丙型肝炎的診治進(jìn)展

丙型肝炎的診治進(jìn)展丙型肝炎是一種主要經(jīng)血液傳播的疾病，丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染可導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌(HCC)，對患者的健康和生命危害極大，已成為嚴(yán)重的社會和公共衛(wèi)生問題。在衛(wèi)生部和中華醫(yī)學(xué)會有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)的支持下，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和傳染病與寄生蟲病學(xué)分會組織國內(nèi)有關(guān)專家，按照循證醫(yī)學(xué)的原則，并參照國內(nèi)外最新研究成果，制訂了我國丙型肝炎防治指南。

丙型肝炎的病原學(xué)

(一)HCV特點(diǎn)

HCV屬于黃病毒科(flaviviridae)，其基因組為單股正鏈RNA，易變異，目前可分為6個基因型及不同亞型，按照國際通行的方法，以阿拉伯?dāng)?shù)字表示HCV基因型，以小寫的英文字母表示基因亞型(如1a、2b、3c等)?；?型呈全球性分布，占所有HCV感染的70％以上。HCV感染宿主后，經(jīng)一定時期，在感染者體內(nèi)形成以一個優(yōu)勢株為主的相關(guān)突變株病毒群，稱為準(zhǔn)種(quasispecies)。(三)HCV滅活方法

HCV對一般化學(xué)消毒劑敏感；100℃5min或60℃10h、高壓蒸氣和甲醛熏蒸等均可滅活病毒。

(一)世界丙型肝炎流行狀況丙型肝炎呈全球性流行，是歐美及日本等國家終末期肝病的最主要原因。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球HCV的感染率約為3％，估計約1.7億人感染了HCV，每年新發(fā)丙型肝炎病例約3.5萬例。

全國血清流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，我國一般人群抗-HCV陽性率為3.2％。各地抗-HCV陽性率有一定差異，以長江為界，北方(3.6％)高于南方(2.9％)，西南、華東、華北、西北、中南和東北分別為2.5％、2.7％、3.2％、3.3％、3.8％和4.6％。

(三)丙型肝炎傳播途徑1．HCV主要經(jīng)血液傳播，主要有：⑴經(jīng)輸血和血制品傳播。我國自1993年對獻(xiàn)血員篩查抗-HCV后，該途徑得到了有效控制。但由于抗-HCV存在窗口期、抗-HCV檢測無法完全篩出HCV陽性者，大量輸血和血液透析仍有可能感染HCV。⑵經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播。這是目前最主要的傳播方式，在某些地區(qū)，因靜脈注射毒品導(dǎo)致HCV傳播占60％～90％。使用非一次性注射器和針頭、未經(jīng)嚴(yán)格消毒的牙科器械、內(nèi)鏡、侵襲性操作和針刺等也是經(jīng)皮傳播的重要途徑。一些可能導(dǎo)致皮膚破損和血液暴露的傳統(tǒng)醫(yī)療方法也與HCV傳播有關(guān)；共用剃須刀、牙刷、紋身和穿耳環(huán)孔等也是HCV潛在的經(jīng)血傳播方式。

HCV傳播的預(yù)防(一)丙型肝炎疫苗預(yù)防

目前尚無有效疫苗預(yù)防丙型肝炎。

(二)嚴(yán)格篩選獻(xiàn)血員

嚴(yán)格執(zhí)行《中華人民共和國獻(xiàn)血法》，推行無償獻(xiàn)血。(三)經(jīng)皮和黏膜途徑傳播的預(yù)防

推行安全注射。對牙科器械、內(nèi)鏡等醫(yī)療器具應(yīng)嚴(yán)格消毒。醫(yī)務(wù)人員接觸患者血液及體液時應(yīng)戴手套。對靜脈吸毒者進(jìn)行心理咨詢和安全教育，勸其戒毒。不共用剃須刀及牙具等，理發(fā)用具、穿刺和紋身等用具應(yīng)嚴(yán)格消毒。

