化療藥物的臨床應(yīng)用課件

肺癌的化學(xué)藥物治療化療歷史新藥方案結(jié)語目錄化療歷史演變含鉑兩藥、新藥之前：代表藥物：鉑、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿霉素、絲裂霉素等等。目的：只能達(dá)到臨床緩解，而對生存期無益。含鉑兩藥、新藥之后：研究表明，以含鉑兩藥新藥化療方案，患者中位生存期可以增加1.5-2.0個(gè)月，1年生存率可以提高10%，66%-78%的癥狀得到改善代表藥物：鉑制劑加紫杉醇、長春瑞濱、吉西他濱等目的：不僅達(dá)到臨床緩解，而且延長患者晚期肺癌患者的生存期。順鉑：又稱順氨氯鉑。最早于1844年合成，直到1967年美國密執(zhí)安州立大學(xué)教授才發(fā)現(xiàn)其順鉑異構(gòu)體有抗癌作用，并于1969年開始應(yīng)用于臨床。為腫瘤治療里程碑式的藥物之一特點(diǎn)：（1）抗癌作用強(qiáng)、抗癌活性高；（2）毒副作用主要是腎毒性和惡心嘔吐；（3）與其它抗癌藥物少交叉耐藥性，有利于臨床的聯(lián)合用藥。第一代鉑類制劑：卡鉑：是美國施貴寶公司、英國癌癥研究所以及JohnsonMattey公司于80年代合作開發(fā)的第二代鉑族抗癌藥物。特點(diǎn)：（1）化學(xué)穩(wěn)定性好，溶解度比順鉑高16倍；（2）毒副作用低于順鉑，主要毒副作用是骨髓抑制；（3）作用機(jī)制與順鉑相同，可以替代順鉑用于某些癌癥的治療；（4）與非鉑類抗癌藥物無交叉耐藥性，可以與多種抗癌藥物聯(lián)合使用,對光敏感，易分解，抗腫瘤活性高于順鉑，除造血系統(tǒng)外，其他毒副作用低于順鉑。第二代鉑類制劑：奈達(dá)鉑名為順式-乙醇酸-二氨和鉑，屬于第二代鉑類抗腫瘤藥物，1995年在日本首次獲準(zhǔn)上市。特點(diǎn)：對肺癌的療效和順鉑相當(dāng)。奈達(dá)鉑的毒性譜與順鉑不同，其劑量限制性毒性為骨髓抑制所致的血小板減少，骨髓抑制的發(fā)生率80%，血液毒性較順鉑高，腎毒性和胃腸道副作用有所降低。第二代鉑類制劑：除鉑類藥物之外經(jīng)典新藥：長春瑞濱吉西他濱紫杉醇

長春瑞濱：別稱：諾維本（進(jìn)口），蓋諾（國產(chǎn)），簡稱NVB，為廣譜抗腫瘤藥，是長春堿半合成衍生物。機(jī)制：主要通過抑制著絲點(diǎn)微管蛋白的聚合，使細(xì)胞分裂停止于有絲分裂的中期，是一細(xì)胞周期特異性的藥物。長春瑞濱使用方法：長春瑞濱只能靜脈給藥，藥物必須溶于生理鹽水（125ml），并于短時(shí)間內(nèi)（15~20分鐘）靜脈輸入。然后輸大量生理鹽水沖洗靜脈。注意事項(xiàng)：必須在確定注射針頭插入靜脈腔內(nèi)方可開始輸入本藥。若藥物滲入周圍組織可引起嚴(yán)重局部刺激，一旦藥物外滲應(yīng)立即停藥，盡量吸出滲出的液體。滲出部位局部皮下注射1ml透明質(zhì)酸（250U/ml）和采用熱敷措施有助于減輕嚴(yán)重刺激癥狀。長春瑞濱吉西他濱吉西他濱:別稱健擇（進(jìn)口）、澤菲（國產(chǎn)）；是一種破壞細(xì)胞復(fù)制的二氟核苷類抗代謝物抗癌藥。機(jī)制：脫氧胞嘧啶激酶活化才能起作用，形成吉西他濱磷酸鹽（dFdCMP）、吉西他濱二磷酸鹽（dFdCDP）和吉西他濱三磷酸鹽（dFdCTP），其中dFdCDP和dFdCTP為活性物質(zhì)，抑制DNA的合成。嘧啶類周期特異性抗腫瘤藥物，其主要代謝物在細(xì)胞內(nèi)參入DNA，主要作用于G1/S期。吉西他濱晚期肺鱗癌患者選擇吉西他濱一線治療可在延長生存時(shí)間和改善生活質(zhì)量2015年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南將吉西他濱作為晚期NSCLC鱗癌患者同藥維持的唯一推薦（2B級證據(jù)）吉西他濱使用方法一般用法為800-1250mg/m2靜脈30-60分鐘，每周停一周（即在第1/8日靜脈滴注，第15日休息，每3周重復(fù)一次為一周期），連續(xù)2-3周為一療程。注意事項(xiàng)：用0.9%氯化鈉溶解，配制的最大濃度為40mg/ml；配好的溶液室溫下可穩(wěn)定24h，不得冷藏，以免結(jié)晶；高齡病人不需特別調(diào)整劑量。

紫杉醇紫杉醇，別名泰素、紫素，簡稱PTX，是一種新型的抗微血管藥物。機(jī)制：通過促進(jìn)微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定，抑制細(xì)胞有絲分裂。體外實(shí)驗(yàn)證明，紫杉醇具有明顯的放射增敏作用，可能是使細(xì)胞中止于對放療敏感的G2和M期。紫杉醇使用方法：常用的紫杉醇的劑量為135~175mg/m2，應(yīng)先將注射液加于生理鹽水或5%葡萄糖液500~1000ml中，需用玻璃瓶或聚乙烯輸液器，應(yīng)用特制的膠管及0.22um的微孔膜濾過。一般滴注3小時(shí)。注意事項(xiàng):由于此藥可引起過敏反應(yīng)，因此在使用本藥前應(yīng)注意預(yù)防用藥。輸液開始后每15分鐘測血壓、心率、呼吸一次，注意有無過敏反應(yīng)。

