從遺傳學(xué)角度分析長壽的機(jī)制,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)論文

從遺傳學(xué)角度分析長壽的機(jī)制,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)論文經(jīng)統(tǒng)計，當(dāng)今世界各地的女性平均壽命普遍高于男性[1].女性長壽，遭到遺傳因素、生理特點(diǎn)、情感心理、環(huán)境因素等眾多方面的影響。通常，女性所從事的職業(yè)更安全更低風(fēng)險，飲食習(xí)慣更健康、更注意適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉，生理特點(diǎn)如雌激素及月經(jīng)、生育等對機(jī)體具有保衛(wèi)作用，情感調(diào)節(jié)能力更強(qiáng)、耐受性更好等等，這些都有利于女性健康長壽。近年來很多研究對長壽機(jī)制進(jìn)行討論，證實長壽受遺傳因素影響。遺傳因素通過介入能量代謝、分子信號通路、本身免疫調(diào)節(jié)等病理生理經(jīng)過延長人類壽命。本篇綜述主要從遺傳學(xué)角度分析長壽的原因，試圖討論長壽的遺傳機(jī)制，為降低老年性疾病的發(fā)病風(fēng)險和開展一級預(yù)防，進(jìn)而為保障老年人的健康、延長壽命提供科學(xué)根據(jù)。1.生物進(jìn)化經(jīng)過中，女性較男性更長壽近期發(fā)表在ScientificReports上的一個研究提出，人類在進(jìn)化經(jīng)過中，兩性差異的最優(yōu)合適度表現(xiàn)為：女性更長壽，男人則在體能上更占優(yōu)勢[1,2].日本研究人員發(fā)現(xiàn)，上述差異是人類在進(jìn)化經(jīng)過中，生存力和競爭力二者之間互相平衡、到達(dá)最優(yōu)合適度的結(jié)果，而不同于傳統(tǒng)觀念上所以為的來源于生存力和生殖力之間的平衡。文章指出，其他的性別差異能夠用生存力及生殖力之間的平衡解釋，而女性更長壽，男性體能更強(qiáng)這一差異卻不能用生存力及生殖力之間的平衡來解釋，并提到這些性別差異可能來源于兩種機(jī)制：①兩性器官功能不同；②兩性進(jìn)化經(jīng)過中最優(yōu)合適度的差異。為了解釋這些性別差異，他們首先通過建立分配模型，將整體能力按生存力〔viability,V〕、競爭力〔competitiveability,F〕和生殖力〔reproduction,R〕進(jìn)行分配，總和1=V+F+R.根據(jù)詳細(xì)情況，將華而不實某一成分定為常數(shù)，比擬另外兩個組成要素之間的平衡，來評估兩性之間最優(yōu)合適度的差異。例如在早期青少年階段生殖力能夠忽略不計，則假定生殖投資R小且恒定，不計參考值，得出了性別差異在生存力V和競爭力F的最優(yōu)配置：R=0.3,V=0.7-F;同理，在晚期青少年或成年階段，生殖力R的份額很重要，則忽略生存力V,得到了競爭力F和生殖力R之間的平衡：V=0.5,R=0.5-F.假定競爭力F是個常數(shù)，同樣得出了為大家所熟悉的生存力V和生殖力R之間的平衡：F=0.2,V=0.8-R.接著，介紹人類和其他動物性別差異的各種例子。在幾乎所有的國家中，女性都更長壽。30種脊椎動物中有22個物種的雌性動物表現(xiàn)出更長壽的特點(diǎn)。靈長類動物大多數(shù)都表現(xiàn)為雌性更長壽[3].人類中，青少年存活率也表現(xiàn)出類似的趨勢。假如不考慮地區(qū)差異，在除了西太平洋區(qū)域以外的所有地區(qū)，1歲下面嬰兒其男性存活率較低。