TUDCA-慢性丙型肝炎的治療進展課件

《膽汁淤積性肝病診療指南》對重癥乙型肝炎治療的啟示膽鹽膽汁酸(bileacids，BA)，為膽汁的主要有機成分，是幾種結構類似的類固醇酸的統(tǒng)稱。在膽汁的pH環(huán)境下，幾乎均以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，稱為膽汁酸鹽，簡稱膽鹽(bilesalts)。膽汁中存在的膽汁酸主要有：膽酸、鵝脫氧膽酸、脫氧膽酸，少量石膽酸，微量熊去氧膽酸。膽汁酸的分類膽固醇膽酸鵝去氧膽酸甘氨膽酸甘氨鵝去氧膽酸?；蛆Z去氧膽酸去氧膽酸熊去氧膽酸UDCA石膽酸?；悄懰岣拾毙苋パ跄懰崤；切苋パ跄懰酺UDCA甘氨去氧膽酸?；侨パ跄懰岢跫壞懼?/p>

次級膽汁酸極性兩性分子疏水性-羥核、甲基、脂酰側鏈親水性-羥基、羧基、磺?；?/p>

親水性膽酸—熊脫氧膽酸疏水性膽酸—膽酸、脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、石膽酸

膽汁酸的極性與細胞毒性膽汁酸分子結構膽固醇膽酸脫氧膽酸鵝脫氧膽酸甘氨膽酸?；悄懰嵝苊撗跄懰崮懼岱肿咏Y構?；切苊撗跄懰崮懼琶谕酚啥喾N原因引起的肝細胞和/或毛細管結構與功能異常，導致膽汁的生成和流動障礙所致的一組疾病共同的臨床癥狀使原經血液排泌的物質積存于肝臟血液和血液內同時會造成膽汁反流入血液，導致膽汁酸，膽紅素等物質在血中堆積引起以黃疸、皮膚瘙癢，伴血清膽紅素、堿性磷酸酶、總膽汁酸升高等一系列臨床癥狀會進一步造成繼發(fā)性肝損傷及全身多器官損害

膽汁淤積膽汁淤積的繼發(fā)性肝損傷凋亡調控基因表達細胞膜通透性細胞線粒體損傷氧自由基細胞CA2+超載免疫抑制作用高膽汁酸和膽紅素血癥肝細胞凋亡肝細胞損傷直接肝細胞損傷炎癥反應綜合癥膽汁淤積內毒素血癥腸源性毒素膽汁淤積性肝病的定義、分類膽汁淤積是一種膽汁形成和/或膽汁排泄異常引起的病變根據膽汁代謝異常發(fā)生部位可分為肝內膽汁淤積和肝外膽汁淤積根據病因可分為肝細胞性膽汁淤積及膽管細胞性膽汁淤積膽汁淤積持續(xù)超過6個月稱為慢性膽汁淤積臨床上最明顯的表現是黃疸，還可伴有不同程度的疲乏、瘙癢生化指標方面，建議ALP水平高于1.5倍正常值上限（ULN）并且γGT水平高于3倍ULN可診斷膽汁淤積性肝病膽總管右肝管肝段膽管區(qū)膽管間隔膽管小葉間膽管膽小管Hering管肝細胞膽汁炎癥,藥物酒精,膽酸激素…PBC,PFICBRIC,ICP

囊性纖維化PSC膽石腫瘤PFIC:家族性進展性肝內膽汁淤積BRIC:良性復發(fā)性肝內膽汁淤積ICP:妊娠肝內膽汁淤積慢性肝病伴肝內膽汁淤積(IHC)發(fā)生率BortoliniMetal.DrugInvest1992;4:83-89;IHC發(fā)生率％0204060804354肝硬化6732533555原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性硬化性膽管炎藥物相關性肝炎自身免疫性肝炎酒精性肝炎慢性肝炎N＝2520肝內膽汁淤積的診斷流程膽汁淤積性肝病的治療策略對于病因明確的膽汁淤積,因積極根治和控制原發(fā)病原因不明的肝內膽淤積，主要采取對癥治療和預防治療。減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，恢復肝功能保護與恢復肝細胞膜的流動性延緩和阻止疾病進展選擇合理藥物，早期、快速地利膽退黃膽汁淤積可持續(xù)促進肝損傷進展，及早打破這一惡循環(huán)，才有望根本控制肝病病因治療對癥治療促使膽囊收縮Oddi氏括約肌松弛無促膽汁分泌作用排膽劑泌膽劑作用于肝細胞促進膽汁分泌及排出對膽道有沖洗作用利膽藥(Choleretics)

