ACS抗凝全面管理策略的探索

ACS抗凝全面管理策略的探索無(wú)論采取何種治療方式，

抗凝都是ACS的重要治療策略JAmCollCardiol,2008.51(2):p.210-47.EurHeartJ,2011.32(23):p.2999-3054.美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志中文版.2007,26(6):374-375ACS抗缺血抗血小板抗凝……PCI：經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)CABG：冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)ACS抗凝需要全面管理應(yīng)對(duì)所有疾病類型覆蓋所有患者群體適應(yīng)所有治療方案STEMIUA/NSTEMI老年患者腎功能不全患者糖尿病患者……PCI溶栓保守治療實(shí)現(xiàn)ACS抗凝全面管理的核心：

有效權(quán)衡獲益/風(fēng)險(xiǎn)缺血、再發(fā)MI、卒中……出血不同ACS亞型，出血存在差異：

STEMI患者面臨更高出血風(fēng)險(xiǎn)與UA/NSTEMI相比，STEMI患者因血管病變本身及治療方案增加出血風(fēng)險(xiǎn)患者比例（%）大出血所有ACSUAACS患者發(fā)生大出血的概況溶栓及聯(lián)用血小板GPIIb/IIIa抑制劑與STEMI大出血相關(guān)EurHeartJ.2003;24:1815-1823.變量校正OR95%CIP值溶栓1.451.07-1.970.017血小板GPIIb/IIIa抑制劑1.951.40-2.70<0.0001溶栓+血小板GPIIb/IIIa抑制劑2.091.35–3.230.0009

ACS患者基線情況與出血風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)

老年及腎功能不全患者出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，尤其應(yīng)重視此類人群的出血與缺血平衡EurHeartJ.2003;24:1815-1823.變量校正OR95%CIP值年齡(每遞增10歲)1.281.21-1.37<0.0001女性1.431.23-1.66<0.0001腎功能不全史1.481.19–1.840.0004出血史2.831.94–4.13<0.0001平均動(dòng)脈壓(每遞減20mmHg)1.111.04-1.190.0016ACUITY研究中，對(duì)于ACS患者遠(yuǎn)期死亡的影響：再發(fā)MI：隨時(shí)間而減弱，30天已無(wú)顯著性大出血和輸血：存在持續(xù)影響，1年時(shí)仍具顯著性EurHeartJ.2009;30:1457-1466.大出血0-1天

2-7天

8-30天

>31天0.512481632HR(95%CI)死亡P值<0.001<0.0010.0010.12<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.0016.7(3.1-14.7)8.1(4.6-14.1)6.4(3.7-10.9)3.1(2.1-4.5)71517315.5(2.7-11.0)5.8(3.5-9.7)5.6(3.5-8.8)2.4(1.7-3.3)918244217.6(10.8-28.7)8.2(5.0-13.6)2.9(1.6-5.3)1.4(0.9-2.1)21191225MI0-1天

2-7天

8-30天

>31天輸血0-1天

2-7天

8-30天

>31天HR(95%CI)

相對(duì)缺血事件，出血對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的影響更為嚴(yán)重

ACS抗凝全面管理策略的探索給藥劑量的摸索給藥時(shí)機(jī)的把握給藥方法的轉(zhuǎn)換STEMI領(lǐng)域抗凝策略的探索UA/NSTEMI領(lǐng)域抗凝策略的形成給藥劑量的摸索給藥時(shí)機(jī)的把握給藥方法的轉(zhuǎn)換STEMI領(lǐng)域抗凝策略的探索UA/NSTEMI領(lǐng)域抗凝策略的形成UA/NSTEMI抗凝選擇：

依諾肝素的療效和安全性已獲循證依據(jù)證實(shí)TESSMA薈萃分析*：依諾肝素治療的UA/NSTEMI患者在所有時(shí)間點(diǎn)的死亡/再梗構(gòu)成的復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率均降低18%-20%Antman,E.M.,Cohen,M.,Radley,D.,etal.,Circulation,1999.100(15):p.1602-8.*匯總分析TIMI11B和ESSENCE臨床試驗(yàn)的結(jié)果在UA/NSTEMI患者PCI治療中進(jìn)一步體現(xiàn)獲益SYNERGY研究中未交叉用抗凝藥人群進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，依諾肝素連貫治療較UFH治療顯著降低死亡或MI風(fēng)險(xiǎn)達(dá)15%（P=0.006）JAMA,2005.294(20):p.2594-600死亡或MI發(fā)生率（%）隨訪時(shí)間（天）普通肝素依諾肝素UA/NSTEMI抗凝策略：

