風濕免疫性疾病簡介及部分治療藥物新進展-仁濟學習班0904課件

風濕免疫性疾病

簡介及部分治療藥物新進展

朗生醫(yī)藥醫(yī)學部-2009-仁濟講課目錄第一部分：風濕病簡介及用藥第二部分：來氟米特、帕夫林在風濕病中的應用第一部分：風濕病什么是風濕病風濕病特點及診斷風濕病治療原則風濕病治療藥物

結(jié)締組織廣泛分布，包括真皮層、血管、淋巴管、骨和血液等，遍及全身，所以類風濕關節(jié)炎、紅斑狼瘡的病變累及的范圍很廣，出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)也是多種多樣的。目前人們發(fā)現(xiàn)，這類疾病還可侵犯肌肉組織、神經(jīng)組織等，已超出了結(jié)締組織的范圍所以結(jié)締組織病這一詞現(xiàn)在已改稱為風濕病。風濕病命名免疫紊亂環(huán)境因素遺傳因素風濕免疫性病疾病風濕病病因

主要疾病名稱彌漫性結(jié)締組織病 SLE、RA、pSS、SSc、PM/DM、血管炎脊柱關節(jié)病 AS、Reiter綜合征、銀屑病關節(jié)炎、炎癥 腸病關節(jié)炎退行性變 OA晶體性 痛風、假性痛風感染因子相關性 反應性關節(jié)炎、風濕熱其它 纖維肌痛、周期性風濕、骨質(zhì)疏松癥等風濕性疾病的范疇和分類關節(jié) RA AS OA痛風 SLE起病 緩 緩 緩 急驟 不定首發(fā) PIP、MCP

膝、髖膝、腰、大拇趾手關節(jié)或 腕 踝 DIP 其它部位痛性質(zhì)持續(xù)性 休息后活動后痛劇烈不定 休息后加重加重加重夜間重腫性質(zhì)軟組織軟組織骨性肥大紅、腫少數(shù) 為主為主熱畸形 常見影響功能多見于髖小部分少見偶見 演變 對稱性多關節(jié)炎 負重關節(jié)反復發(fā)作 下肢大關節(jié)炎癥狀明顯單關節(jié)炎脊柱炎/罕見必有腰椎增生 無 無骶髂關節(jié)炎功能受限唇樣變

不同CTD關節(jié)炎的關節(jié)特點不同CTD腎病變的特點腎小球 腎小管腎小動脈 腎動脈藥物性或淀粉樣變SLE pSS SSc 大動脈炎 RAWegener SLE PAN PAN pSS顯微鏡下 白塞病 ASPAN過敏性紫癜風濕免疫性疾病特點5DDiscomfort痛苦Disability殘疾Drugtoxicity藥物中毒

Death死亡Dollarlost經(jīng)濟損失自身抗體在風濕病學中的意義一、自身抗體的定義：以自身組織成分為靶抗原而出現(xiàn)的相應抗體。二、自身抗體的意義：是自身免疫病的標記有助于彌漫性結(jié)締組織?。–TD）的診斷和鑒別診斷判斷疾病的活動性預測疾病的預后1、抗核抗體①IFANA(間接免疫熒光抗核抗體檢測)：篩選試驗②對流免疫電泳（CIE）：特異性檢測抗Sm,RNP,SSA,SSB抗體③免疫印跡方法（IBT）：特異性檢測七種標記性抗體，抗Sm,RNP,SSA,SSB,scl-70,Jo-1,抗核糖體抗體④放射免疫法檢測抗ds-DNA(farrassay)自身抗體是針對IgGFc端上抗原決定簇的特異性抗體；目前臨床上檢測RF常用的是乳膠凝集試驗,約80%的成人RA中可檢出IgM型RF。RF陽性可見于SLE，SS，以及其他非風濕性疾病如細菌性心內(nèi)膜炎或正常人5%等。

