免疫2015五年制自身免疫病課件

自身免疫病

AutoimmuneDiseases概述概念：自身免疫是指機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答的現(xiàn)象。自身免疫疾病是因機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答而導(dǎo)致的疾病狀態(tài)。5.病情轉(zhuǎn)歸與自身免疫應(yīng)答強(qiáng)度密切相關(guān)6.反復(fù)發(fā)作和慢性遷延7.有遺傳傾向8.部分自身免疫性疾病易發(fā)生于女性異常自身免疫應(yīng)答的發(fā)生機(jī)制異常自身免疫應(yīng)答的發(fā)生機(jī)制主要在于“自身耐受的破壞”，機(jī)體產(chǎn)生自身抗體和（或）致敏淋巴細(xì)胞，損傷表達(dá)相應(yīng)自身抗原的靶器官組織，導(dǎo)致疾病發(fā)生。自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制一、自身抗體引起的自身免疫性疾病1、細(xì)胞膜或膜吸附成分的自身Ab自身抗體識別并結(jié)合細(xì)胞膜上的抗原→激活補(bǔ)體系統(tǒng)→膜表面形成復(fù)合物→破壞細(xì)胞；結(jié)合自身抗體的細(xì)胞循環(huán)到脾臟時→被表達(dá)Fc受體的吞噬細(xì)胞清除；自身抗體包被的細(xì)胞被自然殺傷細(xì)胞（NK）→抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用（ADCC）殺傷；自身抗體包被的細(xì)胞→激活補(bǔ)體系統(tǒng)→招募中性粒細(xì)胞到達(dá)發(fā)生反應(yīng)的局部→釋放酶和介質(zhì)引起細(xì)胞損傷。自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制2、細(xì)胞表面受體自身抗體引起的自身免疫性疾病：自身抗體與細(xì)胞表面受體結(jié)合，過度刺激器官功能（如Graves病），或阻斷受體與配體結(jié)合，抑制器官功能（如重癥肌無力）。激動型——毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves病）：血清中針對促甲狀腺激素受體（TSHR）的IgG抗體（抗TSHR），與TSHR結(jié)合模擬了甲狀腺刺激素的作用，持續(xù)刺激甲狀腺細(xì)胞分泌甲狀腺素，進(jìn)而發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)。阻斷型——重癥肌無力：患者體內(nèi)存在抗乙酰膽堿受體的自身抗體，Ag-Ab結(jié)合后，并使之內(nèi)化減少，從而使肌細(xì)胞對運動神經(jīng)元釋放的乙酰膽堿的反應(yīng)性降低，出現(xiàn)進(jìn)行性肌無力。甲亢（激動型）的發(fā)病機(jī)制重癥肌無力（阻斷型）的發(fā)病機(jī)制自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制4、自身抗體—免疫復(fù)合物引起的系統(tǒng)性自身免疫性疾病

自身抗體和相應(yīng)抗原結(jié)合形成的免疫復(fù)合物可引起自身免疫性疾病。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者體內(nèi)存在在多種針對抗DNA和組蛋白的自身抗體，抗紅細(xì)胞、血小板等自身抗體。自身抗體和自身抗原形成大量的免疫復(fù)合物可沉積在皮膚、腎小球、關(guān)節(jié)、小血管壁，激活補(bǔ)體，造成組織細(xì)胞損傷。自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制二、自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病胰島素依賴型糖尿病——由CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)：患者體內(nèi)存在的自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞可持續(xù)殺傷胰島β細(xì)胞，致使胰島素分泌嚴(yán)重不足。

多發(fā)性硬化病——患者體內(nèi)的自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞浸潤腦組織，引起典型的炎性損害。不同機(jī)制的共同作用：如重癥肌無力（MC）在抗乙酰膽堿受體的自身抗體，也存在乙酰膽堿受體自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞。一、自身抗原方面的因素隱蔽抗原的釋放自身抗原的改變針對外來抗原的抗體與自身抗原發(fā)生交叉反應(yīng)

（2）、自身抗原發(fā)生改變

Ag變性、代謝改變、遺傳結(jié)構(gòu)改變致Ag表達(dá)改變、藥物影響

a-甲基多巴：RBC膜上e抗原 抗RBCAb 自身溶血性貧血

肼苯噠嗪：改變核成分 抗核Ab SLE樣綜合癥

病毒感染：整合DNA 抗自身Ab，干擾FasL表達(dá)，T、B增生

（3）

共同抗原引發(fā)的交叉反應(yīng):

