半夏的安全性評(píng)價(jià)綜述

半夏的安全性評(píng)價(jià)綜述摘要：目的：探討有毒中藥半夏毒性研究及半夏安全性研的究現(xiàn)狀。方法：查閱近年國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)半夏毒性作用及毒性機(jī)制，并對生姜的抗炎相關(guān)機(jī)制研究現(xiàn)狀進(jìn)行探討。結(jié)論：目前國內(nèi)外對半夏毒性機(jī)制和生姜解半夏毒的機(jī)制方面的研究尚不夠深入，需作進(jìn)一步研究。關(guān)鍵詞：半夏毒性綜述半夏為天南星科植物半夏的塊莖，有毒。自古以來，因其味辛辣、麻舌而刺喉，具有“戟人咽”的刺激性，被列為有毒中藥?，F(xiàn)代研究表明半夏毒性主要表現(xiàn)為強(qiáng)烈的剌激性，若炮制不當(dāng)或服用生品會(huì)對其所接觸的嘴唇、咽喉、口腔、胃腸道粘膜產(chǎn)生強(qiáng)烈的刺激性，導(dǎo)致針刺樣的刺痛感和口舌腫脹、咽喉刺痛甚至失音，嘔吐、腹瀉等⑴。中醫(yī)臨床上半夏中毒用生姜解毒。傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為：“半夏性畏生姜，用之以制其毒，功益彰”⑵。梁陶弘景《本草經(jīng)集注》中記載“半夏毒，用生姜汁，煮干姜汁并解之“⑶。.毒性物質(zhì)基礎(chǔ)關(guān)于半夏中刺激性成分的觀點(diǎn)主要集中在以下幾個(gè)方面：（1）認(rèn)為半夏的主要刺激性成分是不溶于水、有機(jī)溶劑，同時(shí)經(jīng)過加熱煎煮也不能被破壞的草酸鈣針晶，并認(rèn)為結(jié)合了凝集素蛋白的草酸鈣針晶是半夏刺激性的物質(zhì)基礎(chǔ)，是由于大量的、極細(xì)長并質(zhì)地堅(jiān)硬草酸鈣針晶直接刺激黏膜細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞損壞，產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì)，從而引起刺激疼痛并產(chǎn)生炎性反應(yīng)。這是當(dāng)前的主要論點(diǎn)。（2）認(rèn)為半夏中含有對黏膜有強(qiáng)烈刺激性和辛辣味的成分為2,5-二羥基苯乙酸（尿黑酸）及其葡萄糖甘，并認(rèn)為昔的刺激性比游離酸強(qiáng)。（3）認(rèn)為3,4-二羥基苯甲醛（原兒茶醛）是半夏的主要刺激性成分，并認(rèn)為其葡萄糖昔是半夏辣味的本質(zhì)。（4）認(rèn)為半夏中刺激皮膚及黏膜的物質(zhì)是類似原白頭翁素的成分，并認(rèn)為《備急千金方》采用炮法去毒，是因高溫破壞了白頭翁素類成分而降低毒性。宋代灰裹法是采用吸附的方法除去鮮半夏的部分有毒物質(zhì)。（5）認(rèn)為半夏的毒性成分為甾醇類、辛辣醇和生物堿，不溶或難溶于水，不能單獨(dú)被水漂、姜汁浸所破壞，也不能在100℃加熱3h完全破壞。.不良反應(yīng)生半夏或炮制不當(dāng)?shù)陌胂臅?huì)對其所接觸的嘴唇、口腔、咽喉及胃腸道黏膜產(chǎn)生強(qiáng)烈的刺激性，導(dǎo)致一系列不良反應(yīng)。臨床研究報(bào)道，半夏不良反應(yīng)主要包括口腔及咽喉黏膜炎癥癥狀（如口腔和舌咽麻木腫痛、流涎、張口困難、咽喉刺痛甚至失音）、消化道癥狀（如胃部不適、惡心嘔吐、腹瀉）及其他如心悸、氣促、胸部壓迫感、視物不清、肺部啰音、心音低鈍、紫紺、昏迷、瞳孔散大、膝腱反射減退等不良反應(yīng)。嚴(yán)重者出現(xiàn)喉頭水腫以致呼吸困難，甚至窒息或死亡；或并發(fā)急性肺水腫、左心衰竭、心律失常、休克、呼吸中樞麻痹而死亡。另有報(bào)道，半夏可引起職業(yè)性哮喘。.毒理研究急性毒理實(shí)驗(yàn)半夏浸膏對小鼠腹腔注射1次，半數(shù)致死量（LD/為325mg/kg[4]。陸永輝等⑸對半夏全組分、水提組分和醇提組分進(jìn)行小鼠急性毒性比較研究，發(fā)現(xiàn)半夏全組分的最大給藥量（MLD）為34.8g/kg,水提組分的最大給藥量為300g/kg,醇提組分的最大耐受量（MTD）為99.2g/kg,分別相當(dāng)于臨床70kg人每公斤體重日用量的270.7倍、2333.3倍和771.6倍。