(四)性傳播的預(yù)防

對有性亂史者應(yīng)定期檢查，加強(qiáng)管理。建議HCV感染者在性交時使用安全套。對青少年應(yīng)進(jìn)行正確的性教育。

(五)母嬰傳播的預(yù)防

NaturalHistoryofHCVInfectionStable

80%(68%)HCC

Liverfailure

25%(4%)Slowly

progressive

75%(13%)Resolved

15%AcuteHCVCirrhosis

20%(17%)ChronicHCV

85%DefiningAdvancedLiverDiseaseHistologicBridgingfibrosisIshak3/6-4/6Metavir3/4CirrhosisIshak5/6-6/6Metavir4/4IshakKG,etal.JHepatol.1995;22:696-699.BedossaP,etal.Hepatology.1996;24:289-293.(二)慢性丙型肝炎的診斷

1．診斷依據(jù)：HCV感染超過6個月，或發(fā)病日期不明、無肝炎史，但肝臟組織病理學(xué)檢查符合慢性肝炎，或根據(jù)癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果綜合分析，亦可診斷。

．2.病變程度判定：病變程度判斷可參考中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)分會聯(lián)合修訂的《病毒性肝炎防治方案》(2000年，西安)中關(guān)于肝臟炎癥和纖維化分級、分期的診斷標(biāo)準(zhǔn)。HCV單獨(dú)感染極少引起重型肝炎，HCV重疊HIV、HBV等病毒感染、過量飲酒或應(yīng)用肝毒性藥物時，可發(fā)展為重型肝炎。HCV感染所致重型肝炎的臨床表現(xiàn)與其他嗜肝病毒所致重型肝炎基本相同，可表現(xiàn)為急性、亞急性和慢性經(jīng)過。

3．慢性丙型肝炎肝外表現(xiàn)：肝外臨床表現(xiàn)或綜合征可能是機(jī)體異常免疫反應(yīng)所致，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥性結(jié)膜角膜炎、扁平苔蘚、腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血癥、B細(xì)胞淋巴瘤和遲發(fā)性皮膚卟啉癥等。

4．肝硬化與HCC：慢性HCV感染的最嚴(yán)重結(jié)果是進(jìn)行性肝纖維化所致的肝硬化和HCC。

丙型肝炎的臨床診斷

(一)急性丙型肝炎的診斷

1．流行病學(xué)史：有輸血史、應(yīng)用血液制品史或明確的HCV暴露史。輸血后急性丙型肝炎的潛伏期為2～16周(平均7周).

2．臨床表現(xiàn)：全身乏力、食欲減退、惡心和右季肋部疼痛等，少數(shù)伴低熱，輕度肝腫大，部分患者可出現(xiàn)脾腫大，少數(shù)患者可出現(xiàn)黃疽。部分患者無明顯癥狀，表現(xiàn)為隱匿性感染。

3．實(shí)驗(yàn)室檢查：ALT多呈輕度和中度升高，抗-HCV的HCVRNA陽性。有上述1+2+3或2+3者可診斷。

(二)抗-HCV檢測

抗-HCV酶免疫法(EIA)適用于高危人群篩查，也可用于HCV感染者的初篩。但抗-HCV陰轉(zhuǎn)與否不能作為抗病毒療效的指標(biāo)。用第三代EIA法檢測丙型肝炎患者，其敏感度和特異度可達(dá)99％，因此，不需要用重組免疫印跡法(RIBA)驗(yàn)證。但一些透析、免疫功能缺陷和自身免疫性疾病患者可出現(xiàn)抗-HCV假陽性，因此，HCVRNA檢測有助于確診這些患者是否合并感染HCV。

(三)HCVRNA檢測

在HCV急性感染期，在血漿或血清中的病毒基因組水平可達(dá)到105～107拷貝/ml。在HCV慢性感染者中，HCVRNA水平在不同個體之間存在很大差異，變化范圍在5×104～5×106拷貝/ml之間，但同一名患者的血液中HCVRNA水平相對穩(wěn)定。

