循證醫(yī)學考試資料整理

第八章 系統(tǒng)綜述和Meta分析系統(tǒng)綜述(systematicreview)：被公認為客觀地評價和綜合針對某一特定問題的研究證據(jù)的最佳手段。Meta分析(Meta-analysis)：作為系統(tǒng)綜述中使用的一種統(tǒng)計方法，過去20年間在醫(yī)學研究領域也得到了廣泛的應用。引言目前發(fā)表的系統(tǒng)綜述和Meta分析存在問題：對資料的可合并性的檢驗較差對潛在偏倚的控制和檢測不足統(tǒng)計分析不規(guī)范缺少對原始研究的質量評價，未改變方法進行敏感度分析缺少對發(fā)表偏倚的檢測缺少對結果應用價值的評估第一節(jié)概述一、簡史系統(tǒng)綜述的思想最早可以追溯到17世紀瑞利勛爵(LordRayleigh,1842 1919)最早描述這樣一種方1898年Gould進一步明確1904年Pearson首次提出數(shù)據(jù)合并的概念20世紀20年代,Fisher介紹了對若干獨立試驗結果的P值進行合并的方法1955年,首次對治療的有效率進行Meta分析的文章發(fā)表1976年,英國心理學家Glass首次將合并統(tǒng)計量的文獻綜合研究稱為 Meta分析20世紀70年代,Chalmers醫(yī)生經(jīng)過10年的努力,對產(chǎn)科常規(guī)使用的226種診療方法進行了系統(tǒng)綜述,由此開啟了循證醫(yī)學的序幕二、基本概念系統(tǒng)綜述：針對某個主題進行的二次研究在復習、分析、整理和綜合針對該主題的全部原始文獻的基礎上進行綜述過程依照一定的標準化方法是循證決策的良好依據(jù)系統(tǒng)綜述的主要特征：清楚地表明題目和目的采用綜合檢索策略明確的研究入選和排除標準列出所有入選的研究清楚地表達每個入選研究的特點并對它們的方法學質量進行分析闡明所有排除的研究的原因如果可能使用meta分析合并合格的研究的結果如果可能對合成的結果進行敏感性分析采用統(tǒng)一的格式報告研究結果Meta分析：簡史：1. Meta(after,morecomprehensive,secondary)希臘詞2.1976年以綜合研究結果為目的而對不同的研究結果進行收集、合并及統(tǒng)計分析的一種方法 (Glass)3.1986年對先前研究結果進行統(tǒng)計合并和評述的一種新方法4.1987年用以匯總眾多研究結果的各種定量分析(Hedge)

