呼吸毒理課件

2/8/20233:37PM1第十章

藥物對呼吸系統(tǒng)的毒性作用ToxiceffectsofdrugsInrespiratorysystem2/8/20233:37PM2呼吸、呼吸系統(tǒng)、肺毒性藥物對肺毒性作用基本原理藥物對呼吸系統(tǒng)的毒性作用常用呼吸藥呼吸藥給藥器具安全性評價2/8/20233:37PM3呼吸（Respiration）機(jī)體與外環(huán)境之間的O2和CO2氣體交換過程為呼吸肺通氣：肺與外界的氣體交換肺換氣：肺泡與血液間的氣體交換氣體在血液中的運(yùn)輸組織換氣：血液與組織細(xì)胞間的氣體交換組織呼吸：細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行的營養(yǎng)物質(zhì)生物氧化中O2的利用和CO2的生成過程外呼吸內(nèi)呼吸2/8/20233:37PM5呼吸系統(tǒng)氣血—屏障，亦稱呼吸膜肺泡內(nèi)氣體和血液內(nèi)氣體交換通道2/8/20233:37PM6藥物對肺臟的毒性作用肺毒性藥物可引起急性化學(xué)性肺炎慢性肺纖維化呼吸衰竭2/8/20233:37PM7藥物對肺臟的毒性作用肺臟的多種功能呼吸防御外來物質(zhì)清除進(jìn)入的氣溶膠吞噬生物性和非生物性的微粒內(nèi)源性物質(zhì)的代謝血液凝固2/8/20233:37PM9肺毒物作用的靶細(xì)胞肺有四十多種細(xì)胞，其中外源性化學(xué)物的靶細(xì)胞有以下幾種:毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞無纖毛支氣管上皮細(xì)胞（clara細(xì)胞）氣管纖毛上皮細(xì)胞I型肺泡上皮細(xì)胞II型肺泡上皮細(xì)胞肺泡巨噬細(xì)胞2/8/20233:37PM10肺毒物作用的靶細(xì)胞肺有四十多種細(xì)胞，其中外源性化學(xué)物的靶細(xì)胞有以下幾種:毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞無纖毛支氣管上皮細(xì)胞（clara細(xì)胞）氣管纖毛上皮細(xì)胞I型肺泡上皮細(xì)胞II型肺泡上皮細(xì)胞肺泡巨噬細(xì)胞是氣血屏障的重要組成部分，損傷和神經(jīng)反射有關(guān)2/8/20233:37PM11肺毒物作用的靶細(xì)胞肺有四十多種細(xì)胞，其中外源性化學(xué)物的靶細(xì)胞有以下幾種:毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞無纖毛支氣管上皮細(xì)胞（clara細(xì)胞）纖毛上皮細(xì)胞I型肺泡上皮細(xì)胞II型肺泡上皮細(xì)胞肺泡巨噬細(xì)胞分泌粘液粘附異物，抗氧化、清除自由基2/8/20233:37PM13肺毒物作用的靶細(xì)胞肺有四十多種細(xì)胞，其中外源性化學(xué)物的靶細(xì)胞有以下幾種:毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞無纖毛支氣管上皮細(xì)胞（clara細(xì)胞）纖毛上皮細(xì)胞I型肺泡上皮細(xì)胞II型肺泡上皮細(xì)胞肺泡巨噬細(xì)胞氣管和支氣管的主要細(xì)胞，由中樞系統(tǒng)控制定向運(yùn)動排除異物，外來化學(xué)物易使結(jié)構(gòu)發(fā)生變化2/8/20233:37PM14肺毒物作用的靶細(xì)胞肺有四十多種細(xì)胞，其中外源性化學(xué)物的靶細(xì)胞有以下幾種:毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞無纖毛支氣管上皮細(xì)胞（clara細(xì)胞）纖毛上皮細(xì)胞I型肺泡上皮細(xì)胞II型肺泡上皮細(xì)胞肺泡巨噬細(xì)胞覆蓋肺泡表面積的95%提供完整而薄的氣體交換表面，使氣體容易通過，易受不可逆性損傷2/8/20233:37PM15肺毒物作用的靶細(xì)胞肺有四十多種細(xì)胞，其中外源性化學(xué)物的靶細(xì)胞有以下幾種:毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞無纖毛支氣管上皮細(xì)胞（clara細(xì)胞）纖毛上皮細(xì)胞I型肺泡上皮細(xì)胞II型肺泡上皮細(xì)胞肺泡巨噬細(xì)胞含有微粒體混合功能氧化酶系可代謝外來化學(xué)物；形成肺泡表面活性物質(zhì)；可在I型上皮細(xì)胞受損后轉(zhuǎn)化為I型，導(dǎo)致氣血屏障增厚，氣體彌散發(fā)生障礙2/8/20233:37PM17第一節(jié)藥物肺臟毒性作用的基本原理*藥物和毒物的沉積部位與其肺毒性密切相關(guān)氣體固體微?