高危高血壓人群抗栓治療及其抗栓的安全性

中國指南解讀

高危高血壓人群抗栓治療

及其抗栓的安全性目錄一、中國高血壓相關(guān)防治指南更新及背景二、抗栓治療在高血壓相關(guān)防治指南中的地位三、抗血小板的獲益和風險四、長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預防五、抗血小板藥物消化道損傷的治療2慢性疾病是我國重大的公共衛(wèi)生問題3慢性病死亡占我國總死亡的85%慢病導致的疾病負擔占總疾病負擔的70%以心腦血管病、癌癥、糖尿病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病為代表的慢性病導致的死亡占我國居民總死亡的85%，疾病總負擔的70%。中國慢性病預防與控制2012年10月第20卷第5期慢性病給家庭及社會造成沉重的經(jīng)濟負擔4中國慢性病報告元9421.62936.4農(nóng)村居民家庭人年均純收入城鎮(zhèn)居民家庭人年均可支配年收入罹患常見慢性病住一次院，一般要花掉城鎮(zhèn)居民人均年收入的一半以上罹患常見慢性病住一次院，至少要花掉農(nóng)村居民人均年收入的1.5倍健康中國2020——慢病防治在中國為有效解決當前工作中存在的問題，努力形成政府社會防治工作合力，共同應對慢性病的嚴峻挑戰(zhàn)，2012年，衛(wèi)生部、國家發(fā)展改革委、財政部等15個部委局聯(lián)合印發(fā)了《中國慢性病防治工作規(guī)劃（2012-2015年）》，這是我國第一個慢性病國家級綜合防治規(guī)劃。慢病中，心腦血管疾病是我國死亡首要原因6中國慢性病報告目前，我國由慢病引起的失能調(diào)整生命年(DALYs)損失已達70%。中國前十位主要死因中，心腦血管病、慢性阻塞性肺部疾患及惡性腫瘤等慢性病居DALYs的前三位。中國高血壓相關(guān)防治指南連續(xù)更新7新指南的修訂背景8隨著對CVD預防認識的逐漸深入