故半夏藥材具有一定毒性，且半夏醇提組分毒性大于水提組分及全組分，在給藥后出現(xiàn)腹瀉、抽搐、呼吸麻痹等癥狀。楊守業(yè)等⑻的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，小鼠灌胃生半夏混懸液的1口50為42.7g/kg。生半夏各組均顯著地抑制小鼠體重增長，且各組均有死亡。止匕外，吳皓等⑺研究發(fā)現(xiàn)：半夏草酸鈣針晶腹腔注射的LD,。為16.42mg/kg,生半夏混懸液的LD,。為3450mg/kg,草酸鈣針晶的毒性是半夏生品的210倍。長期毒性實(shí)驗(yàn)生半夏混懸液9、4.5、2.25g/kg及制半夏混懸液9g/kg分別小鼠灌胃給藥，結(jié)果制半夏組未見毒性，對小鼠體重亦無影響，而生半夏各組均顯著地抑制小鼠體重增長,且各組均有死亡,對肝、腎功能雖無明顯影響,但腎指數(shù)明顯增高,提示生半夏較長時(shí)間給藥后能引起腎臟代償性增大,生半夏引起中毒的靶器官主要是肝、腸和腎臟,病理學(xué)檢查未見明顯病理形態(tài)學(xué)改變。半夏浸膏兔每天灌胃0.5g,連續(xù)40d,一般情況良好，體重增加。劑量加倍,多數(shù)兔有腹瀉,半數(shù)兔于20d內(nèi)死亡⑻。特殊毒性實(shí)驗(yàn)炎癥刺激性毒性研究大量的臨床觀察和藥理實(shí)驗(yàn)都表明，半夏對于黏膜（胃、腸、眼、咽喉）的強(qiáng)烈刺激作用是其毒性最主要的表現(xiàn)。半夏的刺激性表現(xiàn)類似于炎癥反應(yīng)，包括充血、腫脹、水瘡、滲出液增多，小鼠腹腔注射疼痛反應(yīng)明顯。吳皓等⑸通過對小鼠腹腔注射半夏粉末及使用鮮半夏汁對小鼠足皮下注射發(fā)現(xiàn)，半夏可使炎癥介質(zhì)PGE2含量急劇增高。小鼠扭體實(shí)驗(yàn)和家兔眼結(jié)膜致炎反應(yīng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，生半夏和不同炮制方式的三種半夏均有較明顯刺激性，導(dǎo)致家兔眼結(jié)膜水腫、水皰、眼瞼輕度外翻［10-1口。另外，也有報(bào)道顯示半夏可因刺激消化道黏膜引起家鴿嘔吐MX1,因刺激聲帶黏膜而導(dǎo)致失音［141。張小平等［⑸提及，人口嘗生半夏，口中強(qiáng)烈麻舌和刺激感，30分鐘后癥狀消失。目前對半夏的刺激性成分（草酸鈣和原兒茶醛）的研究還存在爭議，毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)尚不明確。較為一致的說法認(rèn)為，其致毒成分主要是半夏凝集素蛋白。朱法根等［161的實(shí)驗(yàn)證明了半夏凝集素蛋白具強(qiáng)烈的致炎作用。生殖毒性研究關(guān)于半夏的生殖毒性，歷代醫(yī)家說法不一，部分醫(yī)家認(rèn)為“孕婦忌半夏”，更有因其生殖毒性而在臨床用于抗早孕的記載；但也有醫(yī)家則在其治療妊娠惡阻的方中應(yīng)用了半夏。究竟半夏對于生殖有無毒性，其毒性如何，自古以來沒有定論。直至今日，半夏是否為臨床妊娠禁忌藥仍存在爭議。學(xué)者對于半夏的生殖毒性各有觀點(diǎn)，一些學(xué)者認(rèn)為生半夏及其炮制品具有明顯的生殖毒性且具有遺傳毒性。熊素芳等［⑺⑹通過觀察腹腔注射生半夏及其炮制品的妊娠小鼠以及骨髓細(xì)胞染色體分析技術(shù)觀測，認(rèn)為生半夏及其炮制品對胎鼠均具有致畸作用，其中以生半夏最嚴(yán)重。楊守業(yè)等［回通過對妊娠大鼠、小鼠及家兔的研究，證實(shí)生半夏及不同炮制方式的三種半夏對妊娠母鼠及胚胎均有非常顯著的毒性（引起孕鼠陰道流血、胚胎早期死亡數(shù)增加、胎兒體重顯著降低），對妊娠家兔母體無影響，但對其胚胎毒性顯著［20］。王小紅等因口的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，低劑量姜半夏即具有DNA損傷效應(yīng)，不僅能致母體細(xì)胞遺傳物質(zhì)的改變，而且還可通過胎盤屏障對胎兒細(xì)胞有誘變作用。