RF雖無特異性，但是在RA中，高滴度的RF往往伴有更嚴重的活動性關節(jié)病變，皮下結(jié)節(jié)，更多的關節(jié)外表現(xiàn)。2.類風濕因子(RF)

4、抗磷脂抗體ELISA方法檢測抗心磷脂抗體;目前臨床應用的包括：抗心脂抗體、狼瘡抗凝物、假陽性梅毒反應等;與血小板減少、狼瘡腦病、血管栓塞、習慣性自發(fā)性流產(chǎn)有關。特異性較強的自身抗體

有助于CTD的診斷和鑒別診斷抗Sm 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）抗Scl-70 系統(tǒng)性硬化癥抗SSA/SSB 干燥綜合征抗CCP 類風濕關節(jié)炎（聚角蛋白微絲蛋白）抗體滴度的高低有助判斷疾病活動性抗雙鏈DNA SLEcANCA Wegener肉芽腫aCL SLE、磷脂抗體綜合征RF 類風濕關節(jié)炎

一定程度上反應關節(jié)滑膜炎癥及導致炎癥性反應的可能,原因如尿酸鹽結(jié)晶、焦磷酸鹽結(jié)晶和細菌的存在。非炎性關節(jié)液：WBC<2000×106/L,NB不高；炎性關節(jié)液：WBC>=20000×106/L,NB占70%；化膿性關節(jié)液不僅外觀呈濃性且WBC更高。細菌培養(yǎng)（＋）－化膿性關節(jié)炎。關節(jié)滑液檢查補體測定血清總補體CH50、C3、C4有助于對和血管炎的診斷、活性和治療后療效反應的判定。在SLE時CH50的降低往往伴有C3、C4的低下。除SLE外其他CTD出現(xiàn)補體水平降低者少見。X線檢查：有助于各種關節(jié)炎的診斷、鑒別診斷、疾病嚴重性分期、藥物療效的判斷等。CT：多用與骶髂關節(jié)炎的檢查，以除外早期強直性脊柱炎；MRI：對腦病、脊髓炎、骨壞死、軟組織膿腫、肌炎急性期的診斷有幫助。血管造影：對疑有血管炎者有幫助，影像學檢查治療目的：控制和預防關節(jié)破壞、功能喪失，減輕癥狀，提高生活質(zhì)量（2002年ACR治療指南）治療原則：早期診斷、早期治療、規(guī)范治療、長程治療（早期、規(guī)范、長程）同時要堅持個體化方案藥物選擇原則：安全、有效、經(jīng)濟、簡便［1］類風濕關節(jié)炎診治指南(草案)-中華醫(yī)學會風濕病學分會.中華風濕病學雜志,2003,7(4):250-254三、風濕免疫性疾病治療風濕免疫性疾病治療用藥NSAIDs激素DMARDs植物藥免疫生物制劑治療目的：1、改善癥狀－－對癥處理

2、改善病情－－延緩病情機制：目前的NSAIDs花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素保護胃腸道粘膜維持腎臟和血小板功能炎癥和疼痛｛抗炎止痛胃腸道毒性腎毒性目前的NSAIDs環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念COX-1體質(zhì)酶；維持胃腸道，腎，血小板，巨噬細胞分化等正常生理功能COX-2誘導酶；在調(diào)節(jié)失衡（活性增強）時，局部PG升高而導致：急性炎癥：血管改變，組織損傷慢性炎癥：血管形成，基質(zhì)金屬酶（包括膠原酶）釋放，細胞增殖特異性COX-1抑制劑：定義：臨床觀察不到COX-2抑制效果的藥物目前僅有小劑量阿斯匹林列入此類非選擇性NSAIDs：定義：在生物或臨床指標中都不能顯示對COX-1和COX-2抑制程度的差異如雙氯芬酸，布洛芬、消炎痛、奈普生等

