半夏的安全性評(píng)價(jià)綜述

半夏的安全性評(píng)價(jià)綜述摘要：目的：探討有毒中藥半夏毒性研究及半夏安全性研的究現(xiàn)狀。方法：查閱近年國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)半夏毒性作用及毒性機(jī)制，并對(duì)生姜的抗炎相關(guān)機(jī)制研究現(xiàn)狀進(jìn)行探討。結(jié)論：目前國(guó)內(nèi)外對(duì)半夏毒性機(jī)制和生姜解半夏毒的機(jī)制方面的研究尚不夠深入，需作進(jìn)一步研究。關(guān)鍵詞：半夏毒性綜述半夏為天南星科植物半夏的塊莖，有毒。自古以來(lái)，因其味辛辣、麻舌而刺喉，具有“戟人咽”的刺激性，被列為有毒中藥?，F(xiàn)代研究表明半夏毒性主要表現(xiàn)為強(qiáng)烈的剌激性，若炮制不當(dāng)或服用生品會(huì)對(duì)其所接觸的嘴唇、咽喉、口腔、胃腸道粘膜產(chǎn)生強(qiáng)烈的刺激性，導(dǎo)致針刺樣的刺痛感和口舌腫脹、咽喉刺痛甚至失音，嘔吐、腹瀉等⑴。中醫(yī)臨床上半夏中毒用生姜解毒。傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為：“半夏性畏生姜，用之以制其毒，功益彰”⑵。梁陶弘景《本草經(jīng)集注》中記載“半夏毒，用生姜汁，煮干姜汁并解之“⑶。.毒性物質(zhì)基礎(chǔ)關(guān)于半夏中刺激性成分的觀點(diǎn)主要集中在以下幾個(gè)方面：（1）認(rèn)為半夏的主要刺激性成分是不溶于水、有機(jī)溶劑，同時(shí)經(jīng)過(guò)加熱煎煮也不能被破壞的草酸鈣針晶，并認(rèn)為結(jié)合了凝集素蛋白的草酸鈣針晶是半夏刺激性的物質(zhì)基礎(chǔ)，是由于大量的、極細(xì)長(zhǎng)并質(zhì)地堅(jiān)硬草酸鈣針晶直接刺激黏膜細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞損壞，產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì)，從而引起刺激疼痛并產(chǎn)生炎性反應(yīng)。這是當(dāng)前的主要論點(diǎn)。（2）認(rèn)為半夏中含有對(duì)黏膜有強(qiáng)烈刺激性和辛辣味的成分為2,5-二羥基苯乙酸（尿黑酸）及其葡萄糖甘，并認(rèn)為昔的刺激性比游離酸強(qiáng)。（3）認(rèn)為3,4-二羥基苯甲醛（原兒茶醛）是半夏的主要刺激性成分，并認(rèn)為其葡萄糖昔是半夏辣味的本質(zhì)。（4）認(rèn)為半夏中刺激皮膚及黏膜的物質(zhì)是類(lèi)似原白頭翁素的成分，并認(rèn)為《備急千金方》采用炮法去毒，是因高溫破壞了白頭翁素類(lèi)成分而降低毒性。宋代灰裹法是采用吸附的方法除去鮮半夏的部分有毒物質(zhì)。（5）認(rèn)為半夏的毒性成分為甾醇類(lèi)、辛辣醇和生物堿，不溶或難溶于水，不能單獨(dú)被水漂、姜汁浸所破壞，也不能在100℃加熱3h完全破壞。.不良反應(yīng)生半夏或炮制不當(dāng)?shù)陌胂臅?huì)對(duì)其所接觸的嘴唇、口腔、咽喉及胃腸道黏膜產(chǎn)生強(qiáng)烈的刺激性，導(dǎo)致一系列不良反應(yīng)。臨床研究報(bào)道，半夏不良反應(yīng)主要包括口腔及咽喉黏膜炎癥癥狀（如口腔和舌咽麻木腫痛、流涎、張口困難、咽喉刺痛甚至失音）、消化道癥狀（如胃部不適、惡心嘔吐、腹瀉）及其他如心悸、氣促、胸部壓迫感、視物不清、肺部啰音、心音低鈍、紫紺、昏迷、瞳孔散大、膝腱反射減退等不良反應(yīng)。嚴(yán)重者出現(xiàn)喉頭水腫以致呼吸困難，甚至窒息或死亡；或并發(fā)急性肺水腫、左心衰竭、心律失常、休克、呼吸中樞麻痹而死亡。另有報(bào)道，半夏可引起職業(yè)性哮喘。.毒理研究急性毒理實(shí)驗(yàn)半夏浸膏對(duì)小鼠腹腔注射1次，半數(shù)致死量（LD/為325mg/kg[4]。