促進膽汁分泌或膽囊排空的藥物-促使肝臟分泌稀薄膽汁-膽汁總量增加，不增加膽汁中固體成份對膽色素、膽酸等無排泌作用水相利膽劑促使膽色素及其它固體成份的分泌具一定的肝細胞保護作用

不增加膽汁總量固體成分排泌促進劑-同時具有水相和固體成份分泌的雙相促進作用-所分泌的為生理狀態(tài)成份的膽汁兼容了兩者的優(yōu)點，避免了兩者的弱點雙相分泌促進劑膽汁淤積性肝病的治療

熊去氧膽酸（UDCA）糖皮質激素和其它免疫抑制劑

S-腺苷-L-蛋氨酸

ERCP和內鏡下治療肝移植血液凈化治療其他中藥、?；切苋パ跄懰幔═UDCA）、熊去氧膽酸（UDCA）

多數膽汁淤積性肝病可以通過服用UDCA達到這一治療目標UDCA可以促進內源性膽酸的排泌，改變膽汁酸的組成，增加親水性膽酸的比例，保護肝細胞和膽管細胞免受有毒性膽酸的毒害，阻止疏水性膽酸對線粒體膜的干擾，抑制肝細胞凋亡，顯著改善血清肝功能結果的同時可以改善肝組織學特征，阻止肝纖維化、肝硬化、食道靜脈曲張的進一步發(fā)展，延長患者的生存時間ERCP和內鏡下治療

診斷性ERCP在過去對于懷疑PSC的診斷是標準選擇在僅進行診斷性ERCP檢查時，并發(fā)癥的發(fā)生率很低但當鏡下干預如球囊擴張、內鏡下乳頭肌切開及支架植入時其并發(fā)癥的發(fā)生率升高到14%以上肝移植肝移植可顯著改善晚期膽汁淤積性肝病患者的生存期移植指征與其它原因所致肝衰竭相同：生活質量不能耐受的失代償期肝硬化患者，或由于難治性腹水和自發(fā)性細菌性腹膜炎、反復靜脈曲張破裂出血、肝性腦病或肝細胞癌而預期壽命短于1年的患者，應到肝移植中心進行評估血液凈化治療目前應用于膽汁淤積性肝病治療的人工肝支持手段主要有血漿置換（Plasmaexchange）、血漿灌流（Plasmaseparateandhemoperfusion）和白蛋白透析（Albumindialysis）膽汁淤積性肝病患者出現重度黃疸或嚴重瘙癢癥，對藥物治療無效或藥物治療禁忌的患者可考慮應用（Ⅲ）盡管血漿置換能夠清除血液循環(huán)中的自身抗體和免疫復合物，但沒有證據表明血漿置換能改善自身免疫相關的膽汁淤積性肝病的病程和預后對于出現重度黃疸或肝衰竭的膽汁淤積性肝病，可選擇非生物型人工肝或生物型人工肝進行支持，可緩解病情進展或作為肝臟移植的過度（Ⅲ）中醫(yī)中藥及其他治療膽汁淤積性肝炎屬于中醫(yī)黃疸病的范疇：濕熱內蘊中焦，熏蒸肝膽，肝失疏泄，膽汁外溢，是基本病因病機。病位主要在肝膽、脾胃，病久亦可及腎。常用清熱利濕、活血化瘀、涼血、化痰等方法，辨證論治是主要原則GALLE-DONAU是由一萘乙酸和甲基苯甲醇煙酸酯組成的復方制劑，其作為水相/固相雙相膽汁分泌促進藥，具有促進生理性膽汁分泌的特點，同時，GALLE-DONAU具有良好的抗炎作用，通過減輕匯管區(qū)、毛細膽管的炎性水腫,有利于緩解肝內膽汁淤積常見膽汁淤積性肝病的治療原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）PBC-AIH重疊綜合征原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）妊娠期膽汁淤積性肝?。↖CP)藥物性膽汁淤積性肝病各型病毒性肝炎所致膽汁淤積性肝病酒精性肝病合并膽汁淤積原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）PBC患者可能出現疲乏、瘙癢和（或）黃疸癥狀PBC的診斷標志是出現AMA，陽性率超過90%；AMA對于診斷PBC的特異性超過95%。AMA一般采用間接免疫熒光法檢測，滴度≥1∶40可視為陽性。由于方法學方面的差異，我國大多數肝病中心所采用的最低稀釋度為1∶100。因此，在我國AMA≥1∶100支持PBC診斷，該最低滴度是否會造成假陰性值得進一步探討M2型AMA（抗PDC-E2）是另一有效的檢測指標非特異性ANA在至少30%的PBC患者血清中呈陽性