權(quán)威指南更新促成逐步完善2002ACC/AHA2007ACC/AHA2011ACCF/AHAUA/NSTEMI患者在24h內(nèi)不行CABG的情況下,依諾肝素的抗凝效果優(yōu)于普通肝素(IIa類推薦，A級(jí)證據(jù))UA/NSTEMI患者在住院期間給予依諾肝素，持續(xù)8天(I類推薦，A級(jí)證據(jù))JAmCollCardiol,2002.40(7):p.1366-74JAmCollCardiol,2007.50(7):p.e1-e157.Circulation,2011.123(18):p.2022-60.小結(jié)循證依據(jù)已充分證實(shí)依諾肝素用于UA/NSTEMI患者保守治療及PCI治療的療效和安全性權(quán)威指南的逐步更新，促成UA/NSTEMI抗凝策略趨向成熟和完善給藥劑量的摸索給藥時(shí)機(jī)的把握給藥方法的轉(zhuǎn)換STEMI領(lǐng)域抗凝策略的探索UA/NSTEMI領(lǐng)域抗凝策略的形成STEMI抗凝之路面臨諸多挑戰(zhàn)針對(duì)高齡、腎功能不全等特殊人群的獲益/風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行權(quán)衡實(shí)現(xiàn)STEMI患者的理想凈獲益，需要個(gè)體化方案的探討給藥劑量的摸索給藥時(shí)機(jī)的把握給藥方法的轉(zhuǎn)換基于治療方案選擇和藥物自身藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行考量滿足導(dǎo)管室直接PCI患者快速抗凝的需要給藥劑量的摸索給藥時(shí)機(jī)的把握給藥方法的轉(zhuǎn)換STEMI領(lǐng)域抗凝策略的探索UA/NSTEMI領(lǐng)域抗凝策略的形成權(quán)衡各類人群的獲益/風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行個(gè)體化劑量設(shè)計(jì)ExTRACT–TIMI25研究中：根據(jù)患者年齡和腎功能情況進(jìn)行了依諾肝素劑量調(diào)整：并且針對(duì)使用不同溶栓劑的亞組進(jìn)行了分析

依諾肝素

<75y:30mg負(fù)荷劑量

皮下1.0mg/kgq12h(HospDC)

≥75y:無(wú)負(fù)荷劑量

皮下0.75mg/kgq12h(HospDC)EurHeartJ,2007.28(13):p.1566-73

依諾肝素CrCl≤30：1.0mg/kgq24h按年齡按腎功能無(wú)論何種治療方案和基線情況，

依諾肝素使STEMI患者凈獲益達(dá)14%~22%

PCI治療4總體人群1溶栓治療5(特異性溶栓藥)糖尿病患者6腎功能不全2（CrCl<30ml/min）性別3RRR17%P=0.019RRR18%P<0.001RRR22%P<0.001RRR14%P=0.02(女性）P=0.001(男性)RRR17%RRR14%P<0.0011.AntmanEM,MorrowDA,McCabeCH,etal.NEnglJMed2006;354:1477-882.FoxKA,AntmanEM,MontalescotG,etal.JAmCollCardiol2007;49(23):2249-553.MegaJL,MorrowDA,Ost?rE,etal.Circulation.2007;115(22):2822-84.GibsonCM,MurphySA,MontalescotG,etal.JAmCollCardiol2007;49(23):2238-46

