制劑處方工藝的變更研究思路2課件

某藥物分散片

【申請事項】生產(chǎn)無法放大申請?zhí)幏阶兏?/p>

問題：工藝不易控制顆粒流動相差

壓片粘沖崩解時間3min以上原處方現(xiàn)處方處方組成藥物250﹪填充劑A77g交聯(lián)PVP60g甜味劑3g微晶纖維素80g低取代羥丙基纖維素3g0藥物250g填充劑B150g交聯(lián)PVP20g甜味劑3g微晶纖維素50g低取代羥丙基纖維素30g硬脂酸鎂適量制粒用水制粒粒20-40﹪乙醇制變更及分析

※原填充劑得到顆粒流動性差，改用流動性好的

輔料替代。

※為解決粘沖的問題，加入硬脂酸鎂適量。

※崩解劑有一定的引濕性，減少其用量；減少微

晶纖維用量。

※制粒溶劑采用水可能影響親水性崩解劑的特

性，改用乙醇制粒。

修改前后的處方存在明顯差異！×藥物為水不溶性藥物，改用乙醇制粒對晶型有無影響？

粉末X線衍射圖譜與原片劑圖譜基本一致。

×對藥物溶出行為的影響？

處方及工藝變更前后樣品溶出曲線基本一致

×有關(guān)物質(zhì)變化情況？

無明顯變化

×穩(wěn)定性情況？

處方及工藝后三批樣品室溫放置19個月基本穩(wěn)定。經(jīng)與原穩(wěn)定性實驗資料比較，有效期與原產(chǎn)品一致（二年）。

×生物等效性情況？

人體生物等效性實驗結(jié)果提示變更前后產(chǎn)品生物等效。【研究工作】

①說明了處方變更原因及對產(chǎn)品的影響

（NLS、硼酸、pH調(diào)節(jié)劑等離子強(qiáng)度變化引起游離DT增加）

②變更前后產(chǎn)品質(zhì)量比較(pH、游離/結(jié)合DT、粘度)

③三批產(chǎn)品檢驗報告書及復(fù)核報告

④三批中試產(chǎn)品40℃/RH/75﹪加速實驗6個月及25℃

24個月穩(wěn)定性資料，有效期二年

⑤NLS臨床前安全性研究資料（包括家兔眼局部刺激實驗及

長期毒性實驗）⑥D(zhuǎn)T滴眼液部刺激性實驗

⑦國外臨床研究

提示變更前后兩種產(chǎn)品臨床不良反應(yīng)輕微，均有較好的安全性。

提示變更前后兩種產(chǎn)品臨床療效相當(dāng)

綜合分析，變更輔料后產(chǎn)品國內(nèi)使用有效性與變更前產(chǎn)品無明顯差異，安全性可以接受。

MZQ緩釋片

【申請事項】變更處方及制備工藝

微晶纖維用量由202mg改為207mg

II類變更

緩釋顆粒包衣材料乙基纖維素用量由10-20mg

改為6-9mg

III類變更

【研究工作】

①變更前后三批產(chǎn)品釋放比較研究

②變更后三批產(chǎn)品檢驗報告書及復(fù)核報告

③變更后三批中試產(chǎn)品40℃/RH75﹪加速實驗6個月及25℃/RH60﹪放置12個月，并與原產(chǎn)品進(jìn)行了比較，支持有效期三年。討論

當(dāng)變更對藥品產(chǎn)生顯著影響時，通過體外質(zhì)量比較性研究等可能無法判定變更后產(chǎn)品的等效性，需考慮進(jìn)行相關(guān)生物方面研究工作。