NSAIDs分類TheJournalofRheumatology1998;25:12:2298-302選擇性COX-2抑制劑：定義：在抗炎鎮(zhèn)痛濃度抑制COX-2，不抑制COX-1，然而在高濃度時也可能對COX-1有抑制作用通常有2-100倍的COX-2選擇性如美洛昔康必須有臨床指標支持。若僅有實驗室指標，則依然被列為非選擇性NSAID，如尼美舒利。

NSAIDs分類TheJournalofRheumatology1998;25:12:2298-302特異性COX-2抑制劑：定義：最大治療劑量下仍不出現(xiàn)COX-1受抑制的臨床表現(xiàn)試管內(nèi)對COX-2的抑制超過對COX-1抑制的100倍以上種類Celebrex(Celecoxib)(塞來昔布)Dynastat(Parecoxib)(帕瑞考昔)Arcoxia(etoricoxib)(艾托考昔)Prexige(lumiracoxib)(羅美昔布)Vioxx(Refecoxib)(羅非昔布)Bextra(Valdecoxib)(伐地昔布)“特異性”這個概念是否真正存在還有待于研究

NSAIDs分類安全性問題

2005年4月7日FDA關于非甾體抗炎藥的附加條例2005年2月16----18日日FDA關于關于COXCOX2--------心血管風險的討論20042004年1212月月2020日日FDA關于西樂葆DTC推廣聲明20042004年1212月1717日FDA發(fā)布西樂葆增加CV不良事件警示2004年年9月30日日MSD萬絡退出市場1、抑制正常部位的COX-1出現(xiàn)胃粘膜及腎臟等損傷2、抑制炎癥損傷部位COX-2出現(xiàn)心血管風險3、兩種或以上NSAIDs同時服用：療效不疊加，而不良反應增多。因此臨床治療主張不同作用機理的藥物聯(lián)合應用以起到協(xié)同起效的作用。NSAIDs治療風險糖皮質(zhì)激素（GS）具有較強的抗炎作用和弱的免疫抑制作用，此類藥物是強力的抗炎、抗過敏藥物，但不能根治疾病。激素的副作用水、鹽、糖、蛋白質(zhì)及脂肪、礦物質(zhì)代謝紊亂，易引起高血壓、糖尿病等疾病減弱機體抵抗力,易感染阻礙組織修復，延緩組織愈合不能阻止關節(jié)破壞，不能改善病變的發(fā)展因此一旦病情穩(wěn)定，應逐步減量直至停用糖皮質(zhì)激素用法小量<15mg/日強的松維持治療中量30mg/日強的松癥狀較輕大量>40mg/日強的松疾病活動期沖擊量1000mg/日甲基強的松龍病情危重強調(diào)小劑量應用，盡早減量不應單用激素而不用DMARDs建議在應用激素時加用鈣及維生素D激素可否作為起始治療意見并不統(tǒng)一嚴格掌握適應癥，防止濫用糖皮質(zhì)激素用法慢作用抗風濕藥(slowactinganti-rheumaticdrug,SAARD)或改變病情藥物(Diseasemodifyinganti-RheumaticDrug,DMARD)通過抑制免疫反應過程中的不同環(huán)節(jié)發(fā)揮其抗風濕作用共同特點是起效慢，但停藥后作用的消失亦慢。盡早使用，以防關節(jié)破壞改變病情藥物(DMARDs)常用DMARDs藥物起效時間（月）常用劑量mg給藥途徑甲氨蝶呤1-27.5-15每周口服/肌肉注射/靜脈滴注柳氮磺吡啶1-21000每日2-3次口服來氟米特1-210-20每日1次口服氯喹2－4250每日1次口服羥氯喹2－4200每日1－2次口服金諾芬4－63每日1－2次口服硫唑嘌呤2－350-150每日1次口服青霉胺3－6250-750每日1次口服Etanercept幾天～3個月25mgBiw皮下注射Infliximab幾天～4個月3～10mg/8w靜注DMARDs藥物臨床應用特點本類藥物雖能緩解病情，但控制風濕病進展的作用尚不理想，并不能治愈它們；如雖可緩解，但仍有很強的復發(fā)性，也不能完全阻止的關節(jié)軟骨和骨的破壞。此類藥物毒性較大，長期服用要注意對血象、肝、腎、性腺細胞的不良反應，應用時要密切監(jiān)測。名稱用法用量毒性反應雷公藤雷公藤多甙30-60mg/d，分3次飯后服用。主要不良反應是性腺抑制，導致精子生成減少男性不育和女性閉經(jīng)。青藤堿青藤堿20mg，每日3次，飯前口服，每次1－4片。常見不良反應有皮膚瘙癢、皮疹等過敏反應，少數(shù)患者出現(xiàn)白細胞減少。白芍總甙常用劑量為600mg，每日2-3次。毒副作用小，其不良反應有大便次數(shù)增多，輕度腹痛，納差等。常用植物藥靶分子免疫治療：針對免疫細胞，免疫細胞受體，細胞因子等的治療如益賽普等免疫凈化與重建免疫生物治療第二部分：部分治療藥物新進展1.來氟米特臨床應用進展2.帕夫林-風濕免疫病基礎用藥LEF研究新進展1.基礎研究2.臨床研究LEF治療RA的優(yōu)勢聯(lián)合用藥的價值風濕病適應癥的拓展臨床用藥方案的新理念背景

