：主動脈瓣狹窄患者治療的終生策略（全文）

最新：主動脈瓣狹窄患者治療的終生策略（全文）目前，經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（TAVR）已成為治療主動脈瓣狹窄的重要方式之一，其適應(yīng)證已由外科手術(shù)高?；颊邤U(kuò)展至中、低危患者。在未來，預(yù)計(jì)將有越來越多低齡、低危主動脈瓣狹窄患者接受TAVR治療，但TAVR治療目前仍存在諸多問題，包括瓣膜耐久性、冠狀動脈（冠脈）通路的保留、瓣葉血栓形成、二葉式主動脈瓣（BAV）的治療等，在此種情況下，如何為主動脈瓣狹窄患者選擇最合適的治療方式，確保患者最大的獲益，是當(dāng)下結(jié)構(gòu)性心臟病醫(yī)師必須考慮的問題。生物心臟瓣膜（BHV）衰敗是不可避免的問題，因此，瓣膜再干預(yù)治療方式也是在為預(yù)期壽命較長患者選擇初始治療方式時(shí)的重要考量。對于外科瓣膜衰敗患者，相比于再次行外科主動脈瓣置換術(shù)（SAVR）,瓣中瓣TAVR（ViVTAVR）治療帶來的創(chuàng)傷更小、安全性更高，已成為無法接受再次SAVR（Redo-SAVR）治療或高危患者的有效替代治療方式。對于TAVR治療后瓣膜衰敗的患者,部分研究報(bào)道了再次TAVR治療（Redo-TAVR）的良好結(jié)果，但也有研究指出部分患者因無法接受Redo-TAVR而行外科開胸取出介入瓣膜（TAVRExplantation）所帶來的不良結(jié)局。充分了解每一種情況的優(yōu)劣是幫助臨床醫(yī)師制定主動脈瓣狹窄患者治療的終生策略的關(guān)鍵。一.瓣膜類型選擇因此,上述研究提示對于TAVR瓣膜衰敗后進(jìn)行TAVRExplantation帶來的高風(fēng)險(xiǎn)不應(yīng)當(dāng)忽視。但應(yīng)當(dāng)提及的是，該研究中患者的高死亡率同樣與患者自身高齡、風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)高及早期該類手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的缺乏（剝離TAVR瓣膜造成傳導(dǎo)束系統(tǒng)的損傷或主動脈弓的損傷）具有一定聯(lián)系，且在1年隨訪時(shí)兩者的死亡率無顯著差異，提示TAVRExplantation的風(fēng)險(xiǎn)主要來源于圍術(shù)期。五、小結(jié)隨著TAVR治療逐漸擴(kuò)展至低齡、低危主動脈瓣狹窄患者，如何為該部分患者選擇最合適的治療方式確保最大的獲益至關(guān)重要。對于預(yù)期壽命較長或再干預(yù)治療存在高風(fēng)險(xiǎn)患者，SAVR治療置入MHV可能是最合適的選擇，而對于無法接受MHV置入或適合BHV置入患者,選擇TAVR治療還是SAVR治療需要綜合決策，患者預(yù)期壽命與瓣膜耐久性的平衡是選擇何種治療方式最重要的基礎(chǔ)，其他需要考慮的因素包括患者解剖特點(diǎn)、操作風(fēng)險(xiǎn)、個(gè)人意愿等。TAVR瓣膜10年以上的長期耐久性仍需進(jìn)一步數(shù)據(jù)支持，且存在冠脈通路、瓣葉血栓、BAV患者的治療等問題值得關(guān)注。接受BHV置入的患者還需要考慮到瓣膜再干預(yù)問題，對于外科瓣膜衰敗，目前結(jié)果顯示ViVTAVR治療相比RedoSAVR顯著減少死亡率，短中期效果良好，未來SAVR治療衰敗后接力TAVR治療可能成為年輕主動脈瓣狹窄患者治療的可行方案。Redo-TAVR是TAVR瓣膜衰敗后理想治療方式，但在部分患者中受限于解剖狀況無法開展，且其長期效果同樣有待證實(shí)。由于患者高齡、高危且早期手術(shù)經(jīng)驗(yàn)缺乏，目前接受TAVRExplantation的患者短期死亡率較高，不應(yīng)忽視該類患者。機(jī)械心臟瓣膜（MHV）的優(yōu)勢在于耐久性長久，可供患者終生使用，但需要患者接受終生抗凝治療。目前研究顯示，新型口服抗凝藥（NOAC）可顯著增加MHV置入患者出血事件及缺血事件，因此華法林是目前接受MHV置入患者的僅有選擇，但其不僅需要定期監(jiān)測凝血功能，同時(shí)更容易產(chǎn)生食物-藥物或藥物-藥物不良反應(yīng)，增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)。