但也有學(xué)者得到了不同的結(jié)果。楊守業(yè)等［221觀察到半夏對妊娠家兔及大鼠、小鼠的生殖毒性后，繼續(xù)觀察半夏誘發(fā)的小鼠骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核出現(xiàn)率，結(jié)果并不升高；人體外周血培養(yǎng)淋巴細(xì)胞姐妹染色單體交換試驗(yàn)也無法證實(shí)半夏湯劑對DNA的損傷和修復(fù)過程存在影響。王華江等［23-241通過進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)分析實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)姜半夏水煎劑對小鼠骨髓細(xì)胞和豚鼠肝細(xì)胞的染色體畸變均無作用，認(rèn)為姜半夏可能不是染色體斷裂劑。林玉貞等［251分別用成人每日湯劑常用劑量的48倍、24倍、12倍的姜半夏煎液給受孕小鼠灌胃，孕鼠的胚胎及子鼠的生長發(fā)育均受到明顯影響。中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性研究生半夏對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的麻痹作用研究較少，其物質(zhì)基礎(chǔ)尚不明確。《中藥大辭典》［261中記載，半夏水溶成分經(jīng)醋酸鉛沉淀后物質(zhì)，能引起蛙及小鼠骨胳肌痙攣和瞳孔散大，濾液則能引起蛙中樞性及箭毒樣骨骼肌松弛作用。安全藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)生半夏混懸液、生半夏湯與制半夏湯小鼠分別灌胃給藥,劑量均為100g/kg,每3h1次，共5次，觀察1周,末見任何不良反應(yīng),結(jié)果表明，制半夏比生半夏的毒性明顯降低,與生半夏混懸液相比，生半夏湯的毒性也大大降低，表明加熱或炮制對生半夏有解毒作用⑻。另外有研究發(fā)現(xiàn)生姜汁可使半夏對眼結(jié)膜刺激反應(yīng)的陽性率下降，對半夏的刺激反應(yīng)呈現(xiàn)出較強(qiáng)的措抗作用［27］。小鼠腹腔刺激性實(shí)驗(yàn)表明，加用生姜可以降低半夏對小鼠腹腔的刺激性，減少扭體發(fā)生率，并可顯著地抑制生半夏所致動(dòng)物毛細(xì)血管通透性的增加及炎癥足組織前列腺素的含量，降低炎癥足的腫脹程度加。吳暗等加用種不同比例量姜汁冷浸半夏得到的炮制品對小鼠腹腔刺激性與生半夏相比，均有下降，但與姜汁加入量無明顯相關(guān)性，以姜浸半夏刺激性最小。因此，生姜對半夏有確切的解毒作用。.機(jī)制研究急性炎癥發(fā)生的機(jī)制具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所發(fā)生的防御反應(yīng)為炎癥，炎癥是機(jī)體對于刺激的一種防御反應(yīng)，表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛和功能障礙。任何能夠引起組織損傷的因素都可成為炎癥的原因，即致炎因子，包括物理化學(xué)刺激因素、異物、細(xì)菌、病毒、壞死組織和變態(tài)反應(yīng)等。根據(jù)持續(xù)時(shí)間不同將炎癥分為急性和慢性，急性炎癥以發(fā)紅、腫脹、疼痛等為主要癥候，即以血管系統(tǒng)的反應(yīng)為主所構(gòu)成的炎癥急性炎癥的滲出主要包括血管反應(yīng)和血流動(dòng)力學(xué)變化、血管通透性升高、白細(xì)胞滲出，導(dǎo)致血管內(nèi)的白細(xì)胞和抗體等透過血管壁進(jìn)入炎癥反應(yīng)部位，消滅病原體，稀釋并中和毒素，為炎癥修復(fù)創(chuàng)造良好的條件［30］。