對于非治療指數(shù)窄的藥物，一般只有以下情況可以考慮申請免除生物等效性研究。

√根據(jù)劑型特點(diǎn)、輔料的性質(zhì)、藥物性質(zhì)等因素，可以考慮免除生物等效性研究

√口服固體制劑某些情況下，通過相關(guān)實驗工作及資料的支持，可以考慮免除生物等效性研究?！褚话憧梢钥紤]免除生物等效性研究的情況

1、簡單的靜脈注射用水溶液（靜脈給藥注射液、輸液），但不包括微束、脂質(zhì)體等“復(fù)雜”的注射用水溶液。

2、簡單的肌肉注射或皮下注射水溶液，處方中輔料變更應(yīng)不影響藥物吸收行為。

3、人工淚液、潤滑劑、灌洗液及漂洗液等一般不認(rèn)為含有藥理活性成分的簡單或復(fù)雜溶液。

4、不含有可能顯著影響產(chǎn)品在胃排空或吸收的輔料的非混懸型口服溶液

5、活性物質(zhì)僅在局部發(fā)揮作用，無全身吸收的

6、血液透析液或腹透析液

7、維生素類制劑，消化酶類制劑

根據(jù)劑型、輔料和藥物性質(zhì)等綜合考慮！

注意：快速溶出-保證體內(nèi)溶出不會成為吸收的限速步驟

高溶解性-保證藥物的溶解性不會限制藥物溶出，進(jìn)而影響體內(nèi)藥物吸收

高滲透性-保證藥物在一定的轉(zhuǎn)運(yùn)時間內(nèi)在小腸內(nèi)可以被完全吸收溶出（制劑）溶解性（藥物）滲透性（藥物）●普通口服固體制劑免除生物等效性研究的一般考慮

▲對于低溶解性/高滲透性的藥物，藥物溶出過程可能是體內(nèi)吸收的限速步驟。

此類藥物可能建立明確的體內(nèi)外相關(guān)。如果藥物已有明確的體內(nèi)外相關(guān)，也可考慮免除生物等效性研究。

▲對于高溶解性/低滲透性的藥物，建立明確的體內(nèi)外相關(guān)關(guān)系比較困難?！窬忈?、控釋及腸溶等特殊釋放口服固體制劑

√變更對藥品有顯著影響的，一般需考慮進(jìn)行生物等效性等研究。

√只有存在明確的體內(nèi)外相關(guān)的條件下，方可考慮免除生物等效性研究。

在變更各項研究工作的基礎(chǔ)上，結(jié)合藥品處方、生產(chǎn)工藝等具體變更情況和程度，對變更對藥品質(zhì)量、安全性、有效性影響進(jìn)行綜合分析，對免除生物等效性研究的依據(jù)進(jìn)行全面闡述。III類變更重要！

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I類變更――――――――――――――――――II類變更制劑生產(chǎn)工藝變更

通常與處方變更緊密關(guān)聯(lián)。

√制劑生產(chǎn)設(shè)備的改變

√生產(chǎn)工藝的改變

√生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法及限底的改變

對產(chǎn)品質(zhì)量、安全性、有效性的影響

I類變更對產(chǎn)品品質(zhì)影響較小II類變更證明變更對產(chǎn)品品質(zhì)不產(chǎn)生影響III類變更證明對產(chǎn)品品質(zhì)不產(chǎn)生負(fù)面影響I類變更（1）

§具體變更情況

√生產(chǎn)設(shè)備運(yùn)送輔料的非自動或非機(jī)械性設(shè)備

變更為自動或機(jī)械性設(shè)備

非無菌制劑生產(chǎn)中采用相同設(shè)計及操

作原理的設(shè)備替代另一種設(shè)備

√生產(chǎn)過程增加質(zhì)量控制方法

嚴(yán)格控制限度

因為藥品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)意外事件或發(fā)現(xiàn)

藥品存在穩(wěn)定性問題而進(jìn)行的上述變更不屬于

此范疇§前提條件

√藥品生產(chǎn)工藝沒有改變。

√除藥品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或更加嚴(yán)格。

§研究驗證工作

1說明變更的原因及具體變更情況（生產(chǎn)設(shè)備，生產(chǎn)設(shè)備，生產(chǎn)過程控制方法、限度等），詳述變更后完整的生產(chǎn)工藝及詳細(xì)過程控制情況。

2對樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗，標(biāo)準(zhǔn)修訂僅限于制劑外觀。

