肝硬化難治性腹水的規(guī)范化治療

關(guān)于肝硬化難治性腹水的規(guī)范化治療第一頁，共四十二頁，2022年，8月28日概況腹水是肝硬化由代償轉(zhuǎn)為失代償一個(gè)重要標(biāo)志。難治性腹水（refractoryascitesRA）是肝硬化失代償早中期轉(zhuǎn)化為晚期的重要表現(xiàn)。約占肝硬化腹水5%～10%，是臨床治療棘手問題。75％腹水由肝硬化引起，其余的病因包括惡性腫瘤（10％）、心功能不全（3％）、結(jié)核（2％）、胰腺炎（1％）等。第二頁，共四十二頁，2022年，8月28日腫瘤10%結(jié)核2%其他原因9%胰源性腹水1%肝硬化腹水75%心功能衰竭3%第三頁，共四十二頁，2022年，8月28日第四頁，共四十二頁，2022年，8月28日定義對利尿劑有抵抗，即利尿劑用至高劑量（螺內(nèi)酯400mg/d＋呋噻米160mg/d）持續(xù)4天，出現(xiàn)以下情況之一者，可確立診斷。體重不減輕或減輕甚微（＜0.2kg/d），尿鈉排泄＜50mmol/d。發(fā)生明顯的利尿劑并發(fā)癥：肝性腦病、稀釋性低血鈉、血清肌酐含量＞180mmol/L(＞2mg/dl)。腹腔大量穿刺抽腹水后，于4周內(nèi)腹水迅速再聚積者。50%的患者6個(gè)月內(nèi)死亡，75%的患者1年內(nèi)死亡。第五頁，共四十二頁，2022年，8月28日鑒別診斷

肝硬化張力性腹水經(jīng)大量放腹水（4～6L），腎靜脈回流及全身血流動(dòng)力學(xué)狀況改善后，能恢復(fù)對利尿劑敏感性；而難治性腹水則否。門脈高壓相關(guān)及非相關(guān)性腹水血清-腹水白蛋白梯度（SAAG）≥11g/L為門脈高壓性腹水；SAAG＜11g/L為非門脈高壓性腹水，診斷準(zhǔn)確率達(dá)97％。血清及腹水須同時(shí)取樣，血清白蛋白濃度低于20g/L時(shí)，或檢測不準(zhǔn)確，可影響判斷結(jié)果。

第六頁，共四十二頁，2022年，8月28日發(fā)生機(jī)理充盈不足學(xué)說膠體-靜水壓平衡的改變使血管內(nèi)液體流入腹膜腔，結(jié)果使血管內(nèi)充盈不足。血管充盈不足的結(jié)果是激活血漿腎素、醛固酮和交感神經(jīng)系統(tǒng)，從而導(dǎo)致腎鈉潴留。泛溢學(xué)說腎鈉潴留是原發(fā)性改變，腎鈉潴留導(dǎo)致血管內(nèi)高容量，因而過多的液體流人腹腔形成腹水。外周動(dòng)脈擴(kuò)張學(xué)說在一氧化氮（NO）介導(dǎo)下內(nèi)臟動(dòng)脈擴(kuò)張，血容量相對不足，繼而水鈉潴留。第七頁，共四十二頁，2022年，8月28日漏出液與滲出液鑒別

項(xiàng)目漏出液滲出液外觀 比重 凝固黏蛋白定性（Rivalta）葡萄糖定量細(xì)胞計(jì)數(shù)細(xì)胞分類 細(xì)菌學(xué)檢查淡黃、透明或微混 低于1.018不自凝陰性與血糖相近常＜100×106/L以淋巴或間皮細(xì)胞為主陰性常混濁高于1.018 常能自凝 陽性常低于血糖常＞500×106/L以中性粒細(xì)胞或淋巴細(xì)胞為主可找到病原菌第八頁，共四十二頁，2022年，8月28日漏出液與滲出液鑒別

項(xiàng)目

漏出液

滲出液腹水乳酸脫氫酶（LDH）腹水LDH/血清LDH腹水蛋白定量腹水蛋白/血清蛋白

＜200u/L＜0.6＜25g/L＜0.5＞200u/L＞0.6＞25g/L＞0.5第九頁，共四十二頁，2022年，8月28日治療總則肝硬化腹水治療，既不能失之過緩，亦不能失之過猛，過緩則難以奏效，有可能錯(cuò)誤判斷腹水為難治性，過猛則衍生許多并發(fā)癥，加重病情。根據(jù)病情輕重緩急，循序漸進(jìn)，有的放矢，順勢而為，這樣才能取得最滿意的療效，把可能出現(xiàn)的并發(fā)癥降低到最小限度。一般先按常規(guī)／標(biāo)準(zhǔn)治療（張力性腹水例外），無效時(shí)再分別考慮第二、三線治療方法。