1．HCVRNA定性檢測：對抗-HCV陽性的HCV持續(xù)感染者，需要通過HCVRNA定性試驗(yàn)確證。HCVRNA定性檢測的特異度在98％以上，只要一次病毒定性檢測為陽性，即可確證HCV感染，但一次檢測陰性并不能完全排除HCV感染，應(yīng)重復(fù)檢查。

抗病毒治療目的和藥物

(一)抗病毒治療的目的

抗病毒治療的目的是清除或持續(xù)抑制體內(nèi)的HCV，以改善或減輕肝損害、阻止進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭或HCC，并提高患者的生活質(zhì)量。

(二)抗病毒治療的有效藥物

干擾素(IFN)α是抗HCV的有效藥物，包括普通IFNα、復(fù)合IFN和聚乙二醇(PEG)化干擾素α(PEG-IFNα)。后者是在IFNα分子上交聯(lián)無活性、無毒性的PEG分子，延緩IFNα注射后的吸收和體內(nèi)清除過程，其半衰期較長，每周1次給藥即可維持有效血藥濃度。復(fù)合IFN9μg相當(dāng)于普通IFNα3MU。PEG-IFNα與利巴韋林聯(lián)合應(yīng)用是目前最有效的抗病毒治療方案，其次是普通IFNα或復(fù)合IFN與利巴韋林聯(lián)合療法，均優(yōu)于單用IFNα。抗病毒治療的適應(yīng)證

只有確診為血清HCVRNA陽性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治療。

2．慢性丙型肝炎：⑴ALT或AST持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)有明顯炎癥壞死(G≥2)或中度以上纖維化(S≥2)者，易進(jìn)展為肝硬化，應(yīng)給予積極治療。⑵ALT持續(xù)正常者大多數(shù)肝臟病變較輕，應(yīng)根據(jù)肝活檢病理學(xué)結(jié)果決定是否治療。對已有明顯纖維化(S2、S3)者，無論炎癥壞死程度如何，均應(yīng)給予抗病毒治療；對輕微炎癥壞死且無明顯纖維化(S0、S1)者，可暫不治療，但每隔3～6個月應(yīng)檢測肝功能。⑶ALT水平并不是預(yù)測患者對IFNα應(yīng)答的重要指標(biāo)。既往曾報道，用普通IFNα治療ALT正常的丙型肝炎患者無明顯效果，因而不主張應(yīng)用IFNα治療。3．丙型肝炎肝硬化：⑴代償期肝硬化(Child-PughA級)患者，盡管對治療的耐受性和效果有所降低，但為使病情穩(wěn)定、延緩或阻止肝衰竭和HCC等并發(fā)癥的發(fā)生，建議在嚴(yán)密觀察下給予抗病毒治療。⑵失代償期肝硬化患者，多難以耐受IFNα治療的不良反應(yīng)，有條件者應(yīng)行肝臟移植術(shù)。

慢性丙肝治療的研究進(jìn)展1.McHutchisonJGetal.NEnglJMed.1998;339:1485-1492.2.PoynardTetal.Lancet.1998;352:1426-1432.3.ZeuzemSetal.NEnglJMed.2000;343:1666-1672.4.LindsayKLetal.Hepatology.2001;34:395-403.5.MannsMPetal.Lancet.2001;358:958-965.6.HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.SVR(%)613413961010203040506070干擾素24周1998年1干擾素48周1998年1干擾素+RBV1998年1,2派羅欣2000年3,4派羅欣+RBV2002年5,6*ITT分析75派羅欣+RBV2008年取得EVR并堅持全量的病人丙肝抗體檢測(+)丙肝病毒定性檢測(+)丙肝病毒定性檢測(-)已經(jīng)自愈丙肝病毒基因型和病毒定量檢測基因1型基因非1型派羅欣180ug+病毒唑1000-1200mg治療12周派羅欣180ug+病毒唑800mg治療24周12周HCVRNA陰性,繼續(xù)治療至48周12周HCVRNA下降>=2log,治療至24周定量檢測HCVRNA(-),繼續(xù)治療至48周HCVRNA(+),停藥,或繼續(xù)治療以阻斷疾病進(jìn)展12周HCVRNA下降<2log,停藥或繼續(xù)治療以阻斷疾病進(jìn)展治療新標(biāo)準(zhǔn)：個體化治療丙肝方案(二)HCVRNA基因?yàn)榉?型，或(和)HCVRNA定量<2×106拷貝/ml者，可采用以下治療方案之一：