免疫細(xì)胞與炎癥在感染或損傷的前期，駐留于組織中的免疫細(xì)胞（包括肥大細(xì)胞、駐留巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞）是免疫響應(yīng)的第一道防線，它們負(fù)責(zé)接受免疫信號(hào)并釋放出炎癥介質(zhì)，如組胺、細(xì)胞因子（如TNF-a）、趨化因子（如CXCL8,CCL2）和脂質(zhì)介質(zhì)（如類花生酸類物質(zhì)），這些炎癥介質(zhì)導(dǎo)致了炎癥初期中性粒細(xì)胞的大量遷移，而在炎癥后期，則吸引更多的單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞進(jìn)入炎癥部位，參與免疫反應(yīng)。因此，炎癥部位中性粒細(xì)胞的大量聚集往往被看作炎癥初期的重要標(biāo)志。炎癥初期，組織內(nèi)駐留巨噬細(xì)胞在組織中其他駐留細(xì)胞中扮演了重要的角色，包括識(shí)別組織損傷或感染并對其做出反應(yīng)。巨噬細(xì)胞通過細(xì)胞膜上不同的受體識(shí)別各種不同類型的刺激物，并根據(jù)受體的類型觸發(fā)具有不同功能的效應(yīng)，如產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子或趨化因子。因此駐留巨噬細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中是不可或缺的。當(dāng)組織中的駐留巨噬細(xì)胞數(shù)量下降時(shí)，促炎細(xì)胞因子和趨化因子的釋放也因此減少，從而抑制中性粒細(xì)胞遷移［31］。此結(jié)果表明，駐留巨噬細(xì)胞的關(guān)鍵作用在于啟動(dòng)因感染或特定刺激物造成的炎癥反應(yīng)。促炎細(xì)胞因子與炎癥促炎細(xì)胞因子是一類小分子蛋白，其產(chǎn)生和釋放與細(xì)胞受到特定刺激有關(guān)，具有影響其他細(xì)胞炎癥行為的功能。在炎癥初期，一系列促炎細(xì)胞因子作為對炎癥信號(hào)的反饋從駐留巨噬細(xì)胞中釋放出來，其中重要的成分包括“TNF-a和IL-1”，這些小分子都具有類似的致炎活性。在TNF-a和IL-1釋放后不久，它們又可以促使駐留巨噬細(xì)胞中其他促炎細(xì)胞因子的釋放，如，工-6、工-8和IL-12這種級(jí)聯(lián)反應(yīng)加重了組織炎癥發(fā)生的程度M，此作用與駐留巨噬細(xì)胞細(xì)胞膜上的TNFR和IL-1R有關(guān)。NF-B信號(hào)通路與炎癥NF-吆轉(zhuǎn)錄因子在炎癥、氧化應(yīng)激、調(diào)亡和細(xì)胞分化中具有重要的作用。在哺乳動(dòng)物中轉(zhuǎn)錄因子NF-吆有五個(gè)成員：RelA(P65),RelBandc-Rel以及NF-rfH(p105)andNF-吆2(p100)［10］。NF-吆轉(zhuǎn)錄因子會(huì)與不同基因上的啟動(dòng)子與增強(qiáng)子中的吆位點(diǎn)結(jié)合，促進(jìn)或抑制轉(zhuǎn)錄過程。細(xì)菌、病毒、化學(xué)刺激物、炎癥因子等都可以導(dǎo)致NF-吆的激活，表明NF-吆在炎癥反應(yīng)中具有復(fù)雜的作用，NF-吆活性的失調(diào)可以誘發(fā)炎癥反應(yīng)、代謝疾病、甚至癌癥。在靜息狀態(tài)下，NF-吆的二聚體與I吆抑制性結(jié)合，在細(xì)胞裝中形成穩(wěn)定的NF-kB復(fù)合物。受到刺激會(huì)發(fā)生由吆激酶(IKK)復(fù)合物引起的I吆蛋白酶酸化，泛素化和蛋白酶體降解，NF-吆的二聚體被釋放并移位至細(xì)胞核內(nèi)，而細(xì)胞核中NF-吆受到PTMs的進(jìn)一步調(diào)控［33］。NF-吆的活性受到細(xì)胞膜上IL-1R、TNFR和TLR-4的調(diào)控，當(dāng)組織受到刺激時(shí)，駐留巨噬細(xì)胞通過PAMPs的識(shí)別釋放促炎細(xì)胞因子，并激活NF-吆轉(zhuǎn)錄因子活性，產(chǎn)生更多的炎癥因子，形成級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)白細(xì)胞遷移至炎癥部位消滅抗原、吞睡壞死細(xì)胞等。