1.A型乙型溶血性鏈球菌vs人心肌Ag 鏈球菌vs腎小球基底膜2.某些病毒氨基酸序列和人的多肽序列相同（4）

表位擴(kuò)展(epitopespreading)

優(yōu)勢表位(dominantepitope)初始接觸免疫細(xì)胞時刺激免疫應(yīng)答的表位

隱蔽表位(crypticepitope)

后續(xù)免疫應(yīng)答中刺激免疫應(yīng)答的表位

EB病毒、細(xì)菌產(chǎn)物(如內(nèi)毒素)等可繞過耐受的特異性TH直接非特異性地激活多克隆T、B細(xì)胞。例如,EB病毒感染(見于傳染性單核細(xì)胞增多癥)后,患者體內(nèi)可出現(xiàn)多種自身抗體,其中僅少部分是特異性抗病毒抗體,其他則是抗平滑肌、抗核蛋白、抗淋巴細(xì)胞和紅細(xì)胞等的自身抗體。多克隆激活三、免疫調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂（一）MHC-II類抗原表達(dá)異常（二）細(xì)胞因子產(chǎn)生失調(diào)（三）抑制性免疫調(diào)節(jié)作用減弱年齡性激素四、生理因素

易感性個體

Sle1,Sap,C1q等

如抗核抗體(2-4%的正常人群陽性)

Sle2,Sle3,Fas,SHP-1等

自身免疫性病理損傷

Sle6,FcgRIII等

腎炎 神經(jīng)系統(tǒng) 關(guān)節(jié)炎 脈管炎HLA

基因與自身免疫病相關(guān)性舉例

自身免疫病 HLA基因 相關(guān)系數(shù) 男/女比例

強(qiáng)直性脊椎炎 B27 87.4 4

全身性紅斑狼瘡DR3 5.8 0.1

I型糖尿病 DR3/DR4 10 1

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 DR4 5 0.3

橋本氏病 DR5 3 1復(fù)習(xí)：四種類型超敏反應(yīng)比較復(fù)習(xí)：FourTypesofHypersensitivities（一）由II型超敏反應(yīng)引起的自身免疫性疾病抗血細(xì)胞表面抗原抗體引起的自身免疫病抗細(xì)胞表面受體抗體引起的自身免疫病Graves’disease重癥肌無力細(xì)胞外抗原的自身抗體引起的自身免疫病細(xì)胞外抗原的自身抗體也可引起自身免疫性疾病。IV型膠原廣泛地分布在身體各處的基底膜?？够啄V型膠原抗體可引起肺出血腎炎綜合征(Goodpasture'ssyndrome),患者因腎小球基底膜受損而發(fā)生腎炎,約40%的肺出血腎炎綜合征的患者發(fā)生肺出血,而發(fā)生肺出血的患者幾乎都是吸煙者。（二）自身抗體-免疫復(fù)合物引起的自身免疫性疾?。ㄈ㏕細(xì)胞對自身抗原應(yīng)答引起的炎癥性傷害CD8+CTL和Th1細(xì)胞都可對自身細(xì)胞進(jìn)行攻擊，引起自身免疫病胰島素依賴性糖尿?。↖DDM），髓鞘堿性蛋白（MBP）特異性TH1細(xì)胞可引起小鼠實驗性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎（EAE）I型糖尿病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎定義：以關(guān)節(jié)病變引起肢體嚴(yán)重畸形，關(guān)節(jié)滑膜炎及漿膜、心肺、皮膚、眼、血管等結(jié)締組織廣泛性炎癥為主要表現(xiàn)的慢性全身性自身免疫性疾病。發(fā)病特點：好發(fā)于手、腕、足等小關(guān)節(jié)，反復(fù)發(fā)作，呈對稱分布。早期有關(guān)節(jié)紅腫熱痛和功能障礙，晚期關(guān)節(jié)可出現(xiàn)不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎縮，極易致殘。自身免疫病的治療原則去除引起免疫耐受異常的因素： 常規(guī)治療：預(yù)防和控制微生物感染、疫苗、抗生素 謹(jǐn)慎使用藥物抑制對自身抗原的免疫應(yīng)答 應(yīng)用免疫抑制劑環(huán)胞酶素A(CsA) 細(xì)胞因子及受體的抗體或阻斷劑 抗細(xì)胞表面分子抗體自身免疫病的治療原則重建對自身抗原的免疫耐受口服自身抗原誘導(dǎo)免疫耐受模擬胸腺陰性選擇誘導(dǎo)免疫耐受年輕雄激素?zé)o易感基因避免微生物感染清新的環(huán)境少有組織損傷良好的飲食習(xí)慣