紫杉醇不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)發(fā)生率為39%。骨髓抑制，為主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘?，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少，血小板較低少見。神經(jīng)毒性：最常見的表現(xiàn)為輕度麻木和感覺異常。心血管毒性：可有低血壓和無癥狀的短時(shí)間心動過緩。胃腸道反應(yīng):惡心、嘔吐、腹瀉和黏膜炎。肝臟毒性脫發(fā)局部反應(yīng)：靜脈炎、藥物外滲局部炎癥。多西紫杉醇別稱多西他賽、泰素帝、艾素，是新一代的紫杉醇類化合物。機(jī)制：破壞微管和微管蛋白二聚體之間的動態(tài)平衡，誘導(dǎo)和促進(jìn)微管蛋白聚合成微管，同時(shí)抑制微管的解聚，從而抑制了細(xì)胞的有絲分裂和增殖。細(xì)胞周期特異性藥物，能將細(xì)胞阻斷于M期。對增殖細(xì)胞作用大于非增殖細(xì)胞。一般不抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成。多西紫杉醇使用方法：推薦劑量為每3周75mg/m2，靜脈滴注1小時(shí)。注意事項(xiàng)：3周方案：3天激素預(yù)處理:在多西他賽用藥前一天開始使用地塞米松8mg（口服），每日二次，連用三天；每周方案：在多西他賽用藥前12小時(shí)給予首劑地塞米松8mg，然后每隔12小時(shí)給予一次，共3次。多西紫杉醇不良反應(yīng)：骨髓抑制：中性粒細(xì)胞減少是最常見的副反應(yīng)而且通常較嚴(yán)重（低于500個(gè)/mm3），可逆轉(zhuǎn)且不蓄積。過敏反應(yīng)：部分病例可發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)，其特征為低血壓與支氣管痙攣，需要中斷治療。皮膚反應(yīng)：常表現(xiàn)為紅斑，主要見于手、足，也可發(fā)生在臂部，臉部及胸部的局部皮疹，有時(shí)伴有搔癢。嚴(yán)重癥狀如皮疹后出現(xiàn)脫皮則極少發(fā)生?？赡軙l(fā)生指（趾）甲病變。以色素沉著或變淡為特點(diǎn)，有時(shí)發(fā)生疼痛和指甲脫落。體液潴留：包括水腫，在停止多西他賽治療后，液體潴留逐漸消失?？赡馨l(fā)生惡心、嘔吐或腹瀉等胃腸道反應(yīng)。臨床試驗(yàn)中曾有神經(jīng)毒性的報(bào)道。心血管副反應(yīng)如低血壓、竇性心動過速、心悸、肺水腫及高血壓等可能發(fā)生。培美曲塞別稱：力比泰（法國禮來）、普來樂（江蘇豪森）、賽珍（齊魯制藥）；一種新的、多靶位葉酸拮抗劑，通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制、從而抑制腫瘤的生長。機(jī)制：同時(shí)抑制葉酸代謝途徑中的3個(gè)關(guān)鍵酶，胸核苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶（DHFR）、甘氨酰核苷酸甲酰基轉(zhuǎn)移酶（GARFT）。優(yōu)勢：培美曲塞不良反應(yīng)較其他抗腫瘤藥物更輕。培美曲塞對酶的抑制活性高于其他抗葉酸代謝藥物，多靶點(diǎn)抑制使其不易產(chǎn)生耐藥性。培美曲塞培美曲塞使用方法：500mg/m2,10分鐘以上靜脈滴注，21天為一周期，通常4~6個(gè)周期。注意事項(xiàng)：中性粒細(xì)胞≥1500/mm3血小板≥100，000/mm3肌酐清除率≥45ml/min膽紅素＜1.5倍正常上限無肝轉(zhuǎn)移的患者，轉(zhuǎn)氨酶＜3.0倍正常上限。培美曲塞不良反應(yīng)：一般來說，培美曲塞主要的副作用還是主要表現(xiàn)為骨髓抑制、黏膜炎和皮疹。其中骨髓抑制具體劑量依賴性預(yù)防和治療：皮疹的預(yù)防主要是通過化療前后服用皮質(zhì)類固醇藥物地塞米松防治。藥物說明書推薦劑量是培美曲塞靜脈化療前日、化療當(dāng)日、化療次日連續(xù)3天每天口服地塞米松片4mgbid。在開始化療之前1周每天補(bǔ)充葉酸0.4mg和維生素B121000ug，如出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)使用甲酰四氫葉酸解救。治療手術(shù)、化療、放療為主的綜合治療化療：鉑制劑聯(lián)合新藥兩藥方案SCLC：EP方案NSCLC：NP、TP、GP方案小細(xì)胞肺癌的化療方案

NSCLC-NP（NVB）：30mg/m2，ivgtt，d1，d8

順鉑（CDDP）：30mg/m2，ivgtt，d1-3NSCLC-TP紫杉醇（TXL）：135mg/m2，ivgtt，d1順鉑（CDDP）：30mg/m2，ivgtt，d1-3

NSCLC-GP雙氟胞苷（GEM）：1250mg/m2

，ivgtt，d1，8順鉑（CDDP）：75mg/m2，ivgtt，d2

結(jié)語近幾年來，一種全新的生物治療模式即腫瘤分子靶向治療應(yīng)用而生；它從分子水平來逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為，從而抑制腫瘤細(xì)