(Sack)5.1991年是一類統(tǒng)計方法，用來比較和綜合針對同一科學問題所取得的研究結果(Fleiss和Gross)定義：以綜合研究結果為目的，通過查閱文獻收集與某一特定問題相關的多個研究并對這些研究的結果所進行的統(tǒng)計分析優(yōu)點：幾個、甚至上百個研究者在不同地區(qū)進行研究并發(fā)表研究結果進行整合后所得到的綜合結果(證據(jù))更有說服力區(qū)別：經(jīng)過統(tǒng)計分析的研究結果(Meta分析)分析單位：原始數(shù)據(jù)(一般統(tǒng)計分析)三、為什么要進行系統(tǒng)綜述和Meta分析海量信息需要整合、避免“只見樹木不見森林”、克服傳統(tǒng)文獻綜述的缺陷、連接新舊知識的橋梁與傳統(tǒng)文獻綜述的區(qū)別：傳統(tǒng)文獻綜述的缺陷、主觀綜合、缺乏共同遵守的原則和步驟、注重統(tǒng)計學是否“有意義”、等價對待每篇文獻，無權重、定性而非定量系統(tǒng)綜述和Meta分析的功能：定量綜合；提供系統(tǒng)的、可重復的、客觀的綜合方法；通過對同一主題多個小樣本研究結果的綜合，提高原結果的統(tǒng)計效能，解決研究結果的不一致性，改善效應估計值；回答原各研究未提出的問題第二節(jié)步驟和方法擬定研究計劃；收集資料；根據(jù)入選標準選擇合格的研究；復習每個研究并進行質量評估；提取信息，填寫過錄表，建立數(shù)據(jù)庫；計算各獨立研究的效應大??；異質性檢驗；敏感性分析；總結報告一、擬定研究計劃明確研究目的、提出檢驗假設、特殊注意的?組、確定和選擇研究的方法和標準、提取和分析資料的方法和標準二、收集資料原則：多途徑、多渠道、最大限度途徑：利用多途徑廣泛收集資料：多種電子資源數(shù)據(jù)庫；參考文獻的追溯；手工檢索；臨床試驗注冊登記系統(tǒng)；注意：未正式發(fā)表“灰色文獻”(greyliterature)——這些文獻中可能包含陰性研究結果：會議專題論文；未發(fā)表的學位論文；專著內(nèi)的章節(jié)；制藥工業(yè)的報告三、根據(jù)入選標準選擇合格的研究檢索大量的文獻根據(jù)入選和排除標準進行仔細的篩選挑出合格的研究進行系統(tǒng)綜述和Meta分析四、復習每個研究并進行質量評估方法學質量研究設計和實施過程中避免或減小偏倚的程度精確度(隨機誤差的程(RCT)研究過程中是否使用了盲法對失訪、退出及不良反應病例是否進行了詳細錄，是否報告失訪原因是否采用意向分析法（intention-to-treat,ITT）分析結果患者的依從性（compliance）如何RCT質量評價的Jadad量表：記分為1 5分（1或2分：低質量，3 5分：高質量隨機化方法恰當如計算機產(chǎn)生的隨機數(shù)字或類似的方法（2分）不清楚試驗描述為隨機試驗，但沒有告知隨機分配產(chǎn)生的方法（1分）不恰當如采用交替分配或類似方法的半隨機化（0分）盲法：恰當使用完全一致的安慰劑或類似的方法（2分）不祥試驗稱為雙盲法，但未交代具體的方法（1分）非盲法未采用雙盲法或盲的方法不恰當（0分）出：具體描述了撤除與退出的數(shù)量和理由（1分）未報告撤除或退出的數(shù)目或理由（0分）五、提取信息，填寫過錄表，建立數(shù)據(jù)庫按事先制定的資料摘錄表內(nèi)容提取相應變量并填表用meta分析軟件MetaView或SPSSSASEXCEL等建立數(shù)據(jù)庫注意對計量資料必須注明單位xS;計數(shù)資料要使用相同的率來表示六、計算各獨立研究的效應大小通常兩組間比較時連續(xù)變量平均差值二分變量比值比（OR、率差（ratedifferenee）、相對危險度（RR七、異質性檢驗 （heterogeneity重要性：Meta分析重要的環(huán)節(jié)

雙重錄入目的檢查各個獨立研究的結果是否具有可合并性產(chǎn)生異質性的原因：研究設計不同;試驗條件不同;試驗所定義的暴露、結局及其測量方法不同;協(xié)變量的存在注意：資料的“可合并性”八、敏感性分析檢查一定假設條件下結果穩(wěn)定性的方法metaMental-Haenszel有無顯著性差異九、總結報告可以用直觀的圖示方法表示研究結果（線寬表示其95%CI）研究結果點估計值,其大小代表該研究在Meta分析中的權重各個研究合并后的效應估計觀察性研究的Meta分析（Meta-analysisofObservationalStudiesinEpidemiology ，MOOSE：隨機對照試驗的Meta分析報告質量（thequalityofreportingofMeta-analysesofrandomizedcontrolledtrials,QUOROM)進行總結報告第三節(jié)分析常用統(tǒng)計方法一致性檢驗：是對各研究結果進行的加權合并：是根據(jù)檢驗結果選用固定效應模型或隨機效應模型對各研究的統(tǒng)計量進行的一、兩均數(shù)之差的合并和一致性檢驗二、兩率之差的合并和一致性檢驗三、病例-對照研究一、偏倚的種類

