EGFR靶向治療課件

EGFR靶向治療:

從傳統(tǒng)治療到循證醫(yī)學(xué)到個(gè)體化治療

韓寶惠教授

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)肺癌治療原則肺癌多學(xué)科治療的核心：局部與全身治療的有機(jī)結(jié)合治療的安排要符合腫瘤細(xì)胞生物學(xué)規(guī)律腫瘤細(xì)胞減量-免疫、骨髓功能恢復(fù)-全身治療局部與全身何為重點(diǎn)、先后次序充分考慮治療的利弊和負(fù)擔(dān)完全切除NSCLC輔助化療??。?！完全切除的NSCLCT1、T2（N0-1）、T3N0M0是否術(shù)后輔助化療---40年?duì)幷撗C醫(yī)學(xué)：進(jìn)展期NSCLC：化療？BSC？生存百分比生存期(月)9個(gè)隨機(jī)多中心810例臨床研究：化療：BSCMST改善1.5月；1年生存率提高10%循證醫(yī)學(xué)：最佳化療周期？？？12345678完全切除IB-IIIA期NSCLC術(shù)后4次化療—隨訪不完全切除術(shù)后化療---復(fù)發(fā)治療---三線治療不可切除（IIIB-IV）NSCLC：一線治療4-6周期二線治療4周期三線治療靶向參考“慢性病”治療？？最佳化療周期---循證醫(yī)學(xué)答案目前的靶向治療藥物抑制ErbB途徑的可能策略MoAbstoblock

ligandbindingor

receptordimerizationSmall-molecule

kinaseinhibitorscompetitive

receptorantagonistsLigand-toxinor

Ab-toxinconjugatesAntagonistMoAbKinaseInhibitorLigand-toxinC-225ABX-EGFh-R3EMD7200MDX-447ZD1839TarcevaCI-1033EKB-569PKI66?存活

(抗細(xì)胞凋亡)PI3-KEGFR-TKEGFR配體RASRAFSOSGRB2PTENAKTSTAT3MEK基因轉(zhuǎn)錄細(xì)胞周期進(jìn)展DNAMycMycCyclinD1JunFosPPMAPK增生/成熟放化療耐藥性血管形成轉(zhuǎn)移Balabanetal1996;Akimotoetal1999;Wells1999;Woodburn1999;

Hanahan2000;Raymondetal2000CyclinD1pYpYpY“易瑞沙”治療的作用機(jī)理IDEAL1IDEAL218.4病人(%)010203040506054.4CR+PRCR+PR+SDIDEAL1&2腫瘤有效率和疾病控制率42.2PR+SD11.8PRCR,完全緩解;

PR,部分緩解;SD,病情穩(wěn)定Fukuokaetal2003;Krisetal2003IDEAL1&2:根據(jù)癥狀改善統(tǒng)計(jì)的總體生存率幾率1.00.80.60.40.20.0IDEAL1隨機(jī)分組后月份有改善無(wú)改善2740183013.33.5病人數(shù)

(n)死亡數(shù)

(n)中位時(shí)間

(月)024681012141618204458265613.63.7病人數(shù)

(n)死亡數(shù)

(n)中位時(shí)間(月)1.00.80.60.40.20.0幾率IDEAL2隨機(jī)分組后月份02468101214161820Douillardetal2002;Lynchetal2003終點(diǎn)主要終點(diǎn):生存期次要終點(diǎn):TTFORRQoL,癥狀安全性探索指標(biāo):腫瘤標(biāo)志物分析

(如

EGFR)ISEL（二線隨機(jī)對(duì)照）試驗(yàn)設(shè)計(jì)根據(jù)腫瘤組織學(xué)、性別、化療不耐受/難治性、PS和吸煙史分層吉非替尼

(250mg/d)

+最佳支持治療安慰劑

+最佳支持治療隨機(jī)分組

(2:1比例)注:CT,化療;最佳支持治療;TTF,到治療失敗時(shí)間;ORR,客觀有效率;QoL,生命質(zhì)量病人特征:

組織學(xué)

/細(xì)胞學(xué)確診NSCLC局部晚期或轉(zhuǎn)移曾1－2種方案化療大多數(shù)患者不能耐受化療或最后一次化療<90天腫瘤進(jìn)展ISEL亞組生存分析：非吸煙與吸煙者生存百分率吉非替尼安慰劑02468101214160.01.00.80.60.40.2時(shí)間(月)0246810121416Cox回歸HR(95%CI),