；蛐〉?/8/20233:37PM18藥物肺臟毒性作用基本原理氣體在肺內(nèi)所能達(dá)到深度取決于水溶性高水溶性直接在鼻腔內(nèi)被吸收，二氧化硫，相對無害但如果被微?；驓忪F劑吸收后，則可通過鼻咽部到達(dá)肺的深部相對不溶性進(jìn)入肺小氣道和肺泡，二氧化氮極難溶通過呼吸道，進(jìn)入肺循環(huán)，如一氧化碳和硫化氫2/8/20233:37PM19藥物肺臟毒性作用基本原理*微粒的沉積（或小滴）*影響微粒沉積部位的因素主要取決于微粒的大小微粒沉積到呼吸道前其大小可能發(fā)生變化肺的解剖和氣流方式的共同作用微粒的數(shù)目、形狀、表面積也有一定作用2/8/20233:37PM21藥物肺臟毒性作用基本原理*藥物沉積還與呼吸方式有關(guān)平靜呼吸：大部分吸入的微粒又被呼出去運(yùn)動時：大量微粒被高速吸入，大氣道的碰撞和小氣道和肺泡的沉降和擴(kuò)散作用明顯增強(qiáng)屏息：增加沉降和擴(kuò)散2/8/20233:37PM22藥物肺臟毒性作用基本原理*藥物沉積還與氣道情況有關(guān)慢性支氣管炎氣道完全和不完全性阻塞，氣體通過形成時噴射氣流，增加微粒的碰撞和擴(kuò)散—小氣道沉積增加吸入刺激性藥物（如吸煙）支氣管收縮，能增加氣管、支氣管處微粒的沉積2/8/20233:37PM23藥物肺臟毒性作用基本原理三、氣道反應(yīng)大氣道周圍分布支氣管平滑肌，有助于肺的膨脹和收縮維持氣道的張力和直徑支氣管平滑肌的張力由自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)氣管和大支氣管處存在感受器，受到刺激后可產(chǎn)生反射性收縮內(nèi)臟神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)2/8/20233:37PM25藥物肺臟毒性作用基本原理四、肺水腫（多見于急性肺毒性作用）呼吸道是某些藥物的主要吸收部位如白草枯*可被I型和II型肺泡細(xì)胞主動轉(zhuǎn)運(yùn)而攝取活化為自由基急性中毒產(chǎn)生肺水腫，慢性毒性作用導(dǎo)致肺纖維化2/8/20233:37PM26藥物肺臟毒性作用基本原理毒性肺水腫的生物學(xué)后果急性肺結(jié)構(gòu)和功能損傷肺泡—毛細(xì)血管屏障通透性水腫液產(chǎn)生水腫液改變通氣/血流比值，限制O2/CO2彌散2/8/20233:37PM29藥物肺臟毒性作用基本原理五、呼吸道損傷病理變化上皮細(xì)胞充血、扁平上皮細(xì)胞或變異上皮細(xì)胞增生、潰瘍，甚至癌變2/8/20233:37PM30藥物肺臟毒性作用基本原理呼吸道損傷(人與實(shí)驗(yàn)動物的差異)呼吸系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)鼻粘膜面積大鼠單位體重的鼻粘膜面積遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于人類活動特點(diǎn)夜間活動的動物如大鼠在夜間按原單位暴露劑量比白天接受的大2/8/20233:37PM31藥物肺臟毒性作用基本原理呼吸道損傷的作用方式1.直接損傷刺激鼻部神經(jīng)末梢，產(chǎn)生防御反應(yīng)毒物繼續(xù)存在，導(dǎo)致細(xì)胞壞死和肺泡壁通透性增加具有隱匿性的氣體，如鹽酸、NO2等首先引起呼吸道輕微損傷，潛伏期后肺泡區(qū)的上皮屏障開始滲漏，可發(fā)生致命性的遲發(fā)性肺水腫2/8/20233:37PM32藥物肺臟毒性作用基本原理呼吸道損傷的作用方式2.具有高度活性的分子通過反應(yīng)產(chǎn)物產(chǎn)生損害作用臭氧分解脂肪酸和其他底物產(chǎn)生醛類自由基反應(yīng)產(chǎn)生活性氧這種損害作用呈級聯(lián)放大和博萊霉素、氧毒性、白草枯毒性、石棉纖維的致癌作用等有關(guān)2/8/20233:37PM33藥物肺臟毒性作用基本原理呼吸道損傷3.異物的代謝有時也與肺損傷的發(fā)病機(jī)理有關(guān)肺內(nèi)存在大多數(shù)與異物代謝有關(guān)的酶,某些酶可在特定化合物誘導(dǎo)下大量產(chǎn)生,可能與疾病(腫瘤)的發(fā)生有關(guān)細(xì)胞色素P450