1978年德國Hoechst公司專利1998年美國批準上市的Arava(法國Aventis)1999年歐洲批準上市。用于治療類風濕關節(jié)炎2002年國內(nèi)同類產(chǎn)品上市2005年國家一類新藥妥抒上市來氟米特（Leflunomide,LEF）類風濕關節(jié)炎治療指南－2002年更新版

Arthritis&RheumatismVol.46,No.2,February2002,pp328-346藥物大概起效時間常用維持劑量柳氮磺胺吡啶1-3個月1,000mg每天2`3次氨甲蝶呤1-2個月口服7.5-20mg/周;也可注射7.5-20mg/周來氟米特4-12周（較早)正常劑量20mg/日；或者10mg/日Etanercept數(shù)日-12周皮下注射，25mg每周2次Infliximab加口服或皮下注射MTX數(shù)日-4個月每8周3-10mgIV或每4周3-5mgIV硫唑嘌呤2-3個月50-150mg/日D-青霉胺3-6個月250-750mg/日金制劑，口服4-6個月3mg每天2次金制劑，肌肉注射3-6個月每2-4周25-50mg肌注四環(huán)素1-3個月100mg每天2次環(huán)孢素2-4個月2.5-4mg/kg/day來氟米特的得到世界權(quán)威組織的認可，臨床應用日益廣泛來氟米特的作用機制

（一）免疫抑制作用抑制淋巴細胞的活化、增殖及分化（二）抗炎作用抑制炎癥介質(zhì)的合成和釋放－抑制NF-B的表達抑制酪氨酸激酶的活性－降低炎癥介質(zhì)TNF及IL-1的產(chǎn)生抑制環(huán)氧合酶的產(chǎn)生－直接抑制環(huán)氧合酶的活性抑制一氧化氮的合成抑制中性粒細胞的趨化來氟米特的作用機理二氫乳氫酸脫氫酶抑制二氫乳酸脫氫酶—影響嘧啶的從頭合成LEF抑制RA患者血清MMP-9的活性及COMP蛋白的釋放ClinicalandExperimentalRheumatology2006;24:155-60P<0.01P<0.01P<0.04N=36LEF治療6個月LEF抑制RA患者血清MMP-9的活性及COMP蛋白的釋放LEF可能通過抑制基質(zhì)金屬蛋白-9(MMP-9)和軟骨寡聚基質(zhì)蛋白(COMP)的活性，來減慢關節(jié)破壞。LEF顯著降低血清淀粉樣蛋白酶A(SAA)，提示LEF能減低炎癥反應。ClinicalandExperimentalRheumatology2006;24:155-60LEF研究新進展1.基礎研究2.臨床研究LEF治療RA的優(yōu)勢聯(lián)合用藥的價值風濕病適應癥的拓展臨床用藥方案的新理念與MTX比較–ACR2011medicalcentersinUSA253patientsLefn=98MTXn=10124monthsLEF與MTX治療RA比較的研究隨著治療時間的延長，LEF治療RA的優(yōu)越性日益凸顯LEF治療RA長期應用的有效性以及安全性研究LEF長期應用不產(chǎn)生藥物耐受性，長期應用效果佳MTX、LEF和TNF-αblocker+MTX