BHV相比MHV無需終生抗凝治療，但其耐久性有限，尤其在年輕患者中（50歲患者15年再干預(yù)率達(dá)22%）,而在老年患者中,BHV耐久性表現(xiàn)良好（70歲以上患者15年再干預(yù)率可低至8%）。因此，目前指南均推薦綜合考慮患者預(yù)期壽命、瓣膜耐久性、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、出血風(fēng)險(xiǎn)、患者自身意愿等多種因素進(jìn)行治療決策。1.綜合目前指南推薦，適宜接受MHV置入的患者包括以下幾種類型：①具有其他抗凝治療適應(yīng)證已經(jīng)或需要接受長期抗凝治療的患者；②預(yù)期壽命較長患者［2020年美國心臟協(xié)會（AHA）/美國心臟病學(xué)會（ACC）指南推薦＜50歲，2021年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）/歐洲心胸外科協(xié)會（EACTS）指南推薦＜60歲］;③預(yù)期發(fā)生瓣膜衰敗速度較快患者（＜40歲患者，甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥或透析患者）或再干預(yù)治療風(fēng)險(xiǎn)高患者（瓷化升主動脈、既往胸部放射治療）。其他應(yīng)考慮MHV置入的患者包括小瓣環(huán)患者（預(yù)期未來ViVTAVR不可行）等。2、適宜BHV的患者則包括:①無法接受長期抗凝治療（高出血風(fēng)險(xiǎn)）或抗凝治療存在困難患者（依從性差等）；②預(yù)期壽命與瓣膜耐久性相當(dāng)或短于瓣膜耐久性患者（2020年AHA/ACC指南及2021年ESC/EACTS指南均推薦之65歲患者）；③年輕妊娠女性；④預(yù)期未來行瓣膜再干預(yù)（Redo-SAVR或ViVTAVR）風(fēng)險(xiǎn)低患者。其他應(yīng)考慮BHV的情況包括已經(jīng)長期服用NOAC治療的患者、患者意愿等。對于預(yù)期壽命較長而又不愿意接受MHV置入年輕患者的另一選擇可能是自體肺動脈瓣移植（Ross手術(shù)），研究顯示其長期生存率及再干預(yù)率同MHV相近，但該方式需要選擇合適的患者，同時(shí)對于術(shù)者的操作要求較高。二、手術(shù)方式選擇隨著TAVR治療的適應(yīng)證擴(kuò)展至外科手術(shù)低?；颊邔τ跓o法行MHV置入或適宜行BHV置入的患者應(yīng)選擇SAVR治療還是TAVR治療是目前頗具爭議的話題。目前指南均強(qiáng)調(diào)了心臟團(tuán)隊(duì)綜合決策的重要性，患者預(yù)期壽命與瓣膜耐久性之間的平衡是最重要的因素，在此基礎(chǔ)之上再根據(jù)患者的解剖特點(diǎn)、操作風(fēng)險(xiǎn)及患者意愿等其他因素進(jìn)行決策。在瓣膜耐久性方面，PARTNER1研究顯示SAPIEN瓣膜置入5年后未發(fā)現(xiàn)有結(jié)構(gòu)性瓣膜衰?。⊿VD）發(fā)生,CoreValveUSPivotalHighRisk研究中TAVR組5年嚴(yán)重SVD發(fā)生率僅為0.8%,SAVR組為1.7%,兩組無顯著差別。近期，NOTION研究公布了第T弋CoreValve在低?；颊咧袘?yīng)用的8年隨訪結(jié)果，其瓣膜衰敗(定義為人工瓣膜相關(guān)死亡或重度SVD或人工瓣膜再干預(yù))發(fā)生率與外科BHV未見顯著差異(8.7%vs.10.5%)，但CoreValve的SVD發(fā)生率顯著低于外科BHV(13.9%vs.28.3%)。上述研究提示TAVR瓣膜耐久性很可能不劣于外科BHV但未來還需要10年以上的高質(zhì)量隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持TAVR瓣膜的長期耐久性。而隨著TAVR領(lǐng)域的不斷創(chuàng)新，材料上的創(chuàng)新如多聚合物瓣膜的研發(fā)，技術(shù)上的創(chuàng)新如干瓣系統(tǒng)的研發(fā)等，未來TAVR瓣膜的耐久性有望得到進(jìn)一步延長。目前,TAVR治療仍存在一些局限性有待克服，如術(shù)后冠脈通路的保留。早期研究顯示，接受TAVR治療的主動脈瓣狹窄患者合并冠心病的比例從外科手術(shù)低危到外科手術(shù)高?