OR直的合并和一致性檢驗publicationbiaslocationbiasescitationbiasmultiplepublicationbiasbiasedinclusioncriteria)(一)發(fā)表偏倚定義：具有統(tǒng)計學顯著性意義的研究結果較無顯著性意義和無效的結果被報告和發(fā)表的可能性更大。產(chǎn)生原因：醫(yī)學文獻中發(fā)表偏倚的問題相當嚴重如果meta分析只是基于已經(jīng)發(fā)表的研究結果，可能會夸大療效，甚至得到一個虛假的療效解決辦法：好的meta分析應包括所有與課題有關的可獲得的資料，但應盡最大可能收集未發(fā)表的研究先行將所有的RCT進行登記，通過這一系統(tǒng)隨訪并獲得所有研究的結果是解決發(fā)表偏倚的根本途徑應用統(tǒng)計學方法，計算拒絕結論所需的未發(fā)表研究數(shù)量的大小，評估發(fā)表偏倚對研究結果的影響(二) 定位偏倚定義：在已發(fā)表的研究中，陽性結果的文章更容易以英文發(fā)表在國際性雜志，被引用的次數(shù)可能更多，重復發(fā)表的可能性更大，從而帶來文獻定位中的偏倚。產(chǎn)生原因：英語偏倚(Englishlanguagebias)；文獻庫偏倚(Databasebias)(三) 引用偏倚產(chǎn)生原因：支持陽性結果的研究比不支持的研究可能更多地被作為參考文獻加以引用；雜志的知名度對文章的引用也會產(chǎn)生影響(四) 多次發(fā)表偏倚產(chǎn)生原因：陽性結果的研究更容易多次發(fā)表或作為會議報告，這就使得這些文章更容易被查到并納入Meta分析中；Meta分析中如果包括重復數(shù)據(jù)會高估療效(五) 有偏倚的入選標準產(chǎn)生原因：通常文獻入選標準由熟悉所研究領域的調查者來制定，那么這個標準就可能受調查者知識的影響；對入選標準的處理可能導致某些陽性結果的研究被選擇，而陰性結果的研究被排除二、偏倚的檢查Meta分析檢查上述偏倚的最佳途徑：先根據(jù)一個基本的入選標準收集全部的研究；再考慮不同的入選標準進行徹底的敏感性分析檢查偏倚的程度：漏斗圖分析(funnelplots)；計算失效安全數(shù)(fail-safenumber，Nfs)(一) 漏斗圖分析漏斗圖：相對于樣本量的效應直，是以研究的效應估計直作為橫坐標，樣本量作為縱坐標畫出的散點圖漏斗圖分析：1.根據(jù)圖形的不對稱程度判斷Meta分析中偏倚有無2.基于治療效應的精確度隨樣本量增大而增加這一事實；樣本量大的研究結果集中在圖形上部一個較窄的范圍內(nèi)。

如果Meta分析中沒有偏倚，圖形構成一個對稱的倒置“漏斗”；如果圖形呈現(xiàn)明顯的不對稱，表明偏倚可能存在(見右圖)樣本量小的研究結果通常分散在圖形底部很寬的范圍內(nèi)（二）失安全數(shù)定義：Meta分析中計算需多少陰性研究結果的報告才能使結論逆轉用途：估計發(fā)表偏移的程度研究個數(shù)：各個獨立研究的Z值意義：失安全數(shù),說明Meta分析的結果越穩(wěn)定,結論被推翻的可能性第九章病因和危險因素證據(jù)的分析與評價第一節(jié)病因學研究的基本概念一、病因causeofdiseas）的定義1、現(xiàn)代因果觀認識病因必須首先樹立正確的因果觀。現(xiàn)代因果觀:概率論的因果觀或稱廣義的因果觀概率論的因果觀:原因就是使結果發(fā)生概率升高的事件或特征，即一定的原因可能導致一定的結果。2、流行病學的病因觀d多個因素不存在時，人群疾病頻率就會下降。流行病學中的病因一般稱為危險因素（riskfacor。★對實際防制工作有重大意義不須弄清具體發(fā)病機制，即可采取措施，控制疾病流行。二、病因模型（一）流行病學三角（宿主、病因、環(huán)境）A、三者處于平衡狀態(tài)，表現(xiàn)為健康；BVC、環(huán)境不變、宿主狀態(tài)變化：如宿主免疫力下降；