對RA活動性的初步評價RheumatolInt(2007)27:641-6476個月，78例只有對MTX無效的患者才入組LEF或者TNF-αblocker+MTXLEF、MTX和TNF-αblocker+MTX

對RA活動性評價RheumatolInt(2007)27:641-647總體：三組治療前后各指標均明顯改善（P<0.001)晨僵(h)、VAS(mm)、CRP(mg/l):

三組間無顯著性差異(p=ns)疼痛關節(jié)數(shù)、HAQ、腫脹關節(jié)數(shù)、ESR、DAS28：

LEF、MTXvsTNF-αblocker+MTX:P<0.001，p<0.05LEF單用治療RA療效對MTX無效的RA患者，LEF仍然有效。減低RA活動性上，部分能達到生物制劑+MTX的效果。RheumatolInt(2007)27:641-647比較LEF/SSZ/MTX對活動性RA患者

身體功能和生活質(zhì)量的影響

（2年，N=1865,3個RCT)LEF:50%MTX:31%改善US301TheJournalofRheumatology2006;33:486-9p=0.005LEF和MTX相比能明顯改善HAQ入組患者曾為SSZ-naive入組患者曾為MTX-naiveSSZ:37%LEF:32%MTX:37%LEF:46%使用過SSZ和MTX的患者：LEF改善HAQ的效果和SSZ、MTX相似結(jié)論MN301/303/305MN302/304改善改善LEF改善生活質(zhì)量US301從未使用過MTX的患者：LEF和MTX相比能明顯改善HAQ（p=0.005)使用過SSZ和MTX的患者：LEF改善HAQ的效果和SSZ、MTX相似LEF組在全身疼痛、活力和情感方面比MTX組能顯著改善生活質(zhì)量（P<0.05)LEF改善肢體功能和生活質(zhì)量LEF研究新進展1.基礎研究2.臨床研究LEF治療RA的優(yōu)勢聯(lián)合用藥的價值風濕病適應癥的拓展臨床用藥方案的新理念LEF+MTX聯(lián)合治療活動性RA的療效觀察Kremeretal.Ann.Intern.Med.2002,137(9):726-73324周20個中心隨機雙盲臨床觀察LEF+MTX聯(lián)合治療活動性RA療效顯著優(yōu)于單獨使用MTX。耐受性良好在適當?shù)母蚊负脱蟊O(jiān)測下可以安全應用。P<0.001P<0.001P=0.015不同DMARDs聯(lián)合用藥治療類風濕關節(jié)炎療效與安全性的研究目的:MTX-LEF二聯(lián)和MTX-CQ-SSZ三聯(lián)治療活動性類風關1年的療效和安全性比較。方法：隨訪45例接受二聯(lián)治療和42例接受三聯(lián)治療的RA患者1年,比較兩組患者治療后不同時點各項療效評價指標的改善情況，并記錄不良反應。ChinaJournalofModernMedicine,Vol.15No.4Feb.2005治療１個月,二聯(lián)組各項指標及總體療效的改善顯著優(yōu)于三聯(lián)組；2.治療后12個月二聯(lián)組關節(jié)功能的改善顯著優(yōu)于三聯(lián)組；3.血清RF>100IU/mL，且X線分期>I期患者在治療后6個月、12個月的療效比較二聯(lián)組顯著優(yōu)于三聯(lián)組；4.所有患者耐受性好，不良事件發(fā)生率無顯著性差異。結(jié)果結(jié)論