；颊咴?0%?60%之間，因此，對預(yù)期壽命較長患者選擇TAVR治療時(shí)應(yīng)考慮到冠脈通路的保留，以備未來需行的冠脈介入治療。TAVR術(shù)后影響冠脈通路的因素根據(jù)不同瓣膜的設(shè)計(jì)有所不同，但目前認(rèn)為主要有以下兩點(diǎn)：介入瓣膜密封裙邊超過冠脈開口或介入瓣膜瓣葉交界位于冠脈開口前。因此，具有較高的密封裙邊和瓣葉交界的自膨脹式瓣膜被認(rèn)為更容易出現(xiàn)冠脈通路受阻的情況。為解決瓣葉交界位于冠脈開口前的問題，瓣葉交界對齊技術(shù)被應(yīng)用于自膨脹式瓣膜，降低冠脈開口受阻的發(fā)生率，目前EvolutePro.AccurateNeo2等瓣膜均可實(shí)現(xiàn)該技術(shù)。TAVR治療另一個(gè)值得關(guān)注的問題在于瓣葉血栓的形成。目前研究報(bào)道的TAVR術(shù)后亞臨床血栓（SLT）發(fā)生率為2%~40%,主要是術(shù)后CT檢測時(shí)間的差異，薈萃分析顯示SLT發(fā)生率在15%左右，顯著高于SAVR治療。SLT的臨床意義目前尚不明確，有研究者認(rèn)為其可增加患者腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、降低瓣膜耐久性等，而也有研究者并未發(fā)現(xiàn)這之間的聯(lián)系。TAVR術(shù)后抗栓方案的探討一直是熱門話題。Popular-TAVI研究在無抗凝適應(yīng)證患者中對比雙重抗血小板治療與阿司匹林單藥治療，發(fā)現(xiàn)單用阿司匹林顯著減少患者1年出血事件同時(shí)臨床栓塞事件并無顯著差異。在具有抗凝適應(yīng)證的患者中發(fā)現(xiàn)口服抗凝藥單藥治療相比聯(lián)合氯叱格雷顯著減少出血，同時(shí)臨床栓塞事件并無顯著差異。該研究奠定了TAVR患者術(shù)后抗栓標(biāo)準(zhǔn)方案的基礎(chǔ)，但其并未關(guān)注瓣膜血栓相關(guān)問題。GALILEO研究在無抗凝適應(yīng)證人群中對比了利伐沙班聯(lián)合抗血小板（阿司匹林）與雙重抗血小板治療的有效性與安全性，結(jié)果因利伐沙班組患者出血及缺血事件顯著增多而提前終止，但其4DCT結(jié)果顯示利伐沙班組患者SLT形成比例顯著減少,提示抗凝治療對減少SLT的意義。ATLANTIS是一項(xiàng)對比阿哌沙班與標(biāo)準(zhǔn)治療方案的優(yōu)效性隨機(jī)對照研究，同樣包括抗凝適應(yīng)證與無抗凝適應(yīng)證兩組隊(duì)列，但未得出阿哌沙班優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療的結(jié)論。其4DCT結(jié)果則發(fā)現(xiàn)抗凝治療組SLT發(fā)生率顯著低于抗血小板治療組，而在抗凝治療組華法林組和阿哌沙班組SLT發(fā)生率無顯著差異。在以上循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)之上，目前新指南推薦對于無抗凝適應(yīng)證患者僅需抗血小板單藥治療，而有抗凝適應(yīng)證患者僅需口服抗凝藥單藥治療。但由于證據(jù)的缺乏，對于SLT的臨床意義及其管理，指南未能給出明確推薦。BAV患者的治療是TAVR走向低齡、低?；颊卟豢杀苊獾脑掝}。由于BAV患者解剖復(fù)雜，TAVR治療具有挑戰(zhàn)性,早期TAVR相關(guān)的臨床試驗(yàn)均將BAV患者排除在外。而隨著TAVR技術(shù)的不斷優(yōu)化及改進(jìn)，諸多研究報(bào)道了TAVR在BAV患者的治療中取得的良好結(jié)果。2020年美國胸外科醫(yī)師協(xié)會（STS）注冊研究公布了迄今為止樣本量最大的BAV患者治療數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示,使用新一代的TAVR瓣膜（EvolutR或SAPIEN3）治療BAV患者，器械成功率得到了顯著提升，瓣周反流情況得到了極大改善，治療效果接近于三葉式主動脈瓣（TAV）患者，1年死亡率及腦卒中發(fā)生率無顯著差異。國內(nèi)研究者也報(bào)道了國產(chǎn)第T弋Venus-A瓣膜在BAV患者中應(yīng)用的良好結(jié)果,199例BAV患者（平均年齡71.77歲）接受Venus-A治療，30d死亡率及腦卒中發(fā)生率為1%,中度以上瓣周反流發(fā)生率為2.5%,整體效果較為滿意。