陸永輝等⑸對(duì)半夏全組分、水提組分和醇提組分進(jìn)行小鼠急性毒性比較研究，發(fā)現(xiàn)半夏全組分的最大給藥量（MLD）為34.8g/kg,水提組分的最大給藥量為300g/kg,醇提組分的最大耐受量（MTD）為99.2g/kg,分別相當(dāng)于臨床70kg人每公斤體重日用量的270.7倍、2333.3倍和771.6倍。故半夏藥材具有一定毒性，且半夏醇提組分毒性大于水提組分及全組分，在給藥后出現(xiàn)腹瀉、抽搐、呼吸麻痹等癥狀。楊守業(yè)等⑻的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，小鼠灌胃生半夏混懸液的1口50為42.7g/kg。生半夏各組均顯著地抑制小鼠體重增長(zhǎng)，且各組均有死亡。止匕外，吳皓等⑺研究發(fā)現(xiàn)：半夏草酸鈣針晶腹腔注射的LD,。為16.42mg/kg,生半夏混懸液的LD,。為3450mg/kg,草酸鈣針晶的毒性是半夏生品的210倍。長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)生半夏混懸液9、4.5、2.25g/kg及制半夏混懸液9g/kg分別小鼠灌胃給藥，結(jié)果制半夏組未見(jiàn)毒性，對(duì)小鼠體重亦無(wú)影響，而生半夏各組均顯著地抑制小鼠體重增長(zhǎng),且各組均有死亡,對(duì)肝、腎功能雖無(wú)明顯影響,但腎指數(shù)明顯增高,提示生半夏較長(zhǎng)時(shí)間給藥后能引起腎臟代償性增大,生半夏引起中毒的靶器官主要是肝、腸和腎臟,病理學(xué)檢查未見(jiàn)明顯病理形態(tài)學(xué)改變。半夏浸膏兔每天灌胃0.5g,連續(xù)40d,一般情況良好，體重增加。劑量加倍,多數(shù)兔有腹瀉,半數(shù)兔于20d內(nèi)死亡⑻。特殊毒性實(shí)驗(yàn)炎癥刺激性毒性研究大量的臨床觀察和藥理實(shí)驗(yàn)都表明，半夏對(duì)于黏膜（胃、腸、眼、咽喉）的強(qiáng)烈刺激作用是其毒性最主要的表現(xiàn)。半夏的刺激性表現(xiàn)類(lèi)似于炎癥反應(yīng)，包括充血、腫脹、水瘡、滲出液增多，小鼠腹腔注射疼痛反應(yīng)明顯。吳皓等⑸通過(guò)對(duì)小鼠腹腔注射半夏粉末及使用鮮半夏汁對(duì)小鼠足皮下注射發(fā)現(xiàn)，半夏可使炎癥介質(zhì)PGE2含量急劇增高。小鼠扭體實(shí)驗(yàn)和家兔眼結(jié)膜致炎反應(yīng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，生半夏和不同炮制方式的三種半夏均有較明顯刺激性，導(dǎo)致家兔眼結(jié)膜水腫、水皰、眼瞼輕度外翻［10-1口。另外，也有報(bào)道顯示半夏可因刺激消化道黏膜引起家鴿嘔吐MX1,因刺激聲帶黏膜而導(dǎo)致失音［141。張小平等［⑸提及，人口嘗生半夏，口中強(qiáng)烈麻舌和刺激感，30分鐘后癥狀消失。目前對(duì)半夏的刺激性成分（草酸鈣和原兒茶醛）的研究還存在爭(zhēng)議，毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)尚不明確。較為一致的說(shuō)法認(rèn)為，其致毒成分主要是半夏凝集素蛋白。朱法根等［161的實(shí)驗(yàn)證明了半夏凝集素蛋白具強(qiáng)烈的致炎作用。生殖毒性研究關(guān)于半夏的生殖毒性，歷代醫(yī)家說(shuō)法不一，部分醫(yī)家認(rèn)為“孕婦忌半夏”，更有因其生殖毒性而在臨床用于抗早孕的記載；但也有醫(yī)家則在其治療妊娠惡阻的方中應(yīng)用了半夏。究竟半夏對(duì)于生殖有無(wú)毒性，其毒性如何，自古以來(lái)沒(méi)有定論。直至今日，半夏是否為臨床妊娠禁忌藥仍存在爭(zhēng)議。學(xué)者對(duì)于半夏的生殖毒性各有觀點(diǎn)，一些學(xué)者認(rèn)為生半夏及其炮制品具有明顯的生殖毒性且具有遺傳毒性。