服用次數(shù)/日用藥時(shí)間阿卡波糖100~300mg3次隨第一口飯嚼服，小劑量開始，逐漸加量伏格列波糖0.2~0.9mg3次餐前口服，服藥后即刻進(jìn)餐米格列醇3次餐前口服，服藥后即刻進(jìn)餐許曼音主編.糖尿病學(xué)(第2版).上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2010年5月;320,325.藥物說明書不同的糖苷酶具有不同的作用位點(diǎn)藥物麥芽糖酶異麥芽糖酶葡糖淀粉酶蔗糖酶α-淀粉酶海藻糖酶乳糖酶阿卡波糖+++++――米格列醇+++++++伏格列波糖++―+―――+為有抑制作用，―為無抑制作用不同糖苷酶抑制劑的特點(diǎn)阿卡波糖伏格列波糖米格列醇很少被吸收，原型生物利用度1-2%不被代謝，原型排泄不被代謝，原型排泄代謝產(chǎn)物（4-甲基鄰苯三酚）無代謝產(chǎn)物無代謝產(chǎn)物血清轉(zhuǎn)氨酶升高偶可引起轉(zhuǎn)氨酶升高無FDA批準(zhǔn)的說明書，明確指出其肝毒性腎功能不全不需調(diào)整劑量無肝毒性需定期檢測(cè)肝功嚴(yán)重肝腎功能障礙慎用不需要噻唑烷二酮類的作用機(jī)制潘長(zhǎng)玉主譯.Joslin糖尿病學(xué).第14版,北京:人民衛(wèi)生出版社,2007.723-5.肝脂肪肌肉高選擇性激活PPARγ，增加肌肉胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取增強(qiáng)皮下脂肪組織的脂肪合成，對(duì)內(nèi)臟脂肪的合成不起作用增加肝臟對(duì)胰島素的敏感性噻唑烷二酮類的降糖特點(diǎn)中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版降低HbA1C1%~1.5%單用不導(dǎo)致低血糖體重和水腫是常見副作用，且與胰島素聯(lián)用時(shí)更明顯SFDA對(duì)國(guó)內(nèi)TZDs說明書的修訂要求

1./WS01/CL0051/54797.html2./WS01/CL0844/71394.html2010年10月16日，SFDA發(fā)布在我國(guó)上市的羅格列酮受到較嚴(yán)格限制，只適用于無法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的糖尿病患者12012年4月24日，SFDA就吡格列酮可能增加膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)該說明書進(jìn)行修訂2噻唑烷二酮的不良反應(yīng)和禁忌癥不良反應(yīng)體重增加、水腫、增加骨折和心衰風(fēng)險(xiǎn)禁忌癥有心衰病史或心衰危險(xiǎn)因素者有心臟病病史，尤其是缺血性心臟病病史者骨質(zhì)疏松癥或發(fā)生過非外傷性骨折病史者嚴(yán)重血脂紊亂者中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版藥物說明書噻唑烷二酮類的用法用量品種劑量范圍/日服用次數(shù)/日用藥時(shí)間羅格列酮4~8mg1~2次進(jìn)食對(duì)總吸收量無明顯影響，但達(dá)峰時(shí)間延遲吡格列酮15~45mg1次與進(jìn)食無關(guān)中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版藥物說明書數(shù)分鐘內(nèi)GLP-1和GIP失活DPP-4酶活性GLP-1和GIP釋放腸促胰島激素腸道二肽基肽酶4(DPP-IV)抑制劑作用機(jī)制

肌肉脂肪糖攝取↑肝臟糖輸出↓降血糖葡萄糖依賴性胰島素b細(xì)胞a細(xì)胞胰島

胰高血糖素葡萄糖依賴性

GLP-1:胰高血糖素樣肽1，GIP：葡萄糖依賴的促胰島素多肽XDPP-4

抑制劑二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑的作用機(jī)制通過抑制DPP-4酶而減少GLP-1在體內(nèi)的失活，從而增加GLP-1水平中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌DPP-4抑制劑的降糖特點(diǎn)降低HbA1C水平1.0%左右適用于2型糖尿病患者單獨(dú)使用不增加低血糖和體重風(fēng)險(xiǎn)腎功能不全者需注意減少藥量中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版許曼音主編.糖尿病學(xué)(第2版).上海科學(xué)技術(shù)出版社,2010年5月;344.DPP-4抑制劑的用法用量品種劑量范圍/日服用次數(shù)/日用藥時(shí)間西格列?。ń葜Z維）100mg1次可與或不與食物同服沙格列?。ò擦桑?mg1次服藥時(shí)間不受進(jìn)餐影響維格列汀（佳維樂）50~100mg1~2次可以餐時(shí)服用，也可非餐時(shí)服用利格列?。W唐寧）5mg1次阿格列?。嵝滥牵?5mg1次中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版藥物說明書許曼音主編.糖尿病學(xué)(第2版).上海科學(xué)技術(shù)出版社,2010年5月;344.口服降糖藥的起始時(shí)機(jī)在飲食和運(yùn)動(dòng)不能使血糖控制達(dá)標(biāo)時(shí)應(yīng)及時(shí)采用包括口服藥治療在內(nèi)的藥物治療中國(guó)2型糖尿病防治指南2013版討論稿口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合治療理論基礎(chǔ)

單一藥物治療療效逐年減退，長(zhǎng)期效果差聯(lián)合治療的目的改善糖代謝，長(zhǎng)期良好的血糖控制保護(hù)細(xì)胞功能，延緩其衰退減輕胰島素抵抗延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡

單一藥物不能滿意控制血糖兼顧2型糖尿病病理生理學(xué)的2個(gè)基本環(huán)節(jié)

胰島素抵抗；

胰島素分泌缺乏兼顧空腹血糖與餐后血糖的良好控制兼顧療效與安全性，同時(shí)考慮費(fèi)用不同作用機(jī)理的藥物可以聯(lián)合，揚(yáng)長(zhǎng)避短一般聯(lián)合應(yīng)用2種藥物，必要時(shí)可用3種藥物2型糖尿病聯(lián)合療法的原則內(nèi)容口服降糖藥物的分類常用口服降糖藥物的作用機(jī)制及特點(diǎn)口服降糖藥物的用藥原則口服降糖新藥展望SGLT2抑制劑鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體（sodium-glucoselinkedtransporter,SGLT）一種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，有兩種亞型即SGLT1和SGLT2，分別分布于小腸粘膜和腎小管，能夠?qū)⑵咸烟寝D(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)血液。抑制SLCT2使腎小管中的葡萄糖不能順利重吸收進(jìn)入血液而隨尿液排出，從而降低血糖濃度。

腎臟在糖代謝方面起重要作用腎臟每天濾過180g葡萄糖所有濾過的葡萄糖在近曲小管全部重吸收其中90%的葡萄糖通過SGLT2吸收，10%通過SGLT1吸收SGLT的作用位點(diǎn)SGLT1SGLT2SiteMostlyintestinewithsomekidneyAlmostexclusivelykidneySugarSpecificityGlucoseorgalactoseGlucoseAffinityforglucoseHighKm=0.4MmLowKm=2MmCapacityforglucosetransportLowHighRoleDietaryglucoseabsorptionRenalglucosereabsorption

RenalglucosereabsorptionLeeYJ,atal.KidneyIntSuppl.2007;72:S27-S35.ChaoEC,etal.NatRevDrugDiscovery.2010;9:551-559.TargetingtheKidneyChao,EC&HenryRR.NatureReviewsDrugDiscovery.2010;9:551-559.腎臟葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)