原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）的治療UDCA：長期研究顯示，UDCA，13～15mg/（kg·d）是PBC患者的治療選擇最近的研究證實，接受標準劑量[13～15mg/（kg·d）]UDCA正確治療超過10～20年的PBC患者在提高長期生存率方面取得了良好效果UDCA治療對PBC患者長期生存期影響的前瞻性隊列研究

原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）的治療皮質類固醇和其他免疫抑制劑：潑尼松龍改善肝臟血清學和組織學指標，但因使PBC患者的骨礦物質密度顯著下降而限制了其在PBC的長期使用。其他免疫抑制劑如硫唑嘌呤，環(huán)孢素A等不能推薦用于PBC的標準治療肝移植術：肝移植術可顯著改善晚期PBC患者的生存期。移植指征與其他原因所致肝衰竭相同：生活質量不能耐受的失代償期肝硬化患者，或由于難治性腹水和自發(fā)性細菌性腹膜炎、反復靜脈曲張破裂出血、肝性腦病或肝細胞癌而預期壽命短于1年的患者?；颊叩难迥懠t素水平達到6mg/dl（103μmol/L）,MELD積分＞12或出現難于忍受的瘙癢及骨質疏松導致頻繁骨折時應到肝移植中心進行評估原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）推薦意見PBC患者，包括無癥狀患者，應使用UDCA[13～15mg/（kg·d）]（Ⅰ）長期治療在疾病早期患者和生物化學應答良好的患者，可觀察到UDCA良好的長期效果（Ⅱ）；這種生物化學應答應在治療1年后評估（Ⅱ）對于如何治療對UDCA生化學應答欠佳的患者，目前還沒有達成共識（Ⅲ）表現為血清膽紅素水平超過6mg/dl（103μmol/L）的疾病晚期患者或生活質量不能耐受的失代償期肝硬化患者，或由于難治性腹水和自發(fā)性細菌性腹膜炎、反復靜脈曲張破裂出血、肝性腦病或肝細胞癌而預期壽命短于1年的患者，應強烈建議行肝移植術（Ⅱ）PBC-AIH重疊綜合征PBC-AIH重疊綜合征的診斷符合上述PBC及AIH條件中的兩條或兩條以上者診斷為

PBC-AIH重疊綜合征另外還需注意AMA陰性的PBC-AIH重疊綜合征的存在PBC-AIH重疊綜合征的推薦意見關于PBC-AIH重疊綜合征的標準化診斷標準仍未確定，現有的診斷標準供參考（Ⅱ）一旦確診PBC，就應當考慮是否存在PBC-AIH重疊綜合征，因為對治療方案存在重要影響（Ⅱ）對PBC-AIH重疊綜合征患者，聯(lián)合應用UDCA和糖皮質激素是推薦治療觀點（Ⅱ），另一可選方案是：開始單獨使用UDCA治療，在一個適當的時間（如3個月時），如果沒有出現理想的生化應答，可以加用糖皮質激素（Ⅱ）。對于需要長期治療患者，應當考慮小劑量類固醇治療（Ⅲ）原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）的診斷診斷PSC必須伴有提示膽汁淤積的血清學標志物的升高（ALP、rGT）且無其他可以解釋的原因，磁共振胰膽管成像檢查（MRCP）或內鏡下胰膽管造影（ERCP）顯示特征性的膽管改變，包括多發(fā)狹窄和節(jié)段性擴張PSC是一種進展性疾病，最終可以發(fā)展到肝硬化和肝功能衰竭PSC的病因仍不清楚，但是有證據表明與遺傳易感性有關。男：女約為2：1，兒童老人均有發(fā)病，但診斷的平均年齡約40歲。超過80%的PSC患者伴發(fā)炎癥性腸?。↖BD）原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）的推薦意見已獲得的資料顯示UDCA（15～20mg/d）改善血清學檢驗指標及預后替代指標（Ⅰ），但是對生存率受益并未證明（Ⅱ）。有限的資料并沒有作出特殊推薦UDCA作為PSC一般治療藥物的許可糖皮質激素和其他免疫抑制劑不建議在成人PSC治療中應用，除非有重疊綜合征的證據（Ⅱ）顯著的膽管狹窄伴有明顯的膽汁淤積時，應當進行膽道擴張治療（Ⅱ）。肝移植在晚期PSC患者中可推薦（Ⅱ），而且在有膽管細胞不典型增生證據的患者或嚴重復發(fā)性細菌性膽管炎時都應當考慮（Ⅱ）妊娠期膽汁淤積性肝病(ICP)妊娠期膽汁淤積性肝?。↖CP)為妊娠特有疾病，常發(fā)生于妊娠中晚期臨床上以皮膚瘙癢、生化上以肝內膽汁淤積的血液學指標異常、病程上以臨床表現及生化異常在產后迅速消失或恢復正常為特征其病因及發(fā)病機制尚不明確ICP發(fā)生具有明顯的地域性ICP孕婦產后一般可完全恢復，預后良好圍產期容易誘發(fā)胎兒宮內窘迫、早產、新生兒早產、及圍產兒死亡