熊素芳等［⑺⑹通過(guò)觀察腹腔注射生半夏及其炮制品的妊娠小鼠以及骨髓細(xì)胞染色體分析技術(shù)觀測(cè)，認(rèn)為生半夏及其炮制品對(duì)胎鼠均具有致畸作用，其中以生半夏最嚴(yán)重。楊守業(yè)等［回通過(guò)對(duì)妊娠大鼠、小鼠及家兔的研究，證實(shí)生半夏及不同炮制方式的三種半夏對(duì)妊娠母鼠及胚胎均有非常顯著的毒性（引起孕鼠陰道流血、胚胎早期死亡數(shù)增加、胎兒體重顯著降低），對(duì)妊娠家兔母體無(wú)影響，但對(duì)其胚胎毒性顯著［20］。王小紅等因口的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，低劑量姜半夏即具有DNA損傷效應(yīng)，不僅能致母體細(xì)胞遺傳物質(zhì)的改變，而且還可通過(guò)胎盤(pán)屏障對(duì)胎兒細(xì)胞有誘變作用。但也有學(xué)者得到了不同的結(jié)果。楊守業(yè)等［221觀察到半夏對(duì)妊娠家兔及大鼠、小鼠的生殖毒性后，繼續(xù)觀察半夏誘發(fā)的小鼠骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核出現(xiàn)率，結(jié)果并不升高；人體外周血培養(yǎng)淋巴細(xì)胞姐妹染色單體交換試驗(yàn)也無(wú)法證實(shí)半夏湯劑對(duì)DNA的損傷和修復(fù)過(guò)程存在影響。王華江等［23-241通過(guò)進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)分析實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)姜半夏水煎劑對(duì)小鼠骨髓細(xì)胞和豚鼠肝細(xì)胞的染色體畸變均無(wú)作用，認(rèn)為姜半夏可能不是染色體斷裂劑。林玉貞等［251分別用成人每日湯劑常用劑量的48倍、24倍、12倍的姜半夏煎液給受孕小鼠灌胃，孕鼠的胚胎及子鼠的生長(zhǎng)發(fā)育均受到明顯影響。中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性研究生半夏對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的麻痹作用研究較少，其物質(zhì)基礎(chǔ)尚不明確。《中藥大辭典》［261中記載，半夏水溶成分經(jīng)醋酸鉛沉淀后物質(zhì)，能引起蛙及小鼠骨胳肌痙攣和瞳孔散大，濾液則能引起蛙中樞性及箭毒樣骨骼肌松弛作用。安全藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)生半夏混懸液、生半夏湯與制半夏湯小鼠分別灌胃給藥,劑量均為100g/kg,每3h1次，共5次，觀察1周,末見(jiàn)任何不良反應(yīng),結(jié)果表明，制半夏比生半夏的毒性明顯降低,與生半夏混懸液相比，生半夏湯的毒性也大大降低，表明加熱或炮制對(duì)生半夏有解毒作用⑻。另外有研究發(fā)現(xiàn)生姜汁可使半夏對(duì)眼結(jié)膜刺激反應(yīng)的陽(yáng)性率下降，對(duì)半夏的刺激反應(yīng)呈現(xiàn)出較強(qiáng)的措抗作用［27］。小鼠腹腔刺激性實(shí)驗(yàn)表明，加用生姜可以降低半夏對(duì)小鼠腹腔的刺激性，減少扭體發(fā)生率，并可顯著地抑制生半夏所致動(dòng)物毛細(xì)血管通透性的增加及炎癥足組織前列腺素的含量，降低炎癥足的腫脹程度加。吳暗等加用種不同比例量姜汁冷浸半夏得到的炮制品對(duì)小鼠腹腔刺激性與生半夏相比，均有下降，但與姜汁加入量無(wú)明顯相關(guān)性，以姜浸半夏刺激性最小。因此，生姜對(duì)半夏有確切的解毒作用。.