異構(gòu)酶在肺內(nèi)的水平較高,吸煙可誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450

異構(gòu)酶激活，和肺癌發(fā)生有關(guān)2/8/20233:37PM34藥物肺臟毒性作用基本原理六、肺毒性介質(zhì)毒物誘導(dǎo)的肺損傷中有一些細(xì)胞因子或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的作用,是目前毒物致肺損傷機(jī)制研究的焦點(diǎn)研究方法細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)分析吸入毒性物質(zhì)的動物和志愿者的肺部灌注液成分2/8/20233:37PM35藥物肺臟毒性作用基本原理常見肺毒性介質(zhì)血小板源性生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子、肺腫瘤壞死因子等參與導(dǎo)致肺纖維化的級聯(lián)反應(yīng)白介素家族參與肺上皮細(xì)胞損傷PG參與肺細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)細(xì)胞表面粘附因子的功能和它們與細(xì)胞間質(zhì)間的相互作用以及對炎性細(xì)胞遷移的控制是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)2/8/20233:37PM36第二節(jié)藥物對呼吸系統(tǒng)的毒性作用藥物對呼吸系統(tǒng)的最重要作用是呼吸抑制2/8/20233:37PM37藥物對呼吸系統(tǒng)的毒性作用嗎啡

腦呼吸中樞中毒

呼吸抑制2/8/20233:37PM38藥物對呼吸系統(tǒng)的毒性作用箭毒生物堿阻斷神經(jīng)肌肉接點(diǎn)的N-膽堿受體神經(jīng)沖動信息傳遞受阻呼吸肌松弛麻痹2/8/20233:37PM39藥物對呼吸系統(tǒng)的毒性作用氫二（杏仁、白果等）釋放氫氰酸抑制細(xì)胞色素氧化導(dǎo)致細(xì)胞缺氧麻痹呼吸中樞2/8/20233:37PM40藥物對呼吸系統(tǒng)的毒性作用*吸毒直接刺激呼吸道特異性毒性營養(yǎng)不良和感染等破壞呼吸系統(tǒng)2/8/20233:37PM41藥物對呼吸系統(tǒng)的毒性作用