妊娠期膽汁淤積性肝病(ICP)的診斷妊娠期出現以皮膚瘙癢為主的癥狀，在排除皮膚及肝臟疾病以后即應疑診ICP每位伴有瘙癢的孕婦需進行肝功能檢查，其他原因不明的妊娠期瘙癢伴血清BA水平升高（＞10μmol/L）或合并轉氨酶水平輕～中度升高需考慮ICP的診斷可伴有輕度黃疸、脂溶性消化不良；妊娠是皮膚瘙癢及生化異常的惟一原因，癥狀、體征及其生化異常在產后迅速消失或恢復正常產后10天復查肝功能及BA，產后6周持續(xù)存在的肝功異常需考慮其他慢性肝病，如PBC、PSC、慢性丙型肝炎，這些疾病在妊娠后期也可出現瘙癢ICP診斷需排除其他疾病藥物對胎兒的（FDA級別）使用安全性UDCAB低風險SAMeSFDA已批準用于ICP潑尼松龍C增加唇裂、腎上腺功能減退的風險硫唑嘌呤D注：對胎兒危害的分類（FDA）：A：無風險；B：動物實驗中存在風險，人類試驗中未發(fā)現；C：不能除外對人類有危害；D：有危害；X：絕對禁忌證治療膽汁淤積性肝病的藥物安全性

ICP推薦意見

ICP的診斷依據①妊娠期的瘙癢；②血清ALT升高，血清BA明顯升高；③排除其他導致肝功能異?；蝠W的疾病（Ⅱ）。分娩后肝功能恢復正常有助于ICP的診斷；

ICP患者早產的發(fā)生率可能升高，可為自發(fā)性或醫(yī)源性（Ⅱ）。沒有關于胎兒監(jiān)護的具體推薦意見（Ⅲ）。UDCA可減輕瘙癢癥狀，改善肝功能（Ⅰ）,但無足夠證據表明可以減少胎兒的并發(fā)癥（Ⅱ）UDCA可用于妊娠中晚期有癥狀的患者（Ⅰ）。應用強的松±硫唑嘌呤治療的AIH患者孕期需繼續(xù)服用，以預防病情反復，病情反復對妊娠的危害大于藥物的潛在風險（Ⅲ）藥物性膽汁淤積性肝病推薦意見藥物幾乎可以引起所有類型的肝損傷，其中20%～25%為膽汁淤積型肝損傷，其特點為AKP>2×ULN或R值（R為ALT/ULN與AKP/ULN的比值）≤2，預后相對良好（Ⅰ）治療關鍵是停用和防止重新給予引起肝損傷的藥物、屬于同一生化家族的藥物，多數患者停藥后可逐漸恢復（Ⅲ）治療用藥可以選擇SAMe、UDCA、抗氧化劑（如還原型谷胱甘肽）（Ⅱ）。對于免疫介導的藥物性膽汁淤積，可以考慮使用皮質激素治療（Ⅲ）酒精性肝病合并膽汁淤積的推薦意見慢性酒精性肝病合并肝內膽汁淤積往往提示預后不良（Ⅱ）戒酒是酒精性肝病最主要的治療措施，同時應重視營養(yǎng)支持治療（Ⅲ）腺苷蛋氨酸可以改善酒精性淤膽性肝病的生化指標，長期治療可延長生存期或延遲肝移植（Ⅱ）合并膽汁淤積的重癥病例，如果Maddrey評分大于32，且排除胃腸道出血、細菌感染等激素禁忌證，推薦使用腎上腺皮質激素1至2周治療（Ⅱ）各型病毒性肝炎所致膽汁淤積性肝病