I類變更（3）

§具體變更情況

普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、尺寸變更

§前提條件

√除藥品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒

有改變或更加嚴(yán)格。

√藥物溶出或釋放行為沒有改變?！煅芯框炞C工作

1說明變更的原因及具體變更情況（生產(chǎn)設(shè)備，生產(chǎn)過程控制方法、限度等），詳述變更后完整的生產(chǎn)工藝及詳細(xì)過程控制情況。

2對樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗，標(biāo)準(zhǔn)修訂僅限于制劑外觀。

3對至少一批樣品變更前后藥物溶出/釋放行為進(jìn)行比較。

4必要時，對變更后產(chǎn)品在穩(wěn)定性試驗?zāi)┢谠黾哟嗨槎鹊软椖靠疾臁?/p>

II類變更：生產(chǎn)設(shè)備

§具體變更情況

√無菌制劑生產(chǎn)中采用相同設(shè)計及操作原理的設(shè)備替代另一種設(shè)備

√非無菌制劑生產(chǎn)中采用設(shè)計及操作原理不同的設(shè)備替代另一種設(shè)備

√改變半固體制劑生產(chǎn)中混合設(shè)備類型，由高速剪切機(jī)變更為低速剪切機(jī)，或相反變更§研究驗證工作

1說明變更的原因及具體變更情況。

2對變更后生產(chǎn)工藝和設(shè)備進(jìn)行驗證研究。對

于無菌制劑，工藝驗證研究還包括對無菌生產(chǎn)、

滅菌過程的驗證研究。

3對變更前后樣品進(jìn)行比較性研究，重點(diǎn)證明

變更前后藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收

和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。

4樣品檢驗

5對至少1-3批樣品進(jìn)行3-6個月加速試驗及長期

留樣考察，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。II類變更

§具體變更情況

√口服固體制劑物料混合過程的混合時間及混合速度等變更

√半固體制劑混合過程中的混合速度、混合時間、冷卻速

度等生產(chǎn)過程的變更

水相與油相混合過程的變更

√無菌制劑（1）取消生產(chǎn)中間過程的濾過環(huán)節(jié)，

只采用最終滅菌處理

（2）變更無菌生產(chǎn)過程的濾過參數(shù)

（包括流速、壓力、時間、或體積，

但濾過材料或孔徑不變）等。

§前提條件同生產(chǎn)設(shè)備II類變更

§研究驗證工作同生產(chǎn)設(shè)備II類變更

III類變更

§具體變更情況

藥品生產(chǎn)過程或生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化的

√口服固體制劑由濕法制粒改變?yōu)楦煞ㄖ屏＃?/p>

或相反

干燥方法從烘箱干燥變?yōu)榱骰哺稍锘蛳喾?/p>

√可能影響制劑控釋或緩釋特性的變更

√可能影響制劑（如吸入劑、噴霧劑）體內(nèi)吸

收的變更，或影響制劑其他特性（如藥物粒度）的變更√無菌生產(chǎn)過程變更可能影響藥品無菌性能的

△變更滅菌方法，包括從熱壓滅菌、蒸汽滅菌

中的一種變更為另一種，也包括將產(chǎn)品無菌濾

過或無菌處理制備工藝更為最終滅菌處理等。

△增加、刪除或替代原滅菌步驟。

△用不同操作原理的滅菌設(shè)備替代原滅菌設(shè)備。

（4）在原無菌生產(chǎn)線中增加可以接觸到的材料與

原生產(chǎn)線設(shè)備不一致?；驈脑瓱o菌生產(chǎn)線中刪除生產(chǎn)設(shè)備。

△變更無菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)。

△使用不同容量的設(shè)備增加或替代原有凍干設(shè)備，

但該設(shè)備與原凍干設(shè)備操作參數(shù)不同?！煅芯框炞C工作

1、說明藥品生產(chǎn)變更的原因及詳細(xì)變更情況。

通過進(jìn)行詳細(xì)的工藝研究證明工藝變更的合理性，

詳述變更后完整的生產(chǎn)工藝及詳細(xì)過程控制情況。

2、對變更后生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗證（參照有關(guān)原則進(jìn)行）