兩種聯(lián)合用藥方案均安全有效MTX+LEF二聯(lián)組起效更早對血清RF>100IU/mL，且X線分期I期患者療效優(yōu)于三聯(lián)組。LEF+CsA聯(lián)合用藥、以及CsA、LEF單藥治療難治性RA

CsA:2.5-5mg/kg/dLEF:20mg/d，無負荷量TheJournalofRheumatology2006;33:486-9p=0.0112個月，106例效果、耐受性和安全性好，提供新的解決方案p=0.01P=nsLEF研究新進展1.基礎研究2.臨床研究難治性RA的有效性聯(lián)合用藥的價值風濕病適應癥的拓展臨床用藥方案的新理念斑塊性牛皮癬伴活動性銀屑病關節(jié)炎患者190例（至少3%皮膚受損，伴活動性PsA）給藥方案：LEF組：n=95100mgx3d，20mg/d，24周安慰劑組：n=91評價指標：銀屑病關節(jié)炎反應標準（PsARC）、關節(jié)和皮膚有效性、安全性、生活質(zhì)量評估ArthritisRheum.2004Jun;50(6):1939-50.LEF治療銀屑病、銀屑病關節(jié)炎的觀察一項對TOPOS研究資料的深入分析LEF治療PsA和斑塊型銀屑病

Dermatology.2006;212(3):238-49觀察指標LEF組安慰劑組P銀屑病關節(jié)炎反應標準（PsARC）58.9%29.7%<0.0001銀屑病面積嚴重指數(shù)(PASI50)30.3%18.9%<=0.05靶皮損反應46.4%25.3%=0.004皮膚關節(jié)聯(lián)合反應27.2%8.9%<0.0001皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)改善1.90.2=0.0173結(jié)論：每日1次口服來氟米特對銀屑病性關節(jié)炎和斑塊型銀屑病患者是有效和方便的。銀屑病面積嚴重指數(shù)PASI-50，75，90反應

LEF組改善程度顯著優(yōu)于安慰劑組

平均銀屑病區(qū)域損害指數(shù)PASI評分

P=0.0034周起效，隨時間LEF組比安慰劑組要顯著減低平均腫脹關節(jié)數(shù)LEF組隨時間比安慰劑組顯著減少P=0.0009LEF明顯改善關節(jié)腫脹

LEF治療PsA結(jié)論

LEF治療銀屑病和銀屑病關節(jié)炎有效、方便、耐受性好。LEF能明顯改善皮膚癥狀。LEF能明顯改善生活質(zhì)量對活動性PsA能減輕關節(jié)癥狀。為目前的治療提供了安全和有效的選擇。LEF治療SLE隨機雙盲安慰劑對照N=12，輕中度SLE（SLEDAI>=6，強的松用量<0.5mg/kg/d）給藥方案：LEF:n=6，100mgx3，20mg/d，24周placebo：n=6強的松:首劑15mg/d，4周后減量，直到5mg/d維持評價指標：SLEDAI；尿蛋白、補體水平、dsDNA、強的松劑量Lupus2004(13):601-604一項隨機雙盲安慰劑對照的研究香港大學威爾斯王子醫(yī)院結(jié)果

