EGFR靶向治療課件

EGFR靶向治療:

從傳統(tǒng)治療到循證醫(yī)學到個體化治療

韓寶惠教授

傳統(tǒng)醫(yī)學肺癌治療原則肺癌多學科治療的核心：局部與全身治療的有機結合治療的安排要符合腫瘤細胞生物學規(guī)律腫瘤細胞減量-免疫、骨髓功能恢復-全身治療局部與全身何為重點、先后次序充分考慮治療的利弊和負擔完全切除NSCLC輔助化療??。?！完全切除的NSCLCT1、T2（N0-1）、T3N0M0是否術后輔助化療---40年爭論循證醫(yī)學：進展期NSCLC：化療？BSC？生存百分比生存期(月)9個隨機多中心810例臨床研究：化療：BSCMST改善1.5月；1年生存率提高10%循證醫(yī)學：最佳化療周期？？？12345678完全切除IB-IIIA期NSCLC術后4次化療—隨訪不完全切除術后化療---復發(fā)治療---三線治療不可切除（IIIB-IV）NSCLC：一線治療4-6周期二線治療4周期三線治療靶向參考“慢性病”治療？？最佳化療周期---循證醫(yī)學答案目前的靶向治療藥物抑制ErbB途徑的可能策略MoAbstoblock

ligandbindingor

receptordimerizationSmall-molecule

kinaseinhibitorscompetitive

receptorantagonistsLigand-toxinor

Ab-toxinconjugatesAntagonistMoAbKinaseInhibitorLigand-toxinC-225ABX-EGFh-R3EMD7200MDX-447ZD1839TarcevaCI-1033EKB-569PKI66?存活

(抗細胞凋亡)PI3-KEGFR-TKEGFR配體RASRAFSOSGRB2PTENAKTSTAT3MEK基因轉錄細胞周期進展DNAMycMycCyclinD1JunFosPPMAPK增生/成熟放化療耐藥性血管形成轉移Balabanetal1996;Akimotoetal1999;Wells1999;Woodburn1999;

Hanahan2000;Raymondetal2000CyclinD1pYpYpY“易瑞沙”治療的作用機理IDEAL1IDEAL218.4病人(%)010203040506054.4CR+PRCR+PR+SDIDEAL1&2腫瘤有效率和疾病控制率42.2PR+SD11.8PRCR,完全緩解;

PR,部分緩解;SD,病情穩(wěn)定Fukuokaetal2003;Krisetal2003IDEAL1&2:根據(jù)癥狀改善統(tǒng)計的總體生存率幾率1.00.80.60.40.20.0IDEAL1隨機分組后月份有改善無改善2740183013.33.5病人數(shù)

(n)死亡數(shù)

(n)中位時間

(月)024681012141618204458265613.63.7病人數(shù)

(n)死亡數(shù)

(n)中位時間(月)1.00.80.60.40.20.0幾率IDEAL2隨機分組后月份02468101214161820Douillardetal2002;Lynchetal2003終點主要終點:生存期次要終點:TTFORRQoL,癥狀安全性探索指標:腫瘤標志物分析

(如

EGFR)ISEL（二線隨機對照）試驗設計根據(jù)腫瘤組織學、性別、化療不耐受/難治性、PS和吸煙史分層吉非替尼

(250mg/d)

+最佳支持治療安慰劑

+最佳支持治療隨機分組

(2:1比例)注:CT,化療;最佳支持治療;TTF,到治療失敗時間;ORR,客觀有效率;QoL,生命質量病人特征:

組織學

/細胞學確診NSCLC局部晚期或轉移曾1－2種方案化療大多數(shù)患者不能耐受化療或最后一次化療<90天腫瘤進展ISEL亞組生存分析：非吸煙與吸煙者生存百分率吉非替尼安慰劑02468101214160.01.00.80.60.40.2時間(月)0246810121416Cox回歸HR(95%CI),

0.92(0.79,1.06);p=0.242中位時間:5.0vs4.9月非吸煙者(n=375)吸煙者(n=1317)Cox回歸HR(95%CI),

0.67(0.49,0.92);p=0.012中位時間:8.9vs6.1月ISEL亞組生存分析：種族生存百分率時間(月)Cox回歸HR(95%CI),

0.92(0.80,1.07);p=0.294中位時間5.2vs5.1月亞洲人(n=342)非亞洲人(n=1350)Cox回歸HR(95%CI),

0.66(0.48,0.91);p=0.010中位時間:9.5vs5.5月0.01.00.80.60.40.202468101214160246810121416吉非替尼安慰劑亞洲患者：馬來西亞，菲律賓，新加坡，臺灣地區(qū)，泰國ISEL試驗總結全組分析：-吉非替尼改善晚期NSCLC生存，但未達統(tǒng)計學顯著性-吉非替尼顯著改善晚期NSCLC患者的TTF、ORR、QOL亞組分析：-吉非替尼顯著改善非吸煙患者生存-吉非替尼顯著改善亞洲患者生存