除此之外，女性在癌癥和心肌梗死這兩個嚴(yán)重致命疾病的康復(fù)方面也更有優(yōu)勢[4].與女性存活率更高層次相比，男性優(yōu)勢表如今體能上。兩性打破世界記錄的有關(guān)數(shù)據(jù)表示清楚，在兩性中進(jìn)行的項目里，男性至少在三個體育競技項目和兩個游泳比賽中占有優(yōu)勢[4,5].10~19歲的日本年輕人的平均運(yùn)動記錄具體表現(xiàn)出了同樣的趨勢，賽馬運(yùn)動中大多數(shù)記錄持有者是男性。這些記錄顯示了男性在爆發(fā)力和體能上的優(yōu)勢。在13~25歲的日本人群里，男性均比女性具有較高的平均身高和較重的平均體重[6].最后，討論了這個平衡模型在其他動物身上的適用性，它意味著女性適應(yīng)能力和生理上的耐受力更強(qiáng)，而男性雖更具競爭力但生理上更脆弱〔病死率更高層次〕。2.調(diào)節(jié)衰老和長壽的幾種遺傳機(jī)制2.1大腦Sirtuins對衰老和長壽的系統(tǒng)調(diào)節(jié)沉默信息調(diào)節(jié)二〔Sir2〕蛋白家族是依靠尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸〔NAD+〕的去乙酰酶，簡稱Sirtuins,哺乳動物有七個Sirtuins的同系物，從Sirt1到Sirt7依次命名。Sirtuins介入很多基本的生物學(xué)功能調(diào)節(jié)，包括DNA修復(fù)、細(xì)胞存活、壓力反響、端粒和染色質(zhì)調(diào)節(jié)、自噬、癌癥代謝、學(xué)習(xí)和記憶、睡眠、晝夜節(jié)律和長壽等，但主要介入調(diào)節(jié)各種組織能量代謝[7~9].過去的研究已經(jīng)證實Sirtuins在酵母、秀麗隱桿線蟲和果蠅的進(jìn)化經(jīng)過中保守地調(diào)控衰老和長壽。然而，Sirtuins能否也控制哺乳動物的衰老和長壽？這一點(diǎn)一直存在爭議。近期的研究強(qiáng)有力地證明大腦Sirtuins在調(diào)節(jié)哺乳動物的衰老和長壽中發(fā)揮重要作用。有研究表示清楚，無論雄性還是雌性小鼠，大腦特定部位中Sirt1的超表示出能顯著延遲衰老和延長他們的壽命[10].大腦中Sirtuins調(diào)節(jié)長壽的主要機(jī)制：近期的研究發(fā)現(xiàn)哺乳動物大腦Sirtuins在控制衰老和長壽中發(fā)揮了重要作用。十分是下丘腦Sirtuins管理多個生理功能，包括攝食行為、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、生理節(jié)律和情感等。重點(diǎn)討論攝食行為及內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機(jī)制。2.1.1攝食行為：下丘腦Sirt1通過調(diào)節(jié)下丘腦促進(jìn)食欲的神經(jīng)肽和/或使食欲減退的神經(jīng)肽控制小鼠的攝食行為。假定Sirt1在外周組織的活性隨NAD+減少而下降[11],下丘腦可以能有類似的情況發(fā)生，最終可能導(dǎo)致衰老經(jīng)過中食物攝入量減少[12,13].這樣，降低下丘腦Sirt1的活性可能是節(jié)食的一種干涉方式方法。女性能否也通過該機(jī)制進(jìn)行適當(dāng)?shù)墓?jié)食來到達(dá)長壽，尚待進(jìn)一步研究。2.1.2內(nèi)分泌調(diào)節(jié)：Sirt1通過下丘腦和腦垂體合成、分泌激從來調(diào)節(jié)下丘腦-垂體軸。下丘腦通過合成和分泌特定的激素控制各種內(nèi)分泌系統(tǒng)，這些特定的激素能夠刺激或抑制控制多種生理經(jīng)過的垂體激素的分泌。