如倫敦寬街霍亂的控制。D、環(huán)境因素變化，加強了病原因子的作用：如多雨高溫促進蚊蟲孳生和病毒繁殖引起乙型腦炎流行;優(yōu)點：充分考慮了發(fā)病的三要素，是比較全面的。缺點：①強調了單一的病原因子的作用，這只在傳染病中表現(xiàn)明顯，而在慢性病和非傳染性疾病往往是多因素的作用，并無特異性的病原物；②將三要素等量齊觀，未能反映各自作用的大小。（二）輪狀模型內(nèi)核。小。（三）病因網(wǎng)（病因網(wǎng)絡模型）現(xiàn)代病因學從多因子復合病因學說觀點出發(fā)提出了“病因網(wǎng)絡模型”這是因為：不同的病因因素或危險因素可以單獨作用影響疾病發(fā)生，也可形成病因鏈，按一定的作用機制表達其致病作用，同時各病因鏈間也可互相交錯構成網(wǎng)絡，這要就形成了一個病因網(wǎng)。第二節(jié)病因學研究的基本過程與方法在現(xiàn)代流行病學中，病因學研究強調要宏觀與微觀相結合。沒有宏觀，方向不明；沒有微觀，道理不清。一般對危險因素、間接病因的研究常涉及環(huán)境、營養(yǎng)、社會、經(jīng)濟等因素，這類研究多屬于宏觀性研究，對象常常是整個人群、各家系或宿主所處的整個環(huán)境；針對直接病因的研究常常細微至細胞、分子、基因甚至更微觀的水平，其研究方法也主要以微觀研究方法為主。病因學研究的基本過程（一）提出病因假設（二）驗證病因假設（三）病因推斷流行病學病因研究的基本步驟、描述分布、形成假設3、檢驗假設

描述e.pT比較組間分布的差異，結合邏輯推分析e.p 實驗e.p（干預試驗）T病例對照隊列研究（回顧性）（前瞻性）4、病因推斷：判斷關聯(lián)性質，并應用因果判斷標準進行因果推論。例：倫敦寬街霍亂流行兩個特點：1、霍亂是沿陸地或海上的交通線漸次傳播。 瘴氣或飛蟲學說2、霍亂新病例多與已感染霍亂的病例有接觸。并觀察到由接觸患者的時間算起至發(fā)病的時間平均在24~48H之間。兩個假定：1、霍亂的發(fā)生是由于霍亂“病毒”從患者傳給正常人的。2、霍亂是由患者糞便傳播的。兩點推論：1、住在骯臟環(huán)境中的人們，得此病者一定較多。2、在清潔的環(huán)境中，即使沒與病人接觸，也可以因為飲水污染而得病。四個步驟：特點分析建立假設假設推論現(xiàn)場調查論證演繹推理法（一）提出病因假設1常用Mill's（密爾氏）法則：1（methodofagreement）可能為該病的病因。如放射科醫(yī)生、原子彈爆炸地區(qū)居民、核電站核泄漏后受害人群等白血病發(fā)病率均高，同時幾組人群均受過大劑量射線輻射，則射線輻射可能是該病病因。2、求異法(methodofdifference)兩組人群在某病的發(fā)病率上有明顯差異，同時在某因素的暴露上也存在明顯差異，則該因素可能是該病的病因。女口