推薦意見各型病毒感染均可引起膽汁淤積型肝炎，成人以HBV、HEV為主，嬰幼兒以CMV感染更常見（Ⅲ）治療上可選用UDCA、SAMe以及中西醫(yī)結合治療（Ⅱ）在排除禁忌證情況下，可短程使用腎上腺皮質激素，但要密切監(jiān)測其不良反應（Ⅲ）?；切苋パ跄懰崮z囊分子式：C26H45NO6S·2H2O?；切苋パ跄懰幔═UDCA)是一種天然的親水性膽汁酸，是由熊去氧膽酸（UDCA）和?；撬幔═aurine）結合的產物TUDCA是UDCA在膽汁中的生理活性形式，具有溶解膽固醇和保護肝細胞等多種生理功能UDCA和TUDCA的生理特性熊去氧膽酸（UDCA）是鵝去氧膽酸（CDCA）的差向異構體，在生成次級膽汁酸的過程中有少量UDCA產生CDCA具有典型的兩性去垢劑結構（分子一側為疏水性，另一側為親水性），而UDCA分子兩側都是親水基團，UDCA的親水性更強UDCA在人體不會以游離狀態(tài)存在，而是與甘氨酸和牛磺酸結合生成甘氨熊去氧膽酸（GUDCA）和?；切苋パ跄懰幔═UDCA)，兩者的生理比例為2-3:1TUDCA比GUDCA具有更強的親水性，并且在任何PH條件下都表現為陰離子（水溶性的），不會在膽囊膽汁中沉積，而GUDCA可以發(fā)生沉積藥理作用（一）溶解結石，降低膽固醇膽固醇結晶的溶解：當膽汁酸的濃度達到臨界膠束濃度時，會自發(fā)聚集將膽固醇包裹在其中，生成可溶性的磷脂酰膽堿微膠粒富含TUDCA的膽汁中的磷脂可以與膽固醇結合生成膽固醇磷脂泡，成為溶解和轉運膽固醇的重要途徑TUDCA是在回腸末端主動吸收進行腸肝循環(huán)的，在小腸內停留時間長，具有抑制膽固醇腸內吸收，促進其肝臟內代謝的作用TUDCA在任何PH值下都不會沉積，它可以促進疏水性和具有沉積作用的膽汁酸的排泄藥理作用（二）保護肝細胞，改善肝功能降低膽汁酸毒性增加膽汁酸的親水性轉化，降低其毒性抑制肝腸循環(huán)中疏水性的膽汁酸，減少其重吸收降低血清膽紅素增加膽管上皮的膽汁轉運蛋白，降低膽紅素藥理作用（二）保護肝細胞，改善肝功能保護肝細胞膜，降低肝細胞損傷導致的肝酶升高調節(jié)細胞膜磷脂組成，從細胞表面穩(wěn)定細胞膜競爭疏水性膽汁酸受體，防止疏水性膽汁酸引起的細胞損傷保護線粒體膜阻斷caspase-9的活性穩(wěn)定線粒體外膜的脂質和蛋白質結構通過對細胞信號途徑p38MAPK、ERK1/2MAPK、和PI3K的抑制進行藥理作用（二）保護肝細胞，改善肝功能抗細胞凋亡抑制線粒體釋放細胞色素C進入胞漿抑制MMPT，MMPT是細胞凋亡的最后共同通路阻止促凋亡蛋白Bax移位減輕線粒體腫脹抗肝細胞纖維化明顯降低血清透明質酸（HA），層粘連蛋白（LN），降低肝羥脯氨酸和Ⅰ、Ⅲ型前膠原含量抑制TGF-β1及TNF-α的表達藥理作用（三）抗炎，免疫調節(jié)抑制HLA的異常表達抑制T淋巴細胞生成IL-2、IL-4，從而抑制細胞毒性T淋巴細胞對靶細胞的溶解作用抑制IL-1,IL-6，從而抑制B淋巴細胞增殖，減少抗體產生減少肝內淋巴細胞分泌免疫蛋白，降低膽管上皮的免疫應答，提高Kupffer細胞的免疫應答抑制主要組織相容性復合體(MHC)Ⅱ類分子表達內質網應激與胰島素抵抗內質網應激：是指由于某種原因使細胞內質網生理功能發(fā)生紊亂的一種亞細胞器病理狀態(tài)。是導致肥胖、胰島素抵抗和II型糖尿病的關鍵因素。胰島素抵抗(InsulinResistance，IR)：是指胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏感性下降，即正常劑量的胰島素產生低于正常生物學效應的一種狀態(tài)。是導致脂肪肝，糖尿病等代謝性疾病的主要病因。TUDCA可以提高內質網抗應激能力，