第十頁，共四十二頁，2022年，8月28日常規(guī)／標(biāo)準(zhǔn)治療（第一線治療）臥床休息原有肝病的治療限鈉限水利尿劑治療糾正有效血容量不足自身腹水回輸抗門脈高壓治療以促進(jìn)利尿第十一頁，共四十二頁，2022年，8月28日臥床休息直立位可活化滯鈉系統(tǒng)，不利于腎灌注和鈉排泄。臥位可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，增加腎小球?yàn)V過率，促進(jìn)尿鈉排出，并增強(qiáng)對利尿劑的敏感性，有利于清除腹水。建議患者臥床休息。第十二頁，共四十二頁，2022年，8月28日原有肝病的治療肝硬化腹水輕重及其對治療順應(yīng)性，與原有肝病進(jìn)展?fàn)顩r、肝功能失代償程度以及并發(fā)癥有無密切相關(guān)。為此，必需重視原有肝病治療。盡可能去除病因及其相關(guān)因素酒精引起者需徹底戒斷；乙肝引起者若HBV仍持續(xù)復(fù)制，可用核苷類抗病毒藥；對其他如自身免疫性肝病、血色病、肝豆?fàn)詈俗冃浴BC等，可根據(jù)相關(guān)因素進(jìn)行適當(dāng)處理。第十三頁，共四十二頁，2022年，8月28日原有肝病的治療改善肝功能加強(qiáng)支持療法，促肝細(xì)胞再生，盡可能恢復(fù)肝臟儲備及解毒功能。防治并發(fā)癥消化道大出血肝性腦病電解質(zhì)紊亂自發(fā)性腹膜炎功能性腎竭等第十四頁，共四十二頁，2022年，8月28日限鈉患者對鈉、水常不耐受，攝入1g鈉鹽可潴留液體200mL，限制鈉攝入可減少水在體內(nèi)潴留。難治性腹水患者應(yīng)嚴(yán)格限制鈉鹽攝入，國內(nèi)傳統(tǒng)低鹽飲食限鈉（NaCL）量為1.2～2.4g/d。國外認(rèn)為的最佳限鈉量為5.2g鹽/d（90mmol/d）。盡量避免使用含鈉藥物。第十五頁，共四十二頁，2022年，8月28日限水肝硬化患者由于腎臟對自由水清除障礙，亦稱水失耐受，常伴水潴留，形成稀釋性低鈉血癥。難治性腹水水失耐受原因有：抗利尿激素（ADH）增加，大量自由水在集合管被吸收；腎小球?yàn)V過率（GFR）下降，濾液中的水伴隨鈉在近曲小管大量被吸收，而抵達(dá)集合管者甚少。一般肝硬化腹水患者，無必要限制水的攝入，但如血清鈉＜120mmol／L，或限鈉與應(yīng)用利尿劑后體重仍增加患者，則宜適當(dāng)控制水?dāng)z入，每日攝入量控制在500～700ml。第十六頁，共四十二頁，2022年，8月28日

利尿劑治療

因難治性腹水患者對利尿劑已產(chǎn)生抵抗或因其并發(fā)癥而不能耐受，故利尿劑已不是治療主要手段。有關(guān)研究表明，新型袢利尿劑托拉塞米（torasemide）對應(yīng)用呋塞米、安體舒通無反應(yīng)患者可產(chǎn)生較強(qiáng)利尿作用，可以試用。第十七頁，共四十二頁，2022年，8月28日糾正有效血容量不足