LEF治療輕中度SLE的效果好于安慰劑，并且安全、耐受性好。對于難治性狼瘡性腎炎或者對傳統(tǒng)的免疫抑制劑不耐受的患者使用LEF治療的安全性和有效性一個開放的臨床研究;病例選擇：19例難治性LN，17例同意接受LEF治療病情符合以下條件：尿蛋白超過2g/天；使用環(huán)磷酰胺的禁忌癥；或者對免疫抑制劑的治療至少六個月缺乏反應。對于難治性狼瘡性腎炎或者對傳統(tǒng)的免疫抑制劑不耐受的患者使用LEF治療的安全性和有效性研究病情指標的基本改善情況SLEDAI、尿蛋白，肌酐清除率P=0.002P=0.000維持穩(wěn)定LEF治療難治性LN的安全性和有效性分析高達76%的有效率相對來說安全性高對于不能耐受傳統(tǒng)治療的患者提供新的思路和方法。LEF+激素聯(lián)合治療增殖型狼瘡腎炎

多中心對照臨床研究分組：A組：LEF+激素（從未接受免疫抑制劑）n=20B組：CTX+激素（從未接受免疫抑制劑）n=16C組：LEF（曾接受免疫抑制劑和激素治療后復發(fā)者）n=15給藥方法：LEF:60mg×3，30mg/日，6個月CTX:0.8-1.0g，1次/月，6個月激素:首劑40-60mg/天，4周后減量，直到5-10mg/天維持ZhonghuaNeiKeZaZhi.2005Sep;44(9)結(jié)果P>0.052.A、B組患者各項指標(尿蛋白、血清白蛋白、血肌酐、SLEDAI)治療后均有明顯改善,但組間比較差異無統(tǒng)計學意義。1.結(jié)論1.LEF聯(lián)合激素用于活動性增殖型狼瘡腎炎誘導緩解期治療療效明顯，和CTX相當。2.患者耐受性好。N=20,BathASDiseaseActivityIndex(BASDAI)>3給藥方案：100mg×3d,20mg/d維持,6個月評價指標:BASDI、BASFI、BASMI、病人和醫(yī)生整體評估、外周關節(jié)評估、生活質(zhì)量、整體疼痛、CRP結(jié)果:1.BASDI、BASFI、BASMI、病人和醫(yī)生整體評估、生活質(zhì)量CRP都無顯著改善。2.10個伴周圍關節(jié)炎的患者，炎性關節(jié)數(shù)目顯著減少，從1.7減少到12周的0.9(P=0.034)和24周0.2(p=0.039)。LEF治療活動性強直性脊柱炎AnnRheumDis.2005Jan;64(1):124-6.

結(jié)果LEF對伴有周圍關節(jié)炎的活動性AS，能有效改善關節(jié)炎癥狀LEF的其他適應癥JRA中華兒科雜志2003年6月41卷第6期，435--438WegnerGranulomatosisRheumatology2004,43,315--320Crohn’sdiseaseJClinGasrtroenterol200337(2):125--128Sjogren’sSyndromeExpertOpin.Pharmacother(2005);6(5):787--801LEF研究新進展1.基礎研究2.臨床研究LEF治療RA的系統(tǒng)認識聯(lián)合用藥的價值風濕病適應癥的拓展臨床用藥方案的新理念治療RA的用法用量不同用法負荷劑量doseMaintain國內(nèi)用法50mg/dx3天20mg/d維持國外文獻用法100mg/dx3天20mg/d維持國內(nèi)二期臨床

20mg/d頓服國內(nèi)其他研究用量10mg/d方法：140例,65%單藥治療,35%聯(lián)合用藥單藥治療：17.9%患者100mg負荷給藥3天，20mg/天維持。聯(lián)合治療：開始LEF隔天給藥20mg/第一個月,然后20mg/天，平均每日用量15.92±6.75mg。

LEF在臨床實踐中的安全和有效性

——來自ItalyStudy的不同經(jīng)驗ClinExpRheumatol2007Jan-Feb;25(1):115臨床實驗與實踐中LEF使用的差異ClinicaltrialsN=482FrenchstudyN=116ItalystudyN=140隨訪時間（月）6-123152平均年齡54—58.355.552女性（%）71--767186.4RA病程（年）3.7-7.610.214.74RF(+)(%)65—798882.8曾經(jīng)接受DMARDs(%)55-6099100曾經(jīng)接受DMARDs種類0.8-