CVD一級預防人群呈現(xiàn)出新的特征：CVD殘余風險危險因素聚集化BMJ1998;317:167-71.中華心血管病雜志2011年5月第39卷第1期高血壓患者的心血管“殘余風險”1.00.90.80.70246810121416182022無高血壓的男性（n=6810）經(jīng)治療的高血壓男性（n=686）P=0.0001隨訪時間（年）累積的冠心病生存率BMJ1998;317:167-71.本研究共納入686例高血壓患者，平均年齡47-55歲，與6810例非高血壓患者進行比較。隨訪22-23年，主要終點是全因死亡率和特定原因死亡率。降壓至正常水平冠心病風險仍高于常人心血管危險因素的“聚集”傾向10中華心血管病雜志2011年5月第39卷增刊合并其他CVD危險因素反思CVD預防策略（1）11殘余風險→更早、更綜合的干預中國高血壓防治指南2010版反思CVD預防策略（2）全局觀點→發(fā)現(xiàn)一種危險因素主動綜合干預中華心血管病雜志2011年1月第39卷第1期目錄一、中國高血壓相關(guān)防治指南更新及背景二、抗栓治療在高血壓相關(guān)防治指南中的地位三、抗血小板的獲益和風險四、長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預防五、抗血小板藥物消化道損傷的治療13高血壓是心腦血管疾病的重要危險因素14中華心血管病雜志2011年1月第39卷第1期高血壓血脂異常吸煙糖尿代謝異常超重和肥胖缺少運動心理壓力高血壓（卒中發(fā)病最重要危險因素）脂代謝紊亂糖尿病吸煙冠心病的主要危險因素：腦卒中主要危險因素：我國最新流行病學研究提示高血壓發(fā)病率高15中華預防醫(yī)學雜志2012年5月第46卷第5期我國有33.5%的成年人患有高血壓，即約3.3億成年人高血壓患者。男性高血壓發(fā)病率高于女性高血壓發(fā)病率%男性女性高血壓患者單純降壓后仍殘留有心血管風險本研究共納入686例高血壓患者，平均年齡47-55歲，與6810例非高血壓患者進行比較。隨訪22-23年，主要終點是全因死亡率和特定原因死亡率。BMJ1998;317:167-71.死亡率（%）無高血壓的男性（n=6810）經(jīng)治療的高血壓男性（n=686）P=0.001P=0.001P=0.002如何進一步加強心血管病防治？17為配合國家慢病防治工作，加強高血壓防治，中國高血壓防治指南2010版應運而生18近年來，黨和政府日益重視以高血壓為代表的慢性病防治工作。為了進一步加強我國高血壓的人群防治工作，提高防治效果，衛(wèi)生部疾病預防控制局委托國家心血管病中心和高血壓聯(lián)盟組織有關(guān)專家對2005年《中國高血壓防治指南》進行修訂。中國高血壓防治指南2010版中國高血壓防治指南2010版192011年5月15日，2010版《中國高血壓防治指南》在北京正式公布最新趨勢：“三低一高”問題仍嚴重新定義：高血壓是一種“心血管綜合征”新戰(zhàn)略部署：強調(diào)“預防為主，戰(zhàn)線前移”部分修訂危險分層指標強調(diào)規(guī)范測量血壓，推薦家庭使用上臂式電子血壓計根據(jù)危險分層，制定個體化用藥方案。降壓目標因人而異確定兒童高血壓診斷標準妊娠高血壓受關(guān)注重視篩查繼發(fā)性高血壓新指南具有以下十大看點：該指南是由我國近百位專家在2005版《高血壓防治指南》的基礎(chǔ)上，參考國內(nèi)外最新研究成果和各國最新指南，經(jīng)集體討論和改寫，經(jīng)2年磨礪與雕琢才完成的，具有鮮明的中國特色。中國高血壓防治指南2010版《中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第3期指南指出對高血壓患者應進行綜合干預20高血壓患者往往同時存在多個心血管病危險組分，包括危險因素，并存靶器官損害，伴發(fā)臨床疾患。除了針對某一項危險因素組份進行干預外，更應強調(diào)綜合干預多種危險組分。綜合干預有利于全面控制心血管危險因素，有利于及早預防心血管病。中國高血壓防治指南2010版中國高血壓防治指南2010抗栓治療是指南推薦高血壓患者綜合干預的

重要措施之一21中國高血壓防治指南2010版綜合干預常用措施降壓調(diào)脂抗栓中國高血壓防治指南2010中國高血壓防治指南2010版

首選阿司匹林作為一級預防抗血小板藥物22高血壓伴糖尿病、心血管高風險者可用小劑量阿司匹林進行一級預防阿司匹林不能耐受者可用氯吡格雷代替中國高血壓防治指南2010版中國高血壓防治指南2010中國心血管病預防指南

——中國人自己的心血管病防治指南2011頒布的《中國心血管病預防指南》是針對我國心血管病流行的嚴重性和防治工作的需要，由我國從事心血管病防治和臨床研究的22名專業(yè)人員共同編寫指南共分四部分我國人群心血管病流行及防治情況心血管病危險因素及總體危險重要心血管病危險因素及其防治原則指南的推廣應用及防治效果的評價中華心血管病雜志2011年1月第39卷第1期中國心血管病預防指南中國心血管病預防指南核心點在臨床診療工作中，醫(yī)生應不失時機地為患者進行完整的心血管病總體危險評估，這是心血管病防治的第一步盡早預防風險評估中華心血管病雜志2011年1月第39卷第1期“行為因素及生物學因素——疾病發(fā)生——疾病持續(xù)或復發(fā)”形成一個病因鏈。阻斷第一個環(huán)節(jié)是心血管病一級預防的主要措施中國心血管病預防指南控制心腦血管危險因素控制的重要措施之一：