1．PEG-IFNα聯(lián)合利巴韋林治療方案：PEG-IFNα-2a180μg，每周1次皮下注射，聯(lián)合應(yīng)用利巴韋林800mg/d，治療24周。

2．普通IFNα聯(lián)合利巴韋林治療方案：IFNα3MU每周3次肌肉或皮下注射，聯(lián)合應(yīng)用利巴韋林800～1000mg/d，治療24～48周。

3．不能耐受利巴韋林不良反應(yīng)者治療方案：可單用普通IFNα或PEG-IFNα。

抗病毒治療的不良反應(yīng)及處理方法(一)IFNα的主要不良反應(yīng)

為流感樣癥候群、骨髓抑制、精神異常、甲狀腺疾病、食欲減退、體重減輕、腹瀉、皮疹、脫發(fā)和注射部位無菌性炎癥等。

1．流感樣癥候群：表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛、乏力等，可在睡前注射IFNα，或在注射IFNα同時服用非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥，以減輕流感樣癥狀。隨療程進(jìn)展，此類癥狀逐漸減輕或消失。

2．骨髓抑制：一過性骨髓抑制主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞和血小板減少。如中性粒細(xì)胞絕對數(shù)≤0.75×109/L，血小板<50×109/L，應(yīng)降低IFNα劑量；1～2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如粒細(xì)胞絕對數(shù)≤0.50×109/L，血小板<30×109/L，則應(yīng)停藥。對于中性粒細(xì)胞明顯降低者，可用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)治療。

3．精神異常：可表現(xiàn)為抑郁、妄想癥、重度焦慮和精神病。其中抑郁是IFNα治療過程中常見的不良反應(yīng)，癥狀可從煩躁不安到嚴(yán)重的抑郁癥。因此，使用IFNα前應(yīng)評估患者的精神狀況，治療過程中也要密切觀察?？挂钟羲幙删徑獯祟惒涣挤磻?yīng)。對癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時停用IFNα。

4．IFNα可誘導(dǎo)自身抗體的產(chǎn)生：包括抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗胰島素抗體。多數(shù)情況下無明顯臨床表現(xiàn)，部分患者可出現(xiàn)甲狀腺疾病(甲狀腺功能減退或亢進(jìn))、糖尿病、血小板減少、溶血性貧血、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。5．其他少見的不良反應(yīng)：包括腎臟損害(間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥(心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，發(fā)生上述反應(yīng)時，應(yīng)停止治療。

(二)利巴韋林的主要不良反應(yīng)

利巴韋林的主要不良反應(yīng)為溶血和致畸作用。

1．及時發(fā)現(xiàn)溶血性貧血：須定期做血液學(xué)檢測，包括血紅蛋白、紅細(xì)胞計數(shù)和網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)。在腎功能不全者可引起嚴(yán)重溶血，應(yīng)禁用利巴韋林。當(dāng)Hb降至≤100g/L時應(yīng)減量；Hb≤80g/L時應(yīng)停藥。

2．致畸性：男女患者在治療期間及停藥后6個月內(nèi)均應(yīng)采取避孕措施。

3．其他不良反應(yīng)：利巴韋林還可引起惡心、皮膚干燥、瘙癢、咳嗽和高尿酸血癥等。

丙型肝炎患者的監(jiān)測和隨訪(一)對接