NaivePatients(%)33—3410負荷給藥比例(%)10010017.9

平均每日LEF給藥量(mg)

202015.9

合并皮質(zhì)激素(%)29—548367.1合并疾?。焊哐獕?1.4—25.735--甲低4.6---8.94.3--脂代謝異常2.8--6----糖尿病相關5.1—5.26--退出理由不良反應14.3—223212.9缺乏療效7—17382.8導致退出的不良反應：皮疹10.8—12.417.72.9腹瀉22.2—33.512.62.1肝酶升高5.8—高血壓8.9—113.42.9外周神經(jīng)炎或感覺異常3.2—3.69.50血象改變0—1?1.4

ItalyStudy經(jīng)驗結(jié)果：52月跟蹤，停藥率為<16%出現(xiàn)輕微副反應(腹瀉、瘙癢、肝酶升高),LEF即給予減量。常見的副反應是高血壓、腹瀉、皮疹、肝功異常，多發(fā)生在負荷量給藥患者。評價：病人的副作用和依從性遠遠的好于其他研究。得到的經(jīng)驗？推薦用法用量原則：個體化用藥小劑量給藥：適合RA、PSA患者，首先從10mg應用，之后可以逐漸加量至20mg維持使用負荷劑量給藥:適合LN患者，可以50mg負荷3天，之后根據(jù)病情選擇減量和維持劑量根據(jù)有效性、耐受性和個體差異不斷調(diào)整劑量，以便獲得最佳療效。LEF的主要不良反應胃腸道反應皮疹脫發(fā)一過性轉(zhuǎn)氨酶升高一過性白細胞下降LEF的不良反應一般出現(xiàn)在用藥半年以內(nèi),特別是3個月以內(nèi)；不良反應和用量有一定相關性，用藥后每次就診或隨訪時觀察和記錄患者可能與用藥相關的不適表現(xiàn)。規(guī)范不良反應監(jiān)控服藥后前6個月每月定期檢查血尿常規(guī)、肝腎功能；如果穩(wěn)定則每2-3個月監(jiān)測一次。規(guī)范不良反應處理

1.肝酶升高ALT升高在正常值的2倍以內(nèi),繼續(xù)觀察;升高2~3倍,減半量服用,繼續(xù)觀察;繼續(xù)升高或仍然維持80~120u/L,應中斷治療;>3倍,停藥觀察停藥恢復正常后可繼續(xù)用藥,同時加強保肝治療及隨訪,多數(shù)病人ALT不會再次升高ArthritisRheum,2001,44(9,Suppl):S173規(guī)范不良反應處理

2.白細胞下降若白細胞數(shù)量不低于3.0×109L,繼續(xù)服藥觀察;(2.0~3.0)×109L,減半量觀察,繼續(xù)用藥,多數(shù)病人可以恢復正常、復查白細胞仍低于3.0×109L,中斷治療;白細胞數(shù)量下降至2.0×109L以下,中斷治療。ArthritisRheum,2001,44(9,Suppl):S173結(jié)論

LEF是有效和相對安全的DMARD。

根據(jù)有效性、耐受性和個體差異，需要小劑量緩慢給藥并不斷調(diào)整劑量，以便該藥物獲得最佳療效。來氟米特臨床應用總結(jié)對難治性RA有效且相對安全與MTX,CsA等DMARD聯(lián)用有協(xié)同作用可用于多種風濕免疫性疾?。篟A,PsA,LN,SLE個體化給藥可增加患者順應性妥抒—更放心的來氟米特與風濕學界共發(fā)展來源于權(quán)威的研究機構(gòu)副作用較低，易于監(jiān)控和處理質(zhì)量可靠、工藝先進性價