0.92(0.79,1.06);p=0.242中位時(shí)間:5.0vs4.9月非吸煙者(n=375)吸煙者(n=1317)Cox回歸HR(95%CI),

0.67(0.49,0.92);p=0.012中位時(shí)間:8.9vs6.1月ISEL亞組生存分析：種族生存百分率時(shí)間(月)Cox回歸HR(95%CI),

0.92(0.80,1.07);p=0.294中位時(shí)間5.2vs5.1月亞洲人(n=342)非亞洲人(n=1350)Cox回歸HR(95%CI),

0.66(0.48,0.91);p=0.010中位時(shí)間:9.5vs5.5月0.01.00.80.60.40.202468101214160246810121416吉非替尼安慰劑亞洲患者：馬來(lái)西亞，菲律賓，新加坡，臺(tái)灣地區(qū)，泰國(guó)ISEL試驗(yàn)總結(jié)全組分析：-吉非替尼改善晚期NSCLC生存，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性-吉非替尼顯著改善晚期NSCLC患者的TTF、ORR、QOL亞組分析：-吉非替尼顯著改善非吸煙患者生存-吉非替尼顯著改善亞洲患者生存

吉非替尼治療耐受性良好（全組，亞洲組）SIGN：療效比較RR%Iressa10.3:DOC13.7DCR%Iressa63.2:DOC58.9中位生存時(shí)間MST：Iressa7.5:DOC7.1月中位無(wú)疾病生存時(shí)間PSF：Iressa3.0:DOC3.4月SIGN是首個(gè)比較EGFR靶點(diǎn)藥物（Iressa）和泰索帝單藥作為晚期NSCLC二線治療方案的臨床試驗(yàn)雖然還沒(méi)有Ⅲ期臨床試驗(yàn)而且樣本不大，結(jié)果提示Iressa和泰索帝姑息性治療效果相似Iressa250mg/天和泰索帝單藥二線治療晚期NSCLC相比，在改善癥狀和QoL，客觀有效率，總體和帶病生存時(shí)間上效果相似，且有更好的耐受性SIGN:臨床治療晚期NSCLC二線方案所獲結(jié)論療效(n=36)No.ofpts(%)PR25(69%)SD4(11%)疾病控制率(DCR)80%無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)8M1年生存率73%韓國(guó)Iressa一線治療研究病人選擇：女性，腺癌，不吸煙者Leeetal,ASCO2005Ab#7072,NSCCL:TKI治療與EGFR基因突變服用Iressa治療有效的病人和女性、東方人、從不吸煙、支氣管肺泡癌或者具有前者特征的腺癌相關(guān)對(duì)Iressa和Tarceva有效與ATP結(jié)合區(qū)域的EGFR激酶的突變有關(guān)10%-25%的NSCLC在臨床治療中有效，與EGFR的突變無(wú)關(guān)IDEAL臨床試驗(yàn)

表皮生長(zhǎng)因子受體突變狀況和無(wú)疾病進(jìn)展生存期無(wú)疾病進(jìn)展生存期（月）無(wú)臨床事件的病人比例IIIIIIIIII0.00.20.40.60.81.0024681012病人組“易瑞沙”250/500mg和EGFR突變陽(yáng)性(n=14)“易瑞沙”250/500mg和EGFR突變陰性(n=65)EGFR--TKI研究帶來(lái)的啟示IDEAL1&2:確認(rèn)劑量/療效,初步的種族差異,EGFR+無(wú)差異INTACT1&2:聯(lián)合化療不增加療效(GP&TC)EAP:確認(rèn)三線療效,明確東西方人種的療效差別ISEL:有效率未轉(zhuǎn)化為生存優(yōu)勢(shì)(P=0.089),但亞組分析肯定了對(duì)亞洲、非吸煙者的療效SIGN:確認(rèn)與標(biāo)準(zhǔn)二線治療療效相當(dāng),副作用更小23567

8

17

20

21

24

32343940475253616264delR748-E749insKNSCCL:TKI治療與EGFR相關(guān)檢測(cè)EGFR蛋白表達(dá)的IHC分析FISH（FluorescenceinSituHybridization）基因復(fù)制數(shù)分析EGFR基因突變的測(cè)序分析