5.GiraldezRR,NicolauJC,CorbalanR,etal.EurheartJ,2007；28(13):1566-736.MorrowDA,AntmanEM,MurphySA,etal.AmHeartJ.2007;154(6):1078-84,30天臨床凈獲益（死亡、非致死性MI或大出血）不同年齡患者均體現(xiàn)理想的獲益/風(fēng)險(xiǎn)75歲以下：多減少27次缺血性事件，僅增加4次出血事件75歲以上：多減少22次缺血性事件，僅增加2次出血事件非致命性心梗非致命性緊急血運(yùn)重建死亡非致命性TIMI大出血Dataonfile依諾肝素顯著降低主要終點(diǎn)事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)與UFH相比，依諾肝素在隨訪30天時(shí)顯著降低主要終點(diǎn)事件（死亡＋非致命性心梗）風(fēng)險(xiǎn)達(dá)17%(9.9%vs12.0%，P<0.001)EurHeartJ,2007.28(13):p.1566-73相對(duì)風(fēng)險(xiǎn):0.83(0.77–0.90)p<0.0001

依諾肝素普通肝素051015202530隨訪時(shí)間（天）03691215主要終點(diǎn)事件(%)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn):0.90(0.80–1.01)

p=0.08相對(duì)風(fēng)險(xiǎn):0.77(0.71–0.85)

p<0.000148h8days9.9%12.0%4.7%5.2%7.2%9.3%RRR17%28依諾肝素實(shí)現(xiàn)更佳臨床凈獲益與UFH組相比，隨訪30天時(shí)，依諾肝素組三項(xiàng)預(yù)設(shè)的臨床凈獲益復(fù)合終點(diǎn)事件率均更低(P＜0.001)30天臨床凈獲益復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率EurHeartJ,2007.28(13):p.1566-73RRR14%RRR18%新型抗凝藥用于ACS的安全劑量尚在探索中ARISTOTLE、AVERROES研究證實(shí)：阿哌沙班5mgbid減少房顫患者卒中及其他血栓栓塞事件的療效和安全性ACS患者安慰劑阿哌沙班2.5mgbidp.o.10mgqdp.o.10mgbidp.o.20mgqdp.o.NEnglJMed,2011.365(11):p.981-92NEnglJMed,2011.364(9):p.806-17.Circulation,2009.119(22):p.2877-85阿哌沙班組出血風(fēng)險(xiǎn)增加

阿哌沙班以相當(dāng)于房顫患者的服用劑量預(yù)防ACS急性缺血，卻未能實(shí)現(xiàn)理想的凈獲益阿哌沙班申請(qǐng)適應(yīng)征獲FDA優(yōu)先審查權(quán)APPRAISE研究因出血事件終止研究安全劑量的確定并非一蹴而就FDA專家小組否決利伐沙班用于治療ACSATLASACS2溶栓試驗(yàn)數(shù)據(jù)缺失NEnglJMed,2012.366(1):p.9-19小結(jié)權(quán)衡各類人群的獲益/風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行個(gè)體化劑量設(shè)計(jì)的依諾肝素給藥方案，使得各種基線情況、接受不同治療的STEMI患者全面實(shí)現(xiàn)臨床凈獲益給藥劑量的摸索給藥時(shí)機(jī)的把握給藥方法的轉(zhuǎn)換STEMI領(lǐng)域抗凝策略的探索UA/NSTEMI領(lǐng)域抗凝策略的形成平衡PCI患者的缺血-出血風(fēng)險(xiǎn)，需要恰當(dāng)?shù)慕o藥時(shí)機(jī)ExTRACT-TIMI25主研究中有4676例患者行PCI術(shù)，對(duì)術(shù)前依諾肝素的給藥時(shí)機(jī)做了嚴(yán)密的設(shè)計(jì)：追加0.3mg/kgiv.不再次給藥BrJClinPharmacol.2005;60:364-73JAmCollCardiol,2007.49(23):p.2238-46.8h12h依諾肝素1mg/kg皮下注射，有效抗凝時(shí)間至少可保持8小時(shí)，12小時(shí)后，抗凝活性將回落至0.5AXaIU/ml使抗Xa活性保持在0.5以上最后一次給藥依諾肝素顯著降低PCI患者缺血事件發(fā)生率隨訪結(jié)果：依諾肝素組30天的死亡或非致死性再梗、卒中和MI發(fā)生率均顯著低于UFH組30天的缺血事件發(fā)生率JAmCollCardiol,2007.49(23):p.2238-46.RRR22%RRR27%RRR67%P=0.001P=0.006P＜0.001在PCI患者，依諾肝素較UFH實(shí)現(xiàn)更佳臨床凈獲益綜合權(quán)衡有效性和安全性，依諾肝素組30天死亡、MI和大出血復(fù)合事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較UFH降低22%30天臨床凈獲益發(fā)生率JAmCollCardiol,2007.49(23):p.2238-46.RRR22%P＜0.001給藥時(shí)機(jī)的確定需考量藥物的作用機(jī)制OASIS-5研究：磺達(dá)肝癸鈉藥物機(jī)制導(dǎo)致導(dǎo)管內(nèi)血栓增加