有效血容量不足或腎灌流不足是引起難治性腹水重要原因。對有明顯低蛋白血癥者，可給予白蛋白、血漿或右旋糖酐靜脈滴注，以提高血漿滲透濃度，既可促進(jìn)腹水吸收，又可因此擴(kuò)充循環(huán)血量，增加腎灌流，促進(jìn)利尿并使尿鈉排出增多。必須注意靜脈滴注速度和總量控制，因快速或大量輸入白蛋白等可使血容量增加過快或過多，引起門脈壓顯著增高，構(gòu)成誘發(fā)食管靜脈曲張破裂出血危險(xiǎn)。對有大量利尿史病人，應(yīng)注意因過量利尿（每日減輕體重＞0.5kg）使血容量減少，血漿白蛋白因血液濃縮而顯得不甚低，但已出現(xiàn)腎灌流不足，利尿效果下降。第十八頁，共四十二頁，2022年，8月28日自身腹水回輸自身腹水靜脈回輸直接回輸濃縮回輸自身腹水濃縮腹腔回輸?shù)谑彭?，共四十二頁?022年，8月28日自身腹水靜脈直接回輸自身腹水中蛋白質(zhì)代替外源性膠體溶液的補(bǔ)充，以擴(kuò)張不足有效血漿容量。早先采用直接回輸法，即用簡易無菌裝置進(jìn)行直接回輸。每次輸入量為500～2500ml，或按術(shù)前24小時(shí)尿量＋500ml總液體量輸入。滴注速度為2ml/min，輸注時(shí)加地塞米松5mg，并同時(shí)應(yīng)用速尿。第二十頁，共四十二頁，2022年，8月28日自身腹水靜脈濃縮回輸應(yīng)用超濾器或人工腎透析器將自身腹水濃縮，將水、電解質(zhì)及小分子物質(zhì)（尿素、肌酐等）濾出，保留腹水蛋白。可將腹水濃縮數(shù)倍、十多倍或數(shù)十倍。濃縮回輸法可除去體內(nèi)大量水分和鈉鹽，補(bǔ)充有效血漿容量，增加腎臟灌流量及腎小球?yàn)V過率，促進(jìn)腹水消退。本法消退腹水近期療效較好，遠(yuǎn)期療效并不理想。不良反應(yīng)包括發(fā)熱、感染、消化道大出血、心力衰竭、肺水腫、電解質(zhì)紊亂等。感染性腹水及鱟試驗(yàn)陽性者忌用。

第二十一頁，共四十二頁，2022年，8月28日自身腹水濃縮腹腔回輸將病人腹腔內(nèi)腹水引出，經(jīng)超濾濃縮后再輸回腹腔內(nèi)，形成密閉性腹腔回輸，同樣能取得與靜脈回輸相同效果。且操作簡便，安全可靠，不丟失內(nèi)源性蛋白質(zhì)，增加剩余腹水中的調(diào)理素活性，并可避免靜脈回輸?shù)牟涣挤磻?yīng)和并發(fā)癥。對癌性、血性、感染性腹水均可應(yīng)用。但此方法開展時(shí)間不長，遠(yuǎn)期效果尚難肯定，有待進(jìn)一步研究。北京軍區(qū)總醫(yī)院肝病研究所胡大榮等報(bào)告，對311例難治性腹水患者進(jìn)行了921次腹水超濾濃縮回輸腹腔治療。總有效率69.7%。治療后發(fā)熱59例次,Ⅱ級以下肝性腦病15例次，血壓下降5例次，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.6%。第二十二頁，共四十二頁，2022年，8月28日抗門脈高壓治療以促進(jìn)利尿門脈高壓／肝竇高靜水壓是肝硬化腹水形成基本因素，從理論上來說，降低門脈高壓有可能促進(jìn)利尿但由于很多降門脈高壓藥物，同時(shí)對全身及腎血流動(dòng)力學(xué)有不同程度不良反應(yīng)，因而在降門脈高壓同時(shí)并不能達(dá)到促進(jìn)利尿作用。通過降低門脈高壓以促進(jìn)利尿藥物，有些已被否定；有的雖證實(shí)有效，但因?qū)Ω闻K的損害，抵銷了其應(yīng)用價(jià)值。第二十三頁，共四十二頁，2022年，8月28日抗門脈高壓治療以促進(jìn)利尿心得安期對腎功能無作用，不能促進(jìn)利尿有機(jī)硝酸酯類降低動(dòng)脈壓，反射性地引起腎血管收縮可使腹水加重ACEI與哌唑嗪降低動(dòng)脈壓，可使腎功能惡化第二十四頁，共四十二頁，2022年，8月28日抗門脈高壓治療以促進(jìn)利尿生長抑素及其類似物奧曲肽對腹水及腎功能的作用未定血管加壓素類似物降低門脈壓，增加動(dòng)脈壓，改善晚期肝硬化的腎功能，如特利加壓素能明顯增加難治性腹水尿排出量。但有學(xué)者認(rèn)為，此類藥物可減少肝血流量，促進(jìn)肝損害，故宜持審慎態(tài)度第二十五頁，共四十二頁，2022年，8月28日非常規(guī)／標(biāo)準(zhǔn)治療（第二、三線治療）