A地區(qū)的氟斑牙患病率明顯高于 B地區(qū)，同時A地區(qū)飲水中的氟含量也明顯高于B地區(qū)，則氟含量高可能是該病的病因。3、共變法(methodofconcomitantvariation)

：當某因素出現(xiàn)的頻度或強度發(fā)生變化時，某病發(fā)生的頻率與強度也發(fā)生變化，則該因素可能是該病的病因。如隨著吸煙量的增加，肺癌死亡率相應增加。4、類推法(methodofanalogy) ：如果研究疾病的分布與某已知病因的疾病的分布相似時，則這兩種病可能有同的病因。如大骨節(jié)病地區(qū)分布特征與克山病相一致，而克山病已知與缺硒有關，則推想大骨節(jié)病的發(fā)生也與缺硒有關。5(methodofexclusion)該病的病因的可能性就大大增加。

：如果一種疾病有多種可疑的病因，當其中多種因素已被排除，則剩余因素是2、臨床特殊病例的發(fā)現(xiàn)當一種以前不為人們所認識的疾病出現(xiàn)時，最初接觸到的常常是臨床醫(yī)生，因此，作為臨床醫(yī)生應具備敏感的發(fā)現(xiàn)問題、分析問題的能力，當遇到一種不明原因疾病時，要仔細全面收集病史和進行體格檢查，然后再有選擇地進行必要的實驗室或特殊檢查，再結合病情的發(fā)生、發(fā)展情況進行綜合分析，提出假設。(二)驗證病因假設一般先從快速，簡單、花費不大的橫斷面研究或病例對照研究入手，對病因進行廣泛、初步的探索，在得到肯定結果后再進一步做前瞻性的隊列研究，有條件的情況下還可再深入進行實驗性研究，這一過程中，論證力由低高、直至得出肯定結論。T病因學研究常用的設計方案及特點：1分析比較不同生態(tài)環(huán)境中人群的發(fā)病、患病情況來研究疾病與環(huán)境中某暴露因素的聯(lián)系。例如WHO47個國家12歲兒童進行含糖食物與患齲齒情況的調查，得出糖消耗量與兒童患齲齒率呈正相關的結論。生態(tài)學研究所得結果具有較強的不確定性，容易產(chǎn)生一種稱之為“生態(tài)學謬誤”的嚴重偏倚，其研究結果論證力弱。2、現(xiàn)況調查(橫斷面研究)：它常常是采用隨機抽樣的方法，以某總體人群中的隨機樣本為對象，對其在特定時點或時段的健康狀況及同時存在的可疑危險因素進行定量研究。由于它不能提供事件發(fā)生的時序證據(jù)，因此無法提供合乎邏輯的因果聯(lián)系證據(jù)。它主要用于病因學研究的早期，對病因假設進行初步驗證及為進一步研究提供線索。3、病例對照研究傳統(tǒng)的病例對照研究：宏觀、初探、不能確定因果關系。(nestedcase-controlstudy)同，常結合分子生物學技術，使宏觀與微觀結合，能證實因果聯(lián)系。(case-cohortstudy)：與前類似，但其對照為隨機抽樣得到的一個子隊列、而不是病例的配對者，從而增加了對照的代表性。4、隊列研究：有合理的時間順序，能證實因果聯(lián)系，但費時、費力，一般是在其他研究獲得了較肯定結論后，用它來驗證病因假設。危險度估計如下(P246-247)：(1)相對危險度(RR)(AR)(AR%)(4)人群病因分值(PAR%)5、隨機對照試驗：論證力強，但可行性差。一般是進行干預試驗，通過人為干預，看去除了某危險因素作用后，發(fā)病危險是否會下降。6、實驗病因學研究：在上面研究結果的基礎上，進一步結合基礎醫(yī)學研究，從病理、病生、細胞、分子、基因水設計類型隨機對照試驗的系統(tǒng)評性質前瞻性可行