機(jī)制研究急性炎癥發(fā)生的機(jī)制具有血管系統(tǒng)的活體組織對(duì)損傷因子所發(fā)生的防御反應(yīng)為炎癥，炎癥是機(jī)體對(duì)于刺激的一種防御反應(yīng)，表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛和功能障礙。任何能夠引起組織損傷的因素都可成為炎癥的原因，即致炎因子，包括物理化學(xué)刺激因素、異物、細(xì)菌、病毒、壞死組織和變態(tài)反應(yīng)等。根據(jù)持續(xù)時(shí)間不同將炎癥分為急性和慢性，急性炎癥以發(fā)紅、腫脹、疼痛等為主要癥候，即以血管系統(tǒng)的反應(yīng)為主所構(gòu)成的炎癥急性炎癥的滲出主要包括血管反應(yīng)和血流動(dòng)力學(xué)變化、血管通透性升高、白細(xì)胞滲出，導(dǎo)致血管內(nèi)的白細(xì)胞和抗體等透過(guò)血管壁進(jìn)入炎癥反應(yīng)部位，消滅病原體，稀釋并中和毒素，為炎癥修復(fù)創(chuàng)造良好的條件［30］。免疫細(xì)胞與炎癥在感染或損傷的前期，駐留于組織中的免疫細(xì)胞（包括肥大細(xì)胞、駐留巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞）是免疫響應(yīng)的第一道防線，它們負(fù)責(zé)接受免疫信號(hào)并釋放出炎癥介質(zhì)，如組胺、細(xì)胞因子（如TNF-a）、趨化因子（如CXCL8,CCL2）和脂質(zhì)介質(zhì)（如類(lèi)花生酸類(lèi)物質(zhì)），這些炎癥介質(zhì)導(dǎo)致了炎癥初期中性粒細(xì)胞的大量遷移，而在炎癥后期，則吸引更多的單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞進(jìn)入炎癥部位，參與免疫反應(yīng)。因此，炎癥部位中性粒細(xì)胞的大量聚集往往被看作炎癥初期的重要標(biāo)志。炎癥初期，組織內(nèi)駐留巨噬細(xì)胞在組織中其他駐留細(xì)胞中扮演了重要的角色，包括識(shí)別組織損傷或感染并對(duì)其做出反應(yīng)。巨噬細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞膜上不同的受體識(shí)別各種不同類(lèi)型的刺激物，并根據(jù)受體的類(lèi)型觸發(fā)具有不同功能的效應(yīng)，如產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子或趨化因子。因此駐留巨噬細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中是不可或缺的。當(dāng)組織中的駐留巨噬細(xì)胞數(shù)量下降時(shí)，促炎細(xì)胞因子和趨化因子的釋放也因此減少，從而抑制中性粒細(xì)胞遷移［31］。此結(jié)果表明，駐留巨噬細(xì)胞的關(guān)鍵作用在于啟動(dòng)因感染或特定刺激物造成的炎癥反應(yīng)。促炎細(xì)胞因子與炎癥促炎細(xì)胞因子是一類(lèi)小分子蛋白，其產(chǎn)生和釋放與細(xì)胞受到特定刺激有關(guān)，具有影響其他細(xì)胞炎癥行為的功能。在炎癥初期，一系列促炎細(xì)胞因子作為對(duì)炎癥信號(hào)的反饋從駐留巨噬細(xì)胞中釋放出來(lái)，其中重要的成分包括“TNF-a和IL-1”，這些小分子都具有類(lèi)似的致炎活性。在TNF-a和IL-1釋放后不久，它們又可以促使駐留巨噬細(xì)胞中其他促炎細(xì)胞因子的釋放，如，工-6、工-8和IL-12這種級(jí)聯(lián)反應(yīng)加重了組織炎癥發(fā)生的程度M，此作用與駐留巨噬細(xì)胞細(xì)胞膜上的TNFR和IL-1R有關(guān)。NF-B信號(hào)通路與炎癥NF-吆轉(zhuǎn)錄因子在炎癥、氧化應(yīng)激、調(diào)亡和細(xì)胞分化中具有重要的作用。在哺乳動(dòng)物中轉(zhuǎn)錄因子NF-吆有五個(gè)成員：RelA(P65),RelBandc-Rel以及NF-rfH(p105)andNF-吆2(p100)［10］。