氧化應(yīng)激與炎癥氧化應(yīng)激是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，傾向于氧化，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物。氧化應(yīng)激是由自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的一種負(fù)面作用，并被認(rèn)為是導(dǎo)致衰老和疾病的一個(gè)重要因素。機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí)，體內(nèi)高活性分子如活性氧自由基（ROS）和活性氮自由基（RNS）產(chǎn)生過多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致組織損傷。持續(xù)氧化應(yīng)激可以導(dǎo)致炎癥，誘發(fā)眾多疾病如癌癥、糖尿病等。氧化應(yīng)激能夠激活一系列轉(zhuǎn)錄因子包括NF-吆，AP-1，P53等［34］，導(dǎo)致炎癥基因的表達(dá)。如ROS可以通過降解NF-吆復(fù)合體中吆的抑制物，激活轉(zhuǎn)錄因子NF-吆表達(dá)炎癥基因。程序性壞死與炎癥程序性壞死是近年發(fā)現(xiàn)的一種caspases非依賴性細(xì)胞死亡模式，通常在調(diào)亡相關(guān)激酶被抑制的情況下發(fā)生，如caspase8。研究發(fā)現(xiàn)程序性壞死與細(xì)胞凋亡一樣受到細(xì)胞內(nèi)功能性因子的調(diào)節(jié)，其中受體相互作用蛋白激酶3（RIP3）是其關(guān)鍵的調(diào)控因子。程序性壞死在炎癥性疾病的發(fā)病過程中具有重要作用，正常情況下機(jī)體可通過凋亡清除受損細(xì)胞；當(dāng)調(diào)亡被抑制時(shí)可能通過程序性壞死來清除受損細(xì)胞，同時(shí)釋放炎癥因子激活免疫系統(tǒng)，造成氧化應(yīng)激，引起嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。RIP3表達(dá)缺失的小鼠在受到炎癥感染時(shí)壞死樣細(xì)胞損傷與炎癥反應(yīng)明顯減弱，免疫功能未被激活M?？寡讬C(jī)制的研究進(jìn)展許多疾病的過程中都伴有炎癥的發(fā)生，機(jī)體的急慢性炎癥常?？蓪?dǎo)致次生疾病的發(fā)生，如糖尿病，因此為了控制炎癥進(jìn)程，研究人員從研究復(fù)雜的炎癥發(fā)生機(jī)制出發(fā)，設(shè)計(jì)針對性的抗炎藥物。臨床常用的抗炎藥物包括甾體類抗炎藥、非甾體抗炎藥、免疫抑制劑等。不同類型的抗炎藥物，抗炎機(jī)制和副作用也有不同。對促炎細(xì)胞因子的抑制降低促炎細(xì)胞因子的釋放，可以起到顯著且直接的抗炎作用。研究表明，免疫抑制劑來氟米特治療過敏性紫瘢腎炎患者明顯降低IL-6、IL-8和TNF-a水平，此作用與來氟米特治療過敏性紫瘢腎炎的機(jī)制是調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生、抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。白芍總昔中的芍藥昔可降低關(guān)節(jié)炎模型大鼠患處的促炎細(xì)胞因子IL-1、TNF-a、PGE2和IL-6的水平，調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)炎大鼠異常免疫功能加。NF-B對信號(hào)通路的抑制在急性炎癥中，NF-吆信號(hào)通路是炎癥反應(yīng)發(fā)生的重要通路，如抗炎藥物能針對性抑制NF-吆的活性，抑制NF-吆的核移位等過程，就能從上游阻斷炎癥通路，抑制炎癥基因的表達(dá)，降低促炎細(xì)胞因子的釋放。小鼠感染肺炎衣原體后導(dǎo)致炎癥，NF-kB能活化小鼠的炎癥反應(yīng)，而給予了特異性NF-吆抑制劑后，能有效拮抗小鼠NF-吆活性，抑制炎性介質(zhì)的釋放，減輕炎癥反應(yīng)。