權(quán)威指南不推薦磺達(dá)肝癸鈉單獨(dú)用于PCI上游治療JNEnglJMed,2006.354(14):p.1464-76.與UFH和LMWH不同，磺達(dá)肝癸鈉對(duì)于組織因子途徑抑制物沒(méi)有影響，對(duì)接觸性血栓的預(yù)防作用較弱導(dǎo)管內(nèi)血栓發(fā)生率（%）P=0.001OR=3.59（1.64-7.84）給藥時(shí)機(jī)確定需考量藥物的作用機(jī)制：

PCI術(shù)不推薦交叉抗凝交叉用藥增加PCI患者出血風(fēng)險(xiǎn)交叉使用UFH，依諾肝素治療組出血風(fēng)險(xiǎn)增高：

-依諾肝素→UFH(OR=2.68)-UFH→依諾肝素(OR=3.89)依諾肝素連貫治療組獲益顯著：-30天死亡和（或）MI風(fēng)險(xiǎn)較UFH連貫治療組降低17.9％，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。AmHeartJ,2006.152(6):p.1042-50.NEnglJMed,2006.354(14):p.1464-76.AmCollCardiol,2007.50(7):p.e1-e157ACC/AHA明確指出：從PCI術(shù)前至整個(gè)PCI過(guò)程中應(yīng)維持一致的抗凝藥，不建議交叉使用抗凝藥未考量依諾肝素藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)，導(dǎo)致過(guò)度抗凝依諾肝素1mg/kg

ih.，療效持續(xù)8hPCI術(shù)前，最后一次依諾肝素給藥6小時(shí)以上即加用一次普通肝素過(guò)度抗凝依諾肝素產(chǎn)生的抗Xa因子活性仍處于高峰狀態(tài)OASIS-5SYNERGY基于ExTRACT-TIMI25研究，

ACC/AHA給出STEMI依諾肝素抗凝的詳細(xì)推薦2007年指南更新，IA級(jí)推薦依諾肝素為L(zhǎng)MWH抗凝治療之選，并給出詳細(xì)的用藥建議，2009年STEMI/PCI指南合并更新保留此推薦I IIa IIb IIIA因延長(zhǎng)UFH治療時(shí)間可使HIT發(fā)生危險(xiǎn)增高，如抗凝時(shí)間>48h，建議予非UFH抗凝治療方案依諾肝素抗凝方案:<75歲，腎功能正常：初始30mg靜推,15min后繼以皮下注射1.0mg/kgq12h；≥75歲：不予靜推用藥，0.75mg/kgq12h皮下注射；肌酐清除率<30ml/min：不予靜推給藥，1.0mg/kg/24h皮下；推薦持續(xù)給予克賽?維持劑量至8天，或使用至出院（未到8天）。PCI術(shù)前接受依諾肝素治療的患者，如最后一次皮下給藥<8h，無(wú)須額外給依諾肝素；如最后一次皮下給藥時(shí)間為8~12h，額外給予依諾肝素0.3mg/kg.iv。BAAntmanEM,HandM,ArmstrongPW,etal.Circulation.2008;117(2):296-329小結(jié)給藥時(shí)機(jī)的把握需充分考量藥物的作用機(jī)制依諾肝素有效抗凝時(shí)間持續(xù)8小時(shí)，基于這一機(jī)制靈活調(diào)整PCI術(shù)前抗凝方案，實(shí)現(xiàn)PCI患者更佳臨床凈獲益給藥劑量的摸索給藥時(shí)機(jī)的把握給藥方法的轉(zhuǎn)換STEMI領(lǐng)域抗凝策略的探索UA/NSTEMI領(lǐng)域抗凝策略的形成PPCI患者的獲益有賴于快速可靠的抗凝BrJClinPharmacol,2005.60(4):p.364-73.Lancet,2011.378(9792):p.693-703依諾肝素靜脈注射起效迅速、抗凝效果可預(yù)測(cè)