但以上研究均為觀察性研究，BAV患者存在高度的選擇性。BAV患者接受TAVR治療仍存在諸多問題，包括如何選擇合適解剖BAV患者接受TAVR治療，TAVR瓣膜在BAV患者中的耐久性問題，以及BAV患者合并的升主動脈擴(kuò)張?jiān)赥AVR治療后的發(fā)展等問題仍有待解決。三、外科BHV衰敗的治療對于預(yù)期壽命較長患者接受BHV置入后應(yīng)考慮到瓣膜衰敗后再干預(yù)的問題。既往對于置入外科BHV后衰敗的患者，Redo-SAVR是僅有的選擇，但再次接受心臟手術(shù)治療是導(dǎo)致患者圍術(shù)期死亡率升高的原因之一，且較多患者被認(rèn)為不適合再次手術(shù)治療。ViVTAVR治療是TAVR技術(shù)的重要擴(kuò)展，其創(chuàng)傷更小、較安全，是Redo-SAVR的有效替代治療方式。一項(xiàng)薈萃分析納入16207例接受再干預(yù)治療的患者(ViVTAVR8048例，Redo-SAVR8159例)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管ViVTAVR治療的患者年齡更高、合并癥更多，其30d死亡率、大出血發(fā)生率及住院時(shí)長等均顯著低于接受Redo-SAVR治療的患者,術(shù)后1年生存率二者并未有顯著差異，但其瓣膜-患者不匹配(PPM)發(fā)生率則顯著高于RedoSAVR患者。ViVTAVR的長期效果由于缺乏數(shù)據(jù)支持一直受到研究者質(zhì)疑,近期PARTNER2研究下的ViVTAVR注冊研究公布了其5年隨訪結(jié)果。365例瓣膜衰敗患者［年齡(78.9±10.2)歲，STS評分(9.1±4.7)%］接受了23mm或26mmSAPIENXT瓣膜置入治療，結(jié)果顯示，該系列高危ViVTAVR患者5年死亡率顯著低于PARTNER2B研究中接受TAVR治療的高危患者(50.6%vs.73.0%,P<0.0001),與PARTNER2A研究中接受TAVR治療的中?；颊呦喈?dāng)(50.6%vs.45.9%,P=0.06)，其SVD相關(guān)的血流動力學(xué)惡化率及瓣膜衰敗率同樣與SAPIENXT在中?；颊咧械慕Y(jié)果相當(dāng)。這一結(jié)果有效支持了ViVTAVR治療的中長期療效和瓣膜耐久性的問題，因此，研究者認(rèn)為這一結(jié)果可能對未來主動脈瓣狹窄患者的干預(yù)方式選擇產(chǎn)生重大影響。盡管ViVTAVR應(yīng)用前景廣闊，但仍存在諸多問題有待解決,如較高的冠脈閉塞風(fēng)險(xiǎn)（2%?3%）及PPM發(fā)生率。相比之下，選擇合適患者進(jìn)行Redo-SAVR治療可能是安全有效的能夠帶來更好的血流動力學(xué)情況,降低瓣周反流、起搏器置入、PPM發(fā)生率，其瓣膜耐久性更加確定。因此，2020年AHA/ACC指南及2021年ESC/EACTS指南均推薦再干預(yù)手術(shù)低?；颊咝蠷edo-SAVR治療（I,C）,而對于Redo-SAVR高風(fēng)險(xiǎn)患者則推薦行ViVTAVR治療（na,B）。未來伴隨更多高質(zhì)量ViVTAVR治療長期結(jié)果的公布，以及解決冠脈閉塞風(fēng)險(xiǎn)（如BASILICA技術(shù)、SURPLUS技術(shù)）、降低PPM發(fā)生率相關(guān)技術(shù)（外科瓣環(huán)擴(kuò)裂技術(shù)）的成熟，ViVTAVR治療的應(yīng)用可能得到進(jìn)一步擴(kuò)展。四、TAVR瓣膜衰敗的治療隨著越來越多預(yù)期壽命較長患者接受TAVR治療，TAVR瓣膜衰敗患者同樣會逐步增加。解決TAVR瓣膜衰敗的理想方法是行Redo-TAVR治療。Redo-TAVR注冊研究納入212例行Redo-TAVR治療患者，分為首次TAVR治療＜1年由于手術(shù)失敗行Redo-TAVR組和瓣膜衰敗后行Redo-TAVR組（138例，64%），患者年齡（79.0±8.2）歲，STS評分（7.0±5.8）%,結(jié)果顯示VARC-2定義的器械成功率為85.1%,30d死亡率和1年死亡率為2.8%和13.5%。手術(shù)失敗行Redo-TAVR組相比瓣膜衰敗行Redo-TAVR組接受Redo-TAVR器械成功率無顯著差異，30d及1年死亡率雖無顯著差異，但手術(shù)失敗行Redo-TAVR組患者高于瓣膜衰敗行Redo-TAVR組