例如，Sirt1,FOXO1和神經(jīng)細(xì)胞生長抑制因子〔necdin〕，是一組促進(jìn)哺乳動物神經(jīng)元的分化和生長的多功能蛋白，在下丘腦弓狀核神經(jīng)元中聯(lián)合表示出，且已被證實其控制甲狀腺功能[14].Sirt1抑制下丘腦弓狀核酪氨酸神經(jīng)肽/刺鼠相關(guān)蛋白〔Npy/Agrp〕表示出，直接促進(jìn)促甲狀腺素釋放激素〔TRH〕的合成和分泌，激活下丘腦-垂體-甲狀腺軸。另外，Sirt1也調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸。促性腺激素釋放激素〔Gnrh〕是一種主要在下丘腦合成和分泌的激素，刺激垂體促性腺激素分泌〔促卵泡激素和促黃體激素〕，促進(jìn)性激素的產(chǎn)生〔睪丸激素和雌激素〕。敲除Sirt1的129/SV小鼠出現(xiàn)下丘腦Gnrh表示出顯著減少，同時在減數(shù)分裂完成前遏止了精子構(gòu)成[15].同樣的，敲除Sirt1的CD-129/SV和C57/BL6小鼠可以以觀察到有缺陷表型的精子構(gòu)成[16,17].下丘腦Sirt1的變化能否直接減少下丘腦Gnrh的合成和分泌？能否因而影響哺乳動物的衰老和長壽？盡管下丘腦sirtuins可能調(diào)節(jié)下丘腦-垂體軸的生長激素/胰島素生長因子1〔GH/IGF-1〕信號通路，詳細(xì)機(jī)制仍未明確。IGF-1主要是遭到垂體前葉分泌的GH刺激后反響性地由肝臟分泌。GH的分泌則來歷自下丘腦弓狀核弧生成和分泌的生長激素釋放激素〔Ghrh〕調(diào)節(jié)。敲除了特定神經(jīng)元中Sirt1的小鼠，大腦中Sirt1的作用消失了，但其他組織如腦垂體中仍可觀察到，同時GH和IGF-1含量減低[18,19].同樣，敲除了特定神經(jīng)元中Sirt6的小鼠，GH和IGF-1含量也減低了，而下丘腦中Ghrh分泌水平未受影響[20].這一發(fā)現(xiàn)表示清楚下丘腦的反應(yīng)機(jī)制可能對Sirt1或Sirt6敲除小鼠無效。另一方面，Sirt6超表示出的轉(zhuǎn)基因小鼠的IGF-1血清水平降低[21].GH/IGF-1信號通路是長壽的關(guān)鍵途徑之一，探尋求索下丘腦Sirt1和Sirt6在GH/IGF-1信號通路中的作用將有助于了解激素依靠型衰老和長壽調(diào)控機(jī)制。Sirtuins在下丘腦和大腦中發(fā)揮著重要的作用，且作用隨著衰老逐步弱化。到當(dāng)前為止，越來越多的證據(jù)指出哺乳動物下丘腦控制長壽的重要性[10,22],也肯定了有下丘腦Sirtuins介入〔尤其是Sirt1〕的調(diào)節(jié)機(jī)制的重要作用。2.2DNA修復(fù)和DNA損傷信號基因ATM,TP53,RAD50,PRKDC和XRCC5近期的2個鼠類基因組分析表示清楚，DNA修復(fù)和DNA損傷信號基因ATM,TP53,RAD50,PRK-DC和XRCC5是根據(jù)選擇保存下來的，這表示清楚更長壽命的物種基因組的維護(hù)系統(tǒng)是選擇性壓力下進(jìn)化而得。這兩種生殖細(xì)胞和體細(xì)胞突變的頻率如今能夠直接使用的親子trios全基因組測序和單cells進(jìn)行分析?；蚝屯坟?fù)責(zé)在長壽的物種更有效地維護(hù)基因組的辨別，可能有助于增加在人類基因組的穩(wěn)定性。2.3NELL2介入神經(jīng)細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)雌激素對抗細(xì)胞凋亡神經(jīng)特定組織表皮生長因子樣重復(fù)封閉域蛋白〔NELL2〕是一種主要在神經(jīng)組織表示出的分泌糖蛋白。