NF-吆轉(zhuǎn)錄因子會(huì)與不同基因上的啟動(dòng)子與增強(qiáng)子中的吆位點(diǎn)結(jié)合，促進(jìn)或抑制轉(zhuǎn)錄過(guò)程。細(xì)菌、病毒、化學(xué)刺激物、炎癥因子等都可以導(dǎo)致NF-吆的激活，表明NF-吆在炎癥反應(yīng)中具有復(fù)雜的作用，NF-吆活性的失調(diào)可以誘發(fā)炎癥反應(yīng)、代謝疾病、甚至癌癥。在靜息狀態(tài)下，NF-吆的二聚體與I吆抑制性結(jié)合，在細(xì)胞裝中形成穩(wěn)定的NF-kB復(fù)合物。受到刺激會(huì)發(fā)生由吆激酶(IKK)復(fù)合物引起的I吆蛋白酶酸化，泛素化和蛋白酶體降解，NF-吆的二聚體被釋放并移位至細(xì)胞核內(nèi)，而細(xì)胞核中NF-吆受到PTMs的進(jìn)一步調(diào)控［33］。NF-吆的活性受到細(xì)胞膜上IL-1R、TNFR和TLR-4的調(diào)控，當(dāng)組織受到刺激時(shí)，駐留巨噬細(xì)胞通過(guò)PAMPs的識(shí)別釋放促炎細(xì)胞因子，并激活NF-吆轉(zhuǎn)錄因子活性，產(chǎn)生更多的炎癥因子，形成級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)白細(xì)胞遷移至炎癥部位消滅抗原、吞睡壞死細(xì)胞等。氧化應(yīng)激與炎癥氧化應(yīng)激是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，傾向于氧化，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎性浸潤(rùn)，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物。氧化應(yīng)激是由自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的一種負(fù)面作用，并被認(rèn)為是導(dǎo)致衰老和疾病的一個(gè)重要因素。機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí)，體內(nèi)高活性分子如活性氧自由基（ROS）和活性氮自由基（RNS）產(chǎn)生過(guò)多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致組織損傷。持續(xù)氧化應(yīng)激可以導(dǎo)致炎癥，誘發(fā)眾多疾病如癌癥、糖尿病等。氧化應(yīng)激能夠激活一系列轉(zhuǎn)錄因子包括NF-吆，AP-1，P53等［34］，導(dǎo)致炎癥基因的表達(dá)。如ROS可以通過(guò)降解NF-吆復(fù)合體中吆的抑制物，激活轉(zhuǎn)錄因子NF-吆表達(dá)炎癥基因。程序性壞死與炎癥程序性壞死是近年發(fā)現(xiàn)的一種caspases非依賴(lài)性細(xì)胞死亡模式，通常在調(diào)亡相關(guān)激酶被抑制的情況下發(fā)生，如caspase8。研究發(fā)現(xiàn)程序性壞死與細(xì)胞凋亡一樣受到細(xì)胞內(nèi)功能性因子的調(diào)節(jié)，其中受體相互作用蛋白激酶3（RIP3）是其關(guān)鍵的調(diào)控因子。程序性壞死在炎癥性疾病的發(fā)病過(guò)程中具有重要作用，正常情況下機(jī)體可通過(guò)凋亡清除受損細(xì)胞；當(dāng)調(diào)亡被抑制時(shí)可能通過(guò)程序性壞死來(lái)清除受損細(xì)胞，同時(shí)釋放炎癥因子激活免疫系統(tǒng)，造成氧化應(yīng)激，引起嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。