局部麻醉

呼吸系統(tǒng)感染 肝炎、心內(nèi)膜炎等

慢性咽炎、鼻炎和鼻竇炎

劇烈胸痛和呼吸困難

抑制腦干延髓導(dǎo)致呼吸抑制可卡因2/8/20233:37PM42藥物對呼吸系統(tǒng)的毒性作用嗅甲烷氣體特高濃度高濃度較低濃度中樞麻痹、呼吸抑制延遲性肺水腫皮膚神經(jīng)系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)灼傷、皮炎興奮→抑制→昏迷肺炎、肺水腫2/8/20233:37PM43藥物對呼吸系統(tǒng)的毒性作用TDI（甲苯二異氰酸脂）異氫基團(tuán)與體內(nèi)蛋白的蛋白質(zhì)氨基結(jié)合異性蛋白誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)支氣管哮喘2/8/20233:37PM44第三節(jié)常用呼吸藥吸入類（噴劑）抗炎癥劑巨細(xì)胞穩(wěn)定劑：色苷氨酸、奈多羅米鈉抑制巨細(xì)胞在免疫反發(fā)生時的活性抗炎癥的類固醇類藥減輕過敏反應(yīng)的癥狀抑制過敏反應(yīng)對因主要對癥，輔助對因2/8/20233:37PM45常用呼吸藥鼻腔內(nèi)給藥（滴鼻劑）色苷酸鈉作用機(jī)制抑制巨細(xì)胞活性作用部位鼻腔內(nèi)粘膜抑制巨細(xì)胞活性類固醇類治因兼治“表”—鼻炎癥狀2/8/20233:37PM46常用呼吸藥呼吸藥的劑型溶劑或混懸劑藥物本身的可溶性大小藥物所要作用部位的解剖生理特征2/8/20233:37PM47常用呼吸藥呼吸藥臨床前期研究計劃包含內(nèi)容常規(guī)：給藥時間、給藥劑量*特殊：免疫毒性、生殖毒性、給藥器具及其特殊釋放物質(zhì)、賦形劑等2/8/20233:37PM48呼吸藥給藥器具的安全性評價給藥器具[如定量吸入器（MDI）]的臨床前毒性研究材料、給藥器具和動物制劑綜合進(jìn)行的毒理研究2/8/20233:37PM49呼吸藥給藥器具的安全性評價非水性液體制劑不與非水性液體制劑藥物接觸的藥具體外測量其釋放物根據(jù)美國藥典（USP）生物測定的標(biāo)準(zhǔn)安全評估與藥物持續(xù)接觸的藥具（瓶內(nèi)橡皮、內(nèi)壁涂料等）適當(dāng)有機(jī)溶劑確定多種釋放物的釋放性狀受試藥物或安慰劑使用時可能釋放的釋放物的性狀和特征各種釋放物的理化特征及毒性數(shù)據(jù)2/8/20233:37PM50呼吸藥給藥器具的安全性評價水性制劑根據(jù)USP標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行水溶釋放物的生物測定，化學(xué)分析可能的釋放物藥物有效期結(jié)束時的實(shí)際釋放量進(jìn)行測定2/8/20233:37PM51呼吸藥給藥器具的安全性評價干粉制劑主要考慮人體對給藥器具的可接受性使用已獲批準(zhǔn)的藥物所用的給藥器具或已知材料的毒性數(shù)據(jù)佐證如無以上數(shù)據(jù)，采用與水性制劑相同的方法測定2/8/20233:37PM52呼吸藥給藥器具的安全性評價改變制劑的包裝及包裝材料比較新包裝和已獲批準(zhǔn)的包裝，如果新包裝的釋放物其特征在質(zhì)與量上均同舊包裝一致，則不需要進(jìn)行新的毒理學(xué)試驗(yàn)存在差異時需進(jìn)行必要的毒性試驗(yàn)2/8/20233:37PM53呼吸藥給藥器具的安全性評價改變定量吸入器(MDI)一般要求對新的MDI的噴出物進(jìn)行理化特性的分析，比較新產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品，如存在差異，應(yīng)進(jìn)行短期的毒理學(xué)試驗(yàn)以評估可能的毒性及安全問題2/8/20233:37PM54呼吸藥給藥器具的安全性評價與呼吸藥賦形劑改變有關(guān)的問題有明確的毒理學(xué)數(shù)據(jù)，就不再需要重新進(jìn)行臨床前試驗(yàn)。無明確的毒理學(xué)數(shù)據(jù)則應(yīng)進(jìn)行完整的毒理學(xué)試驗(yàn)兩類動物毒性試驗(yàn)+臨床用藥時間決定的試驗(yàn)期限（一般不超過三個月）2/8/