抗栓治療25中國心血管病預防指南推薦對多種重要危險因素進行防治高血壓吸煙血脂異常糖尿病不平衡膳食超重和肥胖缺乏體力活動腎臟損害代謝綜合征炎癥因子凝血因子（抗栓治療）與遺傳有關(guān)的因素社會心理因素中國心血管病預防指南推薦對多種心血管病重要危險因素進行防治高血壓吸煙血脂異常糖尿病不平衡膳食超重和肥胖缺乏體力活動腎臟損害代謝綜合征炎癥因子凝血因子（抗栓治療）危險因素防治中華心血管病雜志2011年1月第39卷第1期中國心血管病預防指南抑制血小板聚集是心血管病抗栓治療的基礎(chǔ)26中國心血管病預防指南描述，血液中最重要的凝血物質(zhì)是凝血酶和血小板。抑制或破壞凝血酶和血小板的凝血功能就可以達到預防血栓形成和溶栓的效果，這是心血管病抗栓抗凝治療的理論基礎(chǔ)。中華心血管病雜志2011年1月第39卷第1期中國心血管病預防指南阿司匹林是常用的抗血小板藥物之一27抗栓藥物抗血小板藥物阿司匹林抗凝藥物溶栓藥物中華心血管病雜志2011年1月第39卷第1期中國心血管病預防指南推薦高危高血壓人群使用阿司匹林

預防心腦血管疾病年齡＞50歲有靶器官損害糖尿病高血壓控制在150/90mmHg以下合并下列條件之一應服用阿司匹林75-100mg/d中華心血管病雜志2011年1月第39卷第1期中國心血管病預防指南目錄一、中國高血壓相關(guān)防治指南更新及背景二、抗栓治療在高血壓相關(guān)防治指南中的地位三、抗血小板的獲益和風險四、長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預防五、抗血小板藥物消化道損傷的治療29阿司匹林的獲益遠大于風險獲益（事件減少）風險（GIB）每千例患者既往卒中/TIA急性卒中既往心肌梗死急性心肌梗死BMJ2002;324;71-86抗血小板治療現(xiàn)狀美國服用阿司匹林的患者約為5000萬經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后接受雙重抗血小板治療的患者為120萬60歲以上人群中，每周服用阿司匹林的患者占60%中國：因PCI接受雙重抗血小板治療的患者2005年登記數(shù)量為10萬2008年為16萬

2011年為30萬YeomansND.AlimentPharmacolTher.2005;22中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療登記調(diào)查研究協(xié)作組.中華心腦血管病雜志,2006，34抗血小板藥物胃腸道損傷的防治-中國專家共識意見，中華內(nèi)科雜志，2013；3：氯吡格雷+ASA聯(lián)用迅速增加ASA+VKAVKA+氯吡格雷ASA+氯吡格雷VKA+雙嘧達莫ASA+雙嘧達莫氯吡格雷+雙嘧達莫暴露人年JesperH,MichaelDl,AlinA.etalBMJ

2006;333;726（荷蘭）成年人上消化道出血患病率為3.7-17.2/萬消化道出血患者中約30-60%為NASID使用者M.E.vanLeerdam.Epidemiologyofacuteuppergastrointestinalbleeding.BestPractice&ResearchClinicalGastroenterology.2008;22:209-24（塞爾維亞）一項回顧性研究：5年急性消化道出血患者3954人DU出血者占33.4％DU中有NSAID/salicylate史占59.1％胃黏膜糜爛導致出血者占25%有NSAID/salicylate史占50％PopovicD,etal.Endoscopichaemostasisofbleedingduodenalulcer.ActaChirIugosl2007NSAID引起上消化道出血NSAIDs/ASA的胃腸道危險全部事件阿司匹林/NSAIDs所致的事件研究1研究2研究1研究2全部胃腸道事件414095011415031（36.29%）18191（36.30%）全部死亡23682816860（36.31%）1022（36.29%）36%的胃腸道事件或死亡是ASA/NSAIDs所致AmJGastroenterol2005;100:1685–1693.*全部胃腸道事件：胃、十二指腸潰瘍出血、非出血性消化道病變、非特異性胃腸道出血、胃腸道穿孔、結(jié)腸憩室炎出血等西班牙大規(guī)模研究的量化結(jié)果上消化道出血病因變化前10年病因前三位分別是：DU、AGML、EVH后10年病因前三位分別是：AGML、DU、EVH近10年AGML已超越DU成為第一位主要原因余蓮英，沙衛(wèi)紅等，中華消化雜志，2011AnalysisAllCasesCasesusingNSAIDsNumberofMortality(%;95%CI)NumberofMortality(%;95%CI)CasesDeathsCasesDeathsOverall6106750018.2