治療性大量腹腔穿刺抽腹水（LVP）肝移植經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體支架分流（TIPS）腹腔-頸內(nèi)靜脈分流術(shù)（PVS）

第二十六頁，共四十二頁，2022年，8月28日治療性大量腹腔穿刺抽腹水（LVP）LVP是治療肝硬化腹水一種很古老方法，它源自古希臘，上世紀(jì)40年代以前一直沿用此法，但自利尿劑問世以后，已逐漸取代其應(yīng)用，從此LVP也逐漸沉寂下來。其原因主要由于LVP能引起一系列并發(fā)癥，如急性血漿容量不足、功能性腎衰竭、肝性腦病、電解質(zhì)紊亂等。迨至上世紀(jì)80年代，LVP應(yīng)用又重現(xiàn)生機(jī)，并進(jìn)行了更深入臨床研究與重新評價(jià)。反復(fù)多次放腹水，每次4～6L。大量穿刺放液（>5L）后建議立即予以靜脈輸注白蛋白6～8g/L腹水；如果放液<5L，不需輸注白蛋白。

第二十七頁，共四十二頁，2022年，8月28日肝移植

肝移植現(xiàn)已作為晚期肝硬化標(biāo)準(zhǔn)治療，發(fā)達(dá)國家5年生存率70％。難治性腹水應(yīng)用LVP治療盡管有一定療效，但畢竟是一種應(yīng)急措施，并不能解決晚期肝硬化儲備功能及病變，屬于姑息療法，腹水再聚集及其他伴隨的并發(fā)癥如稀釋性低血鈉、肝腎綜合征及自發(fā)性腹膜炎有隨時(shí)發(fā)生可能，故患者在進(jìn)行多次LVP治療長過程中，宜爭分奪秒地爭取肝移植，將其作為首選的第三線治療。肝移植從準(zhǔn)備到實(shí)施約需12～18個(gè)月，難治性腹水6個(gè)月生存率為50％，12個(gè)月生存率為25％，以此推算，患者獲得肝移植機(jī)率只有1／4，故宜盡早作出選擇，不宜延遲。

第二十八頁，共四十二頁，2022年，8月28日經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體支架分流（TIPS）TIPS是20世紀(jì)80年代末期發(fā)展起來的一種介入放射學(xué)技術(shù)，主要用以治療門脈高壓的并發(fā)癥，首先用于門脈高壓所致的反復(fù)消化道大出血，至90年代用于治療難治性腹水的報(bào)導(dǎo)日漸增多。第二十九頁，共四十二頁，2022年，8月28日經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體支架分流（TIPS）TIPS是一種門靜脈高壓減壓術(shù)，類似于側(cè)-側(cè)門體分流術(shù)。早期研究結(jié)果令人鼓舞，用于治療難治性腹水，74%出現(xiàn)完全反應(yīng)，18%呈部分反應(yīng)。但TIPS術(shù)后可能引起肝缺血壞死等并發(fā)癥，病死率高于LVP，25%患者發(fā)生肝性腦病，50%患者術(shù)后發(fā)生通道狹窄或閉塞。晚近學(xué)者們認(rèn)為：TIPS不失為治療難治性腹水有希望治療方法，但尚需要進(jìn)行多中心隨機(jī)對照研究，以確定TIPS在治療難治性腹水中地位。禁忌證：右心衰、肺動(dòng)脈高壓、器質(zhì)性腎功能衰竭及肝功能衰竭血清膽紅素明顯升高者。第三十頁，共四十二頁，2022年，8月28日腹腔-頸內(nèi)靜脈分流術(shù)（PVS）PVS是上世紀(jì)70年代中期發(fā)展用于治療難治性腹水新技術(shù)，由LeVeen首創(chuàng)，其后Denver又加以改進(jìn)。采用有單向閥門硅膠管（Leveen管）一端插入腹腔腹水內(nèi)，另一端沿腹、胸部皮下插入頸內(nèi)靜脈，吸氣時(shí)單向閥門開啟，腹水流入體循環(huán)，呼氣時(shí)閥門關(guān)閉。腹水從導(dǎo)管側(cè)孔吸入，通過導(dǎo)管和單向閥門流入頸內(nèi)靜脈，而不會流回腹腔。第三十一頁，共四十二頁，2022年，8月28日腹腔-頸內(nèi)靜脈分流術(shù)（PVS）