有研究報道，雌激素〔E2〕療法使大腦中NELL2mRNA大量增加，且NELL2也出如今依靠E2的視前區(qū)性二態(tài)核〔sexuallydimor-phicnucleusofthepreopticarea,SDN-POA〕組織中。研究克隆了老鼠NELL2啟動子，里面含有兩個半E2反響元件。電泳遷移試驗和啟動子分析表示清楚，E2及其受體〔ER和ER〕通過結(jié)合兩個半E2反響元件刺激NELL2轉(zhuǎn)錄，表示出重組NELL2的海馬神經(jīng)前體細(xì)胞HiB5細(xì)胞能改善處于誘導(dǎo)凋亡狀態(tài)下的細(xì)胞存活。若封鎖HiB5細(xì)胞內(nèi)源性合成的NELL2則會消除E2對細(xì)胞存活率的影響，減少細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1和激酶2〔ERK1/2〕的磷酸化。這些數(shù)據(jù)表示清楚，NELL2基來由E2轉(zhuǎn)移活化，加強(qiáng)E2通過細(xì)胞內(nèi)信號通路影響ERK磷酸化，對抗細(xì)胞凋亡，提高細(xì)胞存活率。另有研究證實NELL2介入神經(jīng)細(xì)胞分化。3.總結(jié)與瞻望過去的研究中，得出了女性較男性更長壽的結(jié)論。這是在人類進(jìn)化經(jīng)過中，出現(xiàn)兩性差異的最優(yōu)合適度的結(jié)果，符合自然選擇的規(guī)律。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了Sirtuins在哺乳動物的外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的很多生物功能，揭示了大腦Sirt1所發(fā)揮的以及Sirt6可能具有的、在進(jìn)化上保守調(diào)控哺乳動物衰老和長壽的重要作用。近期的2個鼠類基因組分析也表示清楚，DNA修復(fù)和DNA損傷信號基因ATM,TP53,RAD50,PRKDC和XRCC5等維護(hù)長壽物種基因組的作用。NELL2介入神經(jīng)細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)雌激素對抗細(xì)胞凋亡改善神經(jīng)細(xì)胞存活狀態(tài)等等，這些研究幫助我們在基因、蛋白質(zhì)水平上理解控制衰老和長壽的遺傳學(xué)機(jī)制起了重要作用。盡管如此，我們?nèi)孕杩紤]幾個關(guān)鍵的問題：①進(jìn)化經(jīng)過中，長壽在兩性上的差異表現(xiàn)為女性較男性更長壽，這種表型與下丘腦sirtuin調(diào)控衰老和長壽、基因組維護(hù)、NELL2的功能之間存在什么關(guān)系？②如有關(guān)系，這些因素是怎樣發(fā)揮調(diào)控作用的？③NELL2介入神經(jīng)細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)雌激素對抗細(xì)胞凋亡，在衰老經(jīng)過中，兩性激素〔十分是雌激素〕的變化與NELL2之間的關(guān)系怎樣？與細(xì)胞凋亡、衰老及長壽之間又是什么關(guān)系？等等。進(jìn)一步的研究將著手于解決這些問題，增加我們對各遺傳因素在控制衰老以及長壽的經(jīng)過中所發(fā)揮作用的理解，并將它應(yīng)用到抗衰老的及預(yù)防及治療中。參考文獻(xiàn)1UnitedNations.WorldPopulationProspects,the2018Revision./wpp/Excel-Data/mortality.htm〔2020〕。A