RIP3表達(dá)缺失的小鼠在受到炎癥感染時(shí)壞死樣細(xì)胞損傷與炎癥反應(yīng)明顯減弱，免疫功能未被激活M。抗炎機(jī)制的研究進(jìn)展許多疾病的過(guò)程中都伴有炎癥的發(fā)生，機(jī)體的急慢性炎癥常?？蓪?dǎo)致次生疾病的發(fā)生，如糖尿病，因此為了控制炎癥進(jìn)程，研究人員從研究復(fù)雜的炎癥發(fā)生機(jī)制出發(fā)，設(shè)計(jì)針對(duì)性的抗炎藥物。臨床常用的抗炎藥物包括甾體類(lèi)抗炎藥、非甾體抗炎藥、免疫抑制劑等。不同類(lèi)型的抗炎藥物，抗炎機(jī)制和副作用也有不同。對(duì)促炎細(xì)胞因子的抑制降低促炎細(xì)胞因子的釋放，可以起到顯著且直接的抗炎作用。研究表明，免疫抑制劑來(lái)氟米特治療過(guò)敏性紫瘢腎炎患者明顯降低IL-6、IL-8和TNF-a水平，此作用與來(lái)氟米特治療過(guò)敏性紫瘢腎炎的機(jī)制是調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生、抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。白芍總昔中的芍藥昔可降低關(guān)節(jié)炎模型大鼠患處的促炎細(xì)胞因子IL-1、TNF-a、PGE2和IL-6的水平，調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)炎大鼠異常免疫功能加。NF-B對(duì)信號(hào)通路的抑制在急性炎癥中，NF-吆信號(hào)通路是炎癥反應(yīng)發(fā)生的重要通路，如抗炎藥物能針對(duì)性抑制NF-吆的活性，抑制NF-吆的核移位等過(guò)程，就能從上游阻斷炎癥通路，抑制炎癥基因的表達(dá)，降低促炎細(xì)胞因子的釋放。小鼠感染肺炎衣原體后導(dǎo)致炎癥，NF-kB能活化小鼠的炎癥反應(yīng)，而給予了特異性NF-吆抑制劑后，能有效拮抗小鼠NF-吆活性，抑制炎性介質(zhì)的釋放，減輕炎癥反應(yīng)。在燙傷膿毒癥大鼠急性炎癥模型中，NF-K3抑制劑在有效拮抗TNF-a等促炎細(xì)胞因子的同時(shí)，對(duì)機(jī)體并存的抗炎細(xì)胞因子反應(yīng)機(jī)制具有保護(hù)作用。對(duì)氧化應(yīng)激的抑制許多抗炎類(lèi)藥物也具有抗氧化應(yīng)激的藥理作用。褐藻多糖硫酸酯可以作為清道夫受體的配體發(fā)揮抗炎作用，抑制多種炎癥因子的生成，還可以抑制活性氧自由基的生成并促進(jìn)其清除，表現(xiàn)出抗氧化活性。姜黃素是一種非甾體類(lèi)抗炎藥物，具有抗氧化應(yīng)激活性，在體內(nèi)外可以直接清除自由基，并能抑制家兔主動(dòng)脈壁粥樣斑塊中的表達(dá)，從而抑制NF-B的激活⑶］。對(duì)程序性壞死的抑制抑制病毒、有毒化學(xué)成分或異物刺激導(dǎo)致的細(xì)胞程序性壞死，就能減輕因程序性壞死導(dǎo)致的免疫激活和炎癥反應(yīng)。RIP的抑制劑Nec-1可減輕急性心肌缺血再灌注所致的心肌損傷，也能減輕過(guò)氧化所致的心肌細(xì)胞壞死以及心肌梗死的面積［38］。5結(jié)語(yǔ)隨著中藥的臨床運(yùn)用日益增多，關(guān)于中藥的不良反應(yīng)也逐漸被人們所重視和認(rèn)識(shí)，有關(guān)的毒副作用也時(shí)有報(bào)道，因此對(duì)于中藥的不良反應(yīng)以及用藥安全方面的研究也迫在眉睫。積極研究中藥致毒機(jī)制以及用藥安全具有十分重要的臨床價(jià)值和意義。半夏的毒性是在臨床中逐漸被認(rèn)識(shí)的，半夏最早被記載時(shí)就被認(rèn)為有毒性，現(xiàn)代研究對(duì)于半夏毒性漸漸有了新的認(rèn)識(shí)。目前對(duì)半夏有毒的研究主要為刺激性毒性、生殖毒性和致突變毒性等，毒靶器官主要是肝、腸和腎。但是，目前對(duì)于半夏毒性的研究存在如下幾個(gè)問(wèn)題，需要我們進(jìn)一步探索。