吉非替尼治療耐受性良好（全組，亞洲組）SIGN：療效比較RR%Iressa10.3:DOC13.7DCR%Iressa63.2:DOC58.9中位生存時間MST：Iressa7.5:DOC7.1月中位無疾病生存時間PSF：Iressa3.0:DOC3.4月SIGN是首個比較EGFR靶點藥物（Iressa）和泰索帝單藥作為晚期NSCLC二線治療方案的臨床試驗雖然還沒有Ⅲ期臨床試驗而且樣本不大，結果提示Iressa和泰索帝姑息性治療效果相似Iressa250mg/天和泰索帝單藥二線治療晚期NSCLC相比，在改善癥狀和QoL，客觀有效率，總體和帶病生存時間上效果相似，且有更好的耐受性SIGN:臨床治療晚期NSCLC二線方案所獲結論療效(n=36)No.ofpts(%)PR25(69%)SD4(11%)疾病控制率(DCR)80%無進展生存期(PFS)8M1年生存率73%韓國Iressa一線治療研究病人選擇：女性，腺癌，不吸煙者Leeetal,ASCO2005Ab#7072,NSCCL:TKI治療與EGFR基因突變服用Iressa治療有效的病人和女性、東方人、從不吸煙、支氣管肺泡癌或者具有前者特征的腺癌相關對Iressa和Tarceva有效與ATP結合區(qū)域的EGFR激酶的突變有關10%-25%的NSCLC在臨床治療中有效，與EGFR的突變無關IDEAL臨床試驗

表皮生長因子受體突變狀況和無疾病進展生存期無疾病進展生存期（月）無臨床事件的病人比例IIIIIIIIII0.00.20.40.60.81.0024681012病人組“易瑞沙”250/500mg和EGFR突變陽性(n=14)“易瑞沙”250/500mg和EGFR突變陰性(n=65)EGFR--TKI研究帶來的啟示IDEAL1&2:確認劑量/療效,初步的種族差異,EGFR+無差異INTACT1&2:聯(lián)合化療不增加療效(GP&TC)EAP:確認三線療效,明確東西方人種的療效差別ISEL:有效率未轉化為生存優(yōu)勢(P=0.089),但亞組分析肯定了對亞洲、非吸煙者的療效SIGN:確認與標準二線治療療效相當,副作用更小23567

8

17

20

21

24

32343940475253616264delR748-E749insKNSCCL:TKI治療與EGFR相關檢測EGFR蛋白表達的IHC分析FISH（FluorescenceinSituHybridization）基因復制數(shù)分析EGFR基因突變的測序分析

EGFR基因突變的擴增分析EGFR-TKI治療獲益人群及帶來的思考？亞裔、女性、不吸煙、腺癌、BACEGFR突變、雙肺彌漫性腺癌病變及肺癌血道肺轉移EGFR-TKI的治療應選擇什么人群？什么時機？什么組合？一線？二線？三線？單藥？聯(lián)合？同步？序貫？鞏固？后續(xù)？維持？？？？個體化問題：選擇正確指征選擇正確藥物選擇正確的劑量選擇正確的時間分子靶向治療---個體化的選擇獲益人群？？？（篩選：臨床指標+基因突變+DNA測序+基因復制FISH+蛋白質譜+免疫組化+？）優(yōu)勢組合---最佳生存NSCLC：鉑類化療CRCC1GST-紫杉類化療-tubulin微管活性EGFR-TKIEGFR突變EGFR-AbEGFR過表達VEGFR-TKIVEGR突變？VEGFR-AbVEGFR過表達？肺癌治療展望傳統(tǒng)醫(yī)學（以經(jīng)驗醫(yī)學為主）

個體經(jīng)驗、局部經(jīng)驗、偏倚（Bias)

循證醫(yī)學最新最可靠的科學研究證據(jù)術后輔助化療進展期NSCLC鉑類化療優(yōu)于BSC、

三代化療、二線化療、靶向治療…..個體化治療(藥物基因學)（Pharmacogenomics）

獲益人群的最佳（優(yōu)勢）組合有望最先獲得突破進展期NSCLC：1Y2Y

3YMore….MedicineisPersonal!Wearealldifferent!Felix.W

Ph.D.謝謝！最近的EAP研究報告結果總結病人

(%)Gips

(n=66)J?nne

(n=172)Park

(n=98)Haringhuizen

(n=92)Argiris

(n=31)Fukuokaetal2003;Krisetal2003;WCLC2005IDEAL1

(250

毫克/天)IDEAL2

(250

毫克/天)IDEAL中有效率IDEAL中疾病控制率EAP中有效率EAP中疾病控制率表皮生長因子

受體配體Akt（生存）表皮生長因子

受體酪氨酸激酶

結構域MAPK（增殖）“易瑞沙”表皮生長因子受體

基因擴增 突變 表達相關的受體ErbB2等，可以和表皮生長因子受體

形成二聚體，并影響對“易瑞沙”治療

所產(chǎn)生的緩解。下游的信號轉導表達和活化的水平。

其他因素對其他通路的激活或抑制。

易瑞沙治療的作用機理TypicalcytotoxicMTDOBD

ToxicityAntitumoureffectEffectTargetDoseOBD>MTDAdaptedfromRowinsky2000TargetToxicityAntitumour

effectOBDMTDEffectOBD<MTDNoveltargetedagentsOBD,optimalbiologicaldose

MTD,maximumtolerateddoseDoseEGFR抑制劑與細胞毒藥物的比較Optimaldose(O.B.D.)VS.maximallytolerateddose韓國Iressa一線治療研究Leeetal,ASCO2005Ab#7072,

ControlArm

GenotypicArm

Randomize

No

ERCC1mRNA

-

Yes

No

Yes

No

Yes

Docetaxel/Gem

Gem/Cisplatin

Gem/CPT-11

Docetaxel75mg/m2

d1

Cisplatin75mg/m2

q21dGem1250mg/m2

Cisplatin75mg/m2d1

Gem1000mg/m2

d1,8

Docetaxel

40mg/m2

d1,8q21d

Gem1000mg/m2

d1,8

CPT-11100mg/m2

d1,8q21d

ERCC1mRNA

-

b-Tubulin

alteration

Docetaxel/Cisplatin

Docetaxel/Cisplatin

GenotypicInte