EGFR基因突變的擴(kuò)增分析EGFR-TKI治療獲益人群及帶來(lái)的思考？亞裔、女性、不吸煙、腺癌、BACEGFR突變、雙肺彌漫性腺癌病變及肺癌血道肺轉(zhuǎn)移EGFR-TKI的治療應(yīng)選擇什么人群？什么時(shí)機(jī)？什么組合？一線？二線？三線？單藥？聯(lián)合？同步？序貫？鞏固？后續(xù)？維持？？？？個(gè)體化問(wèn)題：選擇正確指征選擇正確藥物選擇正確的劑量選擇正確的時(shí)間分子靶向治療---個(gè)體化的選擇獲益人群？？？（篩選：臨床指標(biāo)+基因突變+DNA測(cè)序+基因復(fù)制FISH+蛋白質(zhì)譜+免疫組化+？）優(yōu)勢(shì)組合---最佳生存NSCLC：鉑類化療CRCC1GST-紫杉類化療-tubulin微管活性EGFR-TKIEGFR突變EGFR-AbEGFR過(guò)表達(dá)VEGFR-TKIVEGR突變？VEGFR-AbVEGFR過(guò)表達(dá)？肺癌治療展望傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)（以經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)為主）

個(gè)體經(jīng)驗(yàn)、局部經(jīng)驗(yàn)、偏倚（Bias)

循證醫(yī)學(xué)最新最可靠的科學(xué)研究證據(jù)術(shù)后輔助化療進(jìn)展期NSCLC鉑類化療優(yōu)于BSC、

三代化療、二線化療、靶向治療…..個(gè)體化治療(藥物基因?qū)W)（Pharmacogenomics）

獲益人群的最佳（優(yōu)勢(shì)）組合有望最先獲得突破進(jìn)展期NSCLC：1Y2Y

3YMore….MedicineisPersonal!Wearealldifferent!Felix.W

Ph.D.謝謝！最近的EAP研究報(bào)告結(jié)果總結(jié)病人

(%)Gips

(n=66)J?nne

(n=172)Park

(n=98)Haringhuizen

(n=92)Argiris

(n=31)Fukuokaetal2003;Krisetal2003;WCLC2005IDEAL1

(250

毫克/天)IDEAL2

(250

毫克/天)IDEAL中有效率IDEAL中疾病控制率EAP中有效率EAP中疾病控制率表皮生長(zhǎng)因子

受體配體Akt（生存）表皮生長(zhǎng)因子

受體酪氨酸激酶

結(jié)構(gòu)域MAPK（增殖）“易瑞沙”表皮生長(zhǎng)因子受體

基因擴(kuò)增 突變 表達(dá)相關(guān)的受體ErbB2等，可以和表皮生長(zhǎng)因子受體

形成二聚體，并影響對(duì)“易瑞沙”治療

所產(chǎn)生的緩解。下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)表達(dá)和活化的水平。

其他因素對(duì)其他通路的激活或抑制。

易瑞沙治療的作用機(jī)理TypicalcytotoxicMTDOBD

ToxicityAntitumoureffectEffectTargetDoseOBD>MTDAdaptedfromRowinsky2000TargetToxicityAntitumour

effectOBDMTDEffectOBD<MTDNoveltargetedagentsOBD,optimalbiologicaldose

MTD,maximumtolerateddoseDoseEGFR抑制劑與細(xì)胞毒藥物的比較Optimaldose(O.B.D.)VS.maximallytolerateddose韓國(guó)Iressa一線治療研究Leeetal,ASCO2005Ab#7072,

ControlArm

GenotypicArm

Randomize

No

ERCC1mRNA

-

Yes

No

Yes

No

Yes

Docetaxel/Gem

Gem/Cisplatin

Gem/CPT-11

Docetaxel75mg/m2

d1

Cisplatin75mg/m2

q21dGem1250mg/m2

Cisplatin75mg/m2d1

Gem1000mg/m2

d1,8

Docetaxel

40mg/m2

d1,8q21d

Gem1000mg/m2

d1,8

CPT-11100mg/m2

d1,8q21d

ERCC1mRNA

-

b-Tubulin

alteration

Docetaxel/Cisplatin

Docetaxel/Cisplatin

GenotypicInte