首先，相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究表明，半夏具有的特殊晶型的草酸鈣針晶成分是導(dǎo)致半夏刺激性毒性的主要原因，對(duì)其研究也較為充足。但除此之外，半夏的其他毒性，比如肝毒性、生殖毒性等，都沒(méi)有關(guān)于其毒性作用有效成分的相關(guān)研究；針對(duì)半夏蛋白抗早孕活性和生殖毒性的“量效關(guān)系”、“量毒關(guān)系”、體內(nèi)過(guò)程、作用機(jī)制等均缺乏研究；毒性研究也僅僅粗略地停留在半夏具有的毒性作用，而未定位至成分結(jié)構(gòu)或者作用部位，研究?jī)?nèi)容比較表淺。半夏成分復(fù)雜，許多活性成分未被驗(yàn)證，其中或許有除半夏毒針晶外的與半夏毒性相關(guān)的作用成分，有待進(jìn)一步的化學(xué)研究或藥理研究證實(shí)。其次，半夏毒性的研究涉及肝、腎、胃、腸、瞳孔等，但是縱觀近30年研究，半夏的毒性研究缺乏系統(tǒng)性和完整性。比如，目前有許多研究表明，半夏對(duì)于肝臟具有毒性作用，但是肝毒性的有效成分、作用靶點(diǎn)、中毒機(jī)制和通路等都沒(méi)有深入研究。雖然半夏毒性可以涉及肝、腎、腸、胃等臟器，但是中毒機(jī)制主要受累的臟器并不明確，其中毒影響的表現(xiàn)形態(tài)，比如病理形態(tài)學(xué)、相關(guān)酶含量改變、細(xì)胞形態(tài)改變等缺乏定論，這有待于更多半夏中毒機(jī)制研究進(jìn)行系統(tǒng)深入地挖掘和開(kāi)展。另外，有臨床報(bào)道顯示，生半夏往往比炮制后的半夏具有更好的臨床療效。半夏的毒性和藥效的活性成分是否相同？若活性成分不一致，炮制方式使半夏毒性成分降低的同時(shí)，是否也降低了有效成分的活性？是否可以找到另外一種炮制方式，在不改變藥效成分的前提下，毒性成分有所降低？這些都是半夏毒性相關(guān)的探索方向?？傊?，雖然對(duì)于半夏毒性的研究已取得了一定的成果，但很多機(jī)制尚不明確，對(duì)于臨床指導(dǎo)用藥依舊存在一定距離。所以，對(duì)于半夏毒性機(jī)制研究還需要更多的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，有待于更深入的研究和發(fā)展。參考文獻(xiàn)［1］修彥鳳，王智華，洪筱坤，半夏毒性的研究進(jìn)展［J］.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2004,15(5)：304-305［2］吳儀洛，本草叢新.1958.103.［3］陶弘景，尚志鈞輯校本草經(jīng)集注.1985.49.［4］胡熙明，張文康，朱慶生，等.中華本草［M］.上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，1999:513-520.［5］陸永輝，王麗，黃幼異，等.半夏不同組分小鼠急性毒性的比較研究仃］.中國(guó)藥戒，2010,7(11):646-649.［6］楊守業(yè)，葉文華，吳子倫，等.半夏炮制前后對(duì)小白鼠急性、亞急性和蓄積性毒性的研［J］.中成藥，1988(7):18-19.［7］吳皓，鐘凌云，張琳，等.半夏草酸鈣針晶的毒性和針晶結(jié)合蛋白的研究［8中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)四大懷藥與地道藥材研究論壇暨中藥炮制分會(huì)第二屆第五次學(xué)術(shù)會(huì)議與第三屆會(huì)員代表大會(huì)論文集.北京：中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)中藥炮制分會(huì)，2007:96-101.［8］楊守業(yè)，葉文華，吳子倫，等.半夏炮制對(duì)小白鼠急性、亞急性和蓄積性毒性研究 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