-依諾肝素0.5mg/kg單次靜脈注射立即起效，抗Xa活性超過(guò)0.5IU/ml，有效抗凝時(shí)間可維持2.7小時(shí)依諾肝素可有效對(duì)抗ACS病理機(jī)制中起關(guān)鍵作用的因素：-與內(nèi)皮細(xì)胞的親和力和抗炎作用較弱-對(duì)vonWillebrand因子釋放和糖蛋白Ib/IX受體作用顯著保障STEMI患者90min內(nèi)行PPCI有效降低STEMI患者缺血風(fēng)險(xiǎn)PPCI：直接PCISTEMI→PPCIPPCI依諾肝素0.5mg/kgiv.×4.6d用或不用血小板GPIib/IIIa受體抑制劑UFHiv.×4.1d合用血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑時(shí)50～70U/kg，不合用時(shí)70～100U/kg依諾肝素ih.UFHiv.或ih.隨訪30天結(jié)果依諾肝素較UFH顯著降低死亡、再發(fā)MI或ACS、或緊急血運(yùn)重建次要終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)41%（11.3%vs.6.7%，P=0.015）Lancet,2011.378(9792):p.693-703ATOLL研究設(shè)計(jì)：隨訪時(shí)間（天）次要終點(diǎn)發(fā)生率（%）依諾肝素RRR41%PPCI術(shù)前靜脈注射依諾肝素，顯著降低缺血風(fēng)險(xiǎn)權(quán)衡缺血-出血平衡，依諾肝素改善主要終點(diǎn)依諾肝素降低死亡、并發(fā)MI、手術(shù)失敗或大出血主要終點(diǎn)達(dá)17%（34%vs.28%，P=0.06）患者百分比（%）RRR17%Lancet,2011.378(9792):p.693-703依諾肝素在PPCI患者中實(shí)現(xiàn)顯著臨床凈獲益平均使用依諾肝素4.6天治療較UFH（4.1天）降低死亡、并發(fā)MI、大出血終點(diǎn)事件發(fā)生危險(xiǎn)達(dá)32%（15%vs.10%，P=0.03）患者百分比（%）RRR32%Lancet,2011.378(9792):p.693-703小結(jié)基于依諾肝素靜脈注射起效迅速、抗凝效果可預(yù)測(cè)的特點(diǎn)，以及有效對(duì)抗ACS病理機(jī)制中關(guān)鍵因素的特性，靈活轉(zhuǎn)換給藥方式，為PPCI患者實(shí)現(xiàn)顯著凈獲益多項(xiàng)臨床研究的薈萃分析：

在STEMI患者，依諾肝素臨床凈獲益優(yōu)于普通肝素27,000例患者的薈萃分析研究顯示：依諾肝素臨床凈獲益（死亡/再發(fā)MI/大出血）優(yōu)于UFHEurHeartJ,2007.28(17):p.2077-86.最終臨床廣泛獲益

抗凝藥物研發(fā)RCT研究在經(jīng)選擇人群中驗(yàn)證療效和安全性上市后出血或其他不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)臨床實(shí)際應(yīng)用驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果的可靠性真實(shí)世界安全性監(jiān)測(cè)顯示：無(wú)論CRUSADE出血評(píng)分分層如何，接受LMWH治療的NSTEMI患者大出血比例顯著低于UFHJACCCardiovascInterv,2010.3(11):p.1166-77大出血事件發(fā)生率（%）CRUSADE評(píng)分

依諾肝素在ACS領(lǐng)域的應(yīng)用

得到權(quán)威機(jī)構(gòu)的一致推薦

病種/治療方式推薦機(jī)構(gòu)指南名稱推薦類別證據(jù)級(jí)別STEM