(8.0to8.4)552690416.4

(15.4to17.3)BydateofpublicationBefore1997[1]

11361131911.6

(11.0to12.2)404659514.7

(13.6to15.8)Between1997and20084970636827.4

(7.2to7.6)148030920.9

(18.8to22.9)Bynumberofcases≥20003505824106.9

(6.6to7.1)344357616.7

15.5to18.0)200-199923147234510.1

(9.7to10.5)146529720.3

(18.2to22.3)1-19928622468.6

(7.6to9.6)618315.0

(3.3to6.7)Straubeetal.

BMCGastroenterology20099:41上消化道出血穿孔相關(guān)死亡率變化ASA消化道出血的風險

隨劑量增加發(fā)生消化性潰瘍出血RR值Weiletal.BMJ1995;310:827-30氯吡格雷與小劑量ASA胃腸道

出血風險相似Gut.2006;55:1731–8.UGIB的調(diào)整后相對危險比非ASA的NSAIDs氯吡格雷ASA100mg/d5.32.82.7抗栓藥物與出血Lancet.2009;374:1967-1974.阿司匹林氯吡格雷華法林氯吡格雷+華法林出血事件發(fā)生率(%)5101502.64.64.312.340,812例心梗患者經(jīng)抗栓治療抗栓藥物與出血Am.J.Hematol.2004;75:40–47.60％50％40％30％20％10％0％ASA<100mg13337ASA100-325mg43489ASA>325mg1409雙嘧達莫3304氯吡格雷18574IVGPIIb/IIIa22501口服GPIIb/IIIa20529出血事件發(fā)生率患者數(shù)目錄一、中國高血壓相關(guān)防治指南更新及背景二、抗栓治療在高血壓相關(guān)防治指南中的地位三、抗血小板的獲益和風險四、長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預防五、抗血小板藥物消化道損傷的治療41識別高危人群阿司匹林劑量潰瘍或消化道出血史年齡大于65歲幽門螺桿菌感染雙聯(lián)抗血小板治療的患者合并使用抗凝藥、NSAID類藥物等CurrMedResOpin.2007Jan;23(1):163-73合理使用雙重抗血小板藥物使用雙重抗血小板藥物必須有明確的適應證，且應同時給予預防治療應將抗血小板藥物劑量調(diào)整至最低有效劑量

阿司匹林75~100mg/d氯吡格雷75mg/d國際標準化比率(INR)目標值在2.0左右抗血小板藥物胃腸道損傷的防治-中國專家共識意見，中華內(nèi)科雜志，2013；3：檢測Hp需長期抗血小板藥物治療的患者用藥前應先檢測Hp感染情況如陽性，應盡量給予根除治療有助于降低相關(guān)潰瘍及并發(fā)癥的危險性推薦檢測方法13C/14C呼氣試驗糞便Hp檢測檢測前需要停用抗生素及鉍劑至少4周，停用PPI至少7d抗血小板藥物胃腸道損傷的防治-中國專家共識意見，中華內(nèi)科雜志，2013；3：2008年ACCF、ACG和AHA聯(lián)合共識推薦有潰瘍病史的患者，在開始進行長期抗血小板治療之前，檢測并根除幽門螺桿菌。

DeepakLetal.Circulation.2008;118:1894-1909聯(lián)合共識推薦檢測并根除Hp

根除Hp可減少潰瘍發(fā)生的危險性Ulcer(8wk)25.66.7051015202530Hp+Hp根除潰瘍發(fā)生率（%）Naproxen750mg/dfor8wksDiclofenacSR1000mg/dfor26wksChanetal.Lancet1997Chanetal.Lancet2002Hp+