PVS可使腹水迅速消退，尿量和尿鈉增加，血漿腎素、醛固酮水平明顯下降?；颊郀I養(yǎng)狀況得到改善，住院時(shí)間及次數(shù)減少，利尿劑用量也減少。上述結(jié)果一度使得臨床上不加選擇地應(yīng)用此法治療肝硬化腹水。進(jìn)入上世紀(jì)80～90年代以后，進(jìn)一步研究顯示此法并不能提高生存期，其中位生存時(shí)間為11個(gè)月，且易出現(xiàn)許多嚴(yán)重的并發(fā)癥并發(fā)癥：導(dǎo)管堵塞、感染（敗血癥、自發(fā)性腹膜炎）、DIC等并發(fā)癥。鑒于以上嚴(yán)重并發(fā)癥，弊多利少，故PVS目前僅限制用于不能進(jìn)行肝移植、LVP及TIPS治療患者。

第三十二頁，共四十二頁，2022年，8月28日難治性腹水治療程序

首先應(yīng)明確“難治性腹水”診斷是否成立？利尿劑是否已用至足量？限鈉、限水是否達(dá)到要求并對基礎(chǔ)肝病進(jìn)行了適當(dāng)治療？如果不是，就應(yīng)該落實(shí)這些治療措施，并對影響利尿的因素進(jìn)行糾正，重新評價(jià)病人。第三十三頁，共四十二頁，2022年，8月28日難治性腹水治療程序

LVP為了緩解病情、減少并發(fā)癥首選LVP，每次放腹水4～6L，每2周1次，加用白蛋白6～8g/L腹水。肝移植在實(shí)施LVP治療過程中，宜積極準(zhǔn)備實(shí)施肝移植術(shù)，這是唯一能提高難治性腹水生存期措施，宜盡早實(shí)施。TIPS在難以實(shí)施肝移植情況下，可考慮TIPS治療，這是治療難治性腹水有希望、尚待進(jìn)一步證實(shí)措施。PVS在不能實(shí)施肝移植及TIPS情況下，最終可選擇PVS，該法不能提高患者生存期，且并發(fā)癥多，宜權(quán)衡利弊，審慎為之。

第三十四頁，共四十二頁，2022年，8月28日中醫(yī)藥治療肝硬化腹水屬中醫(yī)“臌脹”范疇。為“風(fēng)、癆、臌、膈”四大頑癥之一。其發(fā)病機(jī)制為肝、脾、腎三臟功能失調(diào)，導(dǎo)致氣滯、血瘀、水飲互結(jié)于腹中，證屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)錯(cuò)雜。其疾病初起多在肝脾，肝郁脾虛至水濕內(nèi)停，日久導(dǎo)致血瘀并可病及于腎，腎精衰減，腎陽虛衰，脾腎陽虛，水濕成飲。肝郁日久化熱傷陰，腎陽虛衰日久損及真陰，可見肝腎陰虛。目前中醫(yī)尚缺乏對肝硬化難治性腹水明確認(rèn)識，但如果從疾病發(fā)展過程角度看，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)肝硬化難治性腹水應(yīng)為臌脹遷延日久重癥。第三十五頁，共四十二頁，2022年，8月28日分型治療

（肝硬化腹水中西醫(yī)結(jié)合診治方案2003·重慶）肝氣郁結(jié)證疏肝理氣—柴胡疏肝湯加減水濕內(nèi)阻證運(yùn)脾化濕、理氣行水—實(shí)脾飲加減濕熱蘊(yùn)結(jié)證清熱利濕、攻下逐水—中滿分消丸合茵陳蒿湯加減第三十六頁，共四十二頁，2022年，8月28日分型治療肝腎陰虛證滋養(yǎng)肝腎、活血化瘀—一貫煎合膈下逐瘀湯加減脾腎陽虛證溫補(bǔ)脾腎—附子理中丸合五苓散瘀血阻絡(luò)證活血行氣、化瘀軟堅(jiān)—膈下逐瘀湯加減第三十七頁，共四十二頁，2022年，8月28日利水消腫藥

茯苓—利水消腫，滲濕，健脾，寧心豬苓—利水消腫，滲濕澤瀉—利水消腫，滲濕，泄熱薏苡仁—利水消腫，滲濕，健脾，除痹，清熱排膿赤小豆—利水除濕，和血排膿，消腫解毒車前子—

利尿通淋，滲濕止瀉，明目，祛痰冬瓜皮—利尿消腫玉米須—

利