在燙傷膿毒癥大鼠急性炎癥模型中，NF-K3抑制劑在有效拮抗TNF-a等促炎細(xì)胞因子的同時(shí)，對機(jī)體并存的抗炎細(xì)胞因子反應(yīng)機(jī)制具有保護(hù)作用。對氧化應(yīng)激的抑制許多抗炎類藥物也具有抗氧化應(yīng)激的藥理作用。褐藻多糖硫酸酯可以作為清道夫受體的配體發(fā)揮抗炎作用，抑制多種炎癥因子的生成，還可以抑制活性氧自由基的生成并促進(jìn)其清除，表現(xiàn)出抗氧化活性。姜黃素是一種非甾體類抗炎藥物，具有抗氧化應(yīng)激活性，在體內(nèi)外可以直接清除自由基，并能抑制家兔主動(dòng)脈壁粥樣斑塊中的表達(dá)，從而抑制NF-B的激活⑶］。對程序性壞死的抑制抑制病毒、有毒化學(xué)成分或異物刺激導(dǎo)致的細(xì)胞程序性壞死，就能減輕因程序性壞死導(dǎo)致的免疫激活和炎癥反應(yīng)。RIP的抑制劑Nec-1可減輕急性心肌缺血再灌注所致的心肌損傷，也能減輕過氧化所致的心肌細(xì)胞壞死以及心肌梗死的面積［38］。5結(jié)語隨著中藥的臨床運(yùn)用日益增多，關(guān)于中藥的不良反應(yīng)也逐漸被人們所重視和認(rèn)識(shí)，有關(guān)的毒副作用也時(shí)有報(bào)道，因此對于中藥的不良反應(yīng)以及用藥安全方面的研究也迫在眉睫。積極研究中藥致毒機(jī)制以及用藥安全具有十分重要的臨床價(jià)值和意義。半夏的毒性是在臨床中逐漸被認(rèn)識(shí)的，半夏最早被記載時(shí)就被認(rèn)為有毒性，現(xiàn)代研究對于半夏毒性漸漸有了新的認(rèn)識(shí)。目前對半夏有毒的研究主要為刺激性毒性、生殖毒性和致突變毒性等，毒靶器官主要是肝、腸和腎。但是，目前對于半夏毒性的研究存在如下幾個(gè)問題，需要我們進(jìn)一步探索。首先，相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究表明，半夏具有的特殊晶型的草酸鈣針晶成分是導(dǎo)致半夏刺激性毒性的主要原因，對其研究也較為充足。但除此之外，半夏的其他毒性，比如肝毒性、生殖毒性等，都沒有關(guān)于其毒性作用有效成分的相關(guān)研究；針對半夏蛋白抗早孕活性和生殖毒性的“量效關(guān)系”、“量毒關(guān)系”、體內(nèi)過程、作用機(jī)制等均缺乏研究；毒性研究也僅僅粗略地停留在半夏具有的毒性作用，而未定位至成分結(jié)構(gòu)或者作用部位，研究內(nèi)容比較表淺。半夏成分復(fù)雜，許多活性成分未被驗(yàn)證，其中或許有除半夏毒針晶外的與半夏毒性相關(guān)的作用成分，有待進(jìn)一步的化學(xué)研究或藥理研究證實(shí)。其次，半夏毒性的研究涉及肝、腎、胃、腸、瞳孔等，但是縱觀近30年研究，半夏的毒性研究缺乏系統(tǒng)性和完整性。比如，目前有許多研究表明，半夏對于肝臟具有毒性作用，但是肝毒性的有效成分、作用靶點(diǎn)、中毒機(jī)制和通路等都沒有深入研究。雖然半夏毒性可以涉及肝、腎、腸、胃等臟器，但是中毒機(jī)制主要受累的臟器并不明確，其中毒影響的表現(xiàn)形態(tài)，比如病理形態(tài)學(xué)、相關(guān)酶含量改變、細(xì)胞形態(tài)改變等缺乏定論，這有待于更多半夏中毒機(jī)制研究進(jìn)行系統(tǒng)深入地挖掘和開展。另外，有臨床報(bào)道顯示，生半夏往往比炮制后的半夏具有更好的臨床療效。半夏的毒性和藥效的活性成分是否相同？若活性成分不一致，炮制方式使半夏毒性成分降低的同時(shí)，是否也降低了有效成分的活性？是否可以找到另外一種炮制方式，在不改變藥效成分的前提下，毒性成分有所降低？這些都是半夏毒性相關(guān)的探索方向?？傊?，雖然對于半夏毒性的研究已取得了一定的成果，但很多機(jī)制尚不明確，對于臨床指導(dǎo)用藥依舊存在一定距離。所以，對于半夏毒性機(jī)制研究還需要更多的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，有待于更深入的研究和發(fā)展。參考文獻(xiàn)［1］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