Hp根除中國消化性潰瘍Hp感染率高1.周殿元,等，中華消化雜志.1997;17:287-288.2.肖建存,等.北京醫(yī)學.2001;23:185.80.95%86.59%胃潰瘍十二指腸潰瘍Hp在我國人群中的感染率為50-80%消化性潰瘍患者的感染率甚至可達100%1,2減少抗血小板治療患者消化道損傷防治處理流程中華內(nèi)科雜志2013年3月第52卷第3期65歲以上的老年人消化道潰瘍或出血病史聯(lián)合抗血小板治療或抗凝治療聯(lián)合使用NSAIDs糖皮質(zhì)激素類藥物治療的患者合并Hp感染消化道癥狀消化道出血的高危人群聯(lián)合用藥

PPI是預防阿司匹林相關(guān)的胃腸道損傷首選的藥物，優(yōu)于米索前列醇、H2-受體拮抗劑（H2RA）。H2RA的療效優(yōu)于安慰劑，不如PPI，但費用較低，不能使用PPI時仍可考慮。長期應用低劑量的阿司匹林患者一年內(nèi)胃腸道損傷的發(fā)生率較高，其中前3個月為最高，故建議高危患者可在此期間聯(lián)合應用PPI。最近有研究顯示，氯比格雷長期聯(lián)合PPI治療會增加心臟事件發(fā)生率，因此需全面評估受益與風險，個體化治療?？寡“逅幬镂改c道損傷的防治-中國專家共識意見，中華內(nèi)科雜志，2013；3：氯吡格雷+安慰劑組氯吡格雷+PPI組血小板活性指數(shù)（%）P<0.000183.939.851.4JAmCollCardiol.2008Jan22;51(3):256-60.N=124ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+安慰劑組vs.ASA（75mg/d）+CLO（75mg/d）+PPI（20mg/d）。分別于第1和7天檢測CLO抑制血小板功能的特異性指標磷酸化VASP。關(guān)于PPI與氯吡格雷PPI顯著降低CLO抗血小板功效---OCLA研究第一天第七天83.2FDA警告應謹慎聯(lián)合使用氯吡格雷與奧美拉唑?！?3.9PPI與CLO合用增加ACS復發(fā)AllP<0.05回顧性分析03.10~06.1期間127家VA醫(yī)院8205例ACS患者資料JAMA.2009;301:937-94420.86.911.916.6FDA警告警惕氯吡格雷與奧美拉唑聯(lián)用的安全性問題，兩藥聯(lián)用將減弱氯吡格雷的作用。目前結(jié)論仍有爭議D.L.Bhatt,etal.NEJM,2010,11D.L.Bhatt,etal.NEJM,2010,11目前結(jié)論仍有爭議2010ACCF/ACG/AHA專家共識

氯吡格雷聯(lián)用PPI8.關(guān)于使用PPIs聯(lián)合噻吩吡啶類藥物的臨床決定必須考慮心血管事件和消化道出血并發(fā)癥來平衡整體風險和獲益；9.使用血小板分析作為替代終點的藥代動力學和藥效學研究表明，聯(lián)合使用氯吡格雷和PPI降低氯吡格雷的抗血小板作用。已有充分證據(jù)證明奧美拉唑和氯吡格雷之間存在相互作用。目前還未證實這些替代終點轉(zhuǎn)化為具有臨床意義終點的不同之處；10.一些觀察性研究和一項隨機對照臨床研究表明使用噻吩吡啶類藥物和PPIs對心血管事件的預后作用不一致。不能排除是由于臨床上重要的藥物相互作用，尤其是在特定的亞組中，如氯吡格雷慢代謝患者；11.目前尚未證實用藥物基因檢測或是血小板功能檢測來評價噻吩吡啶類藥物聯(lián)合PPIs的作用JACC.2010;56;2051-2066.替代治療潰瘍出血復發(fā)危險較高的患者不建議氯吡格雷替代阿司匹林應該給予阿司匹林和PPI聯(lián)合治療目前沒有證據(jù)顯示其他抗血