無菌制劑注意對無菌生產(chǎn)、滅菌過程進(jìn)行驗證。

3、根據(jù)藥品生產(chǎn)變更的具體情況、劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)捻椖繉ψ兏昂笏幤愤M(jìn)行比較性研究，重點(diǎn)證明生產(chǎn)工藝變更并未引起藥品溶出/釋放行為改變，或并未引起藥品與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)的改變。

變更后出現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究和分析雜質(zhì)的毒性。§研究驗證工作

4、對三批樣品按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗

5、對變更后至少1-3批樣品進(jìn)行3-6個月加速

及長期留樣考察，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定情況進(jìn)行比較。

6、對于治療窗窄的藥物或水難溶性藥物的普通口服固體制劑和緩釋/控釋制劑，此類變更對藥品質(zhì)量、安全性、有效性均可能產(chǎn)生較顯著的影響，一般需考慮進(jìn)行人體生物等效性研究和/或臨床試驗。

如申請免除生物等效性研究，需進(jìn)行充分的研究和分析。某藥物膠囊

【申請事項】獲準(zhǔn)生產(chǎn)工藝不適應(yīng)大生產(chǎn)，

申請更改生產(chǎn)工藝。原處方（1000粒）現(xiàn)處方處方組成藥物20g一致淀粉170.8g二丁基羥基甲苯0.2g硬脂酸鎂3g制備工藝原輔料過80目篩，混勻，分裝原輔料過80目篩，70﹪乙醇制粒，分裝【研究工作】

1變更工藝研究：采用新工藝顆粒流動性改

善（休止角）

制粒后需在80℃烘干，考察結(jié)果證明工藝條件對雜質(zhì)無影響。

2變更前后三批產(chǎn)品藥物溶出曲線比較結(jié)果

基本一致。

3變更前后三批樣品室溫放置12個月穩(wěn)定。

4三批樣品經(jīng)檢驗符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。嗎氯貝胺膠囊

【申請事項】修改處方及生產(chǎn)工藝。

原工藝：粉末直接分裝，物料流動性差，

裝量差異較難控制

現(xiàn)工藝：取消輔料硬脂酸鎂，40﹪乙醇濕法

制?！扪b。

§處方刪除硬脂酸鎂，對產(chǎn)品質(zhì)量不會產(chǎn)生顯著影響。

§生產(chǎn)工藝改為濕法制粒有其合理性，但嗎氯貝胺存

在多晶型問題，工藝改變是否引起晶型改變？【研究工作】

1對本品原料藥及三批制劑X-衍射對比研究顯示，膠囊中的嗎氯貝胺與原料藥晶型一致

。

2對變更前后三批產(chǎn)品溶出行為進(jìn)行了比較研究，結(jié)果基本一致。

3變更后三批產(chǎn)品經(jīng)檢驗，符合原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

4變更后三批產(chǎn)品室溫放置12個月穩(wěn)定。某藥物膠囊

【申請事項】修改處方及制備工藝原處方現(xiàn)處方及工藝處方組成藥物50mg聚乙烯吡咯烷酮2mg羥甲基纖維素4mg羧甲基淀粉鈉3mg10﹪PVP水溶液適量硬脂酸酶0.7mg①刪除10﹪PVP水溶液，改用50﹪乙醇制?！鶬II類②增加十二烷基硫酸鈉作助溶劑（0.1mg/片）→III類③增加L-HPC（26.6mg/片）及羧甲基淀粉鈉用量（70mg/片）→III類④刪除硬脂酸鎂，改用滑石粉替代（3mg/片）→III類制粒過18目篩制?；旌项w粒機(jī)制?！鶬I類藥物粒度主藥粉碎過20目篩主藥過180目篩→III類【研究工作】

①與進(jìn)口產(chǎn)品溶出曲線基本一致

②變更處方及工藝后三批樣品室溫留樣30個月各

項指標(biāo)無明顯變化，支持2年的有效期。

③與進(jìn)口產(chǎn)品臨床生物等效

關(guān)聯(lián)變更

→研究工作按各項變更研究基本思路分別進(jìn)行

→研究工作總體上按照技術(shù)要求最嚴(yán)格的變更類別進(jìn)行

II＋I(xiàn)II→III

I＋I(xiàn)II→III