藥物設(shè)計藥物設(shè)計原理和方法1課件

藥物設(shè)計原理和方法發(fā)現(xiàn)（discover）：以天然產(chǎn)物為主藥物發(fā)展發(fā)展（develop）：以合成藥物為主設(shè)計（design）：QSAR、3D-QSAR設(shè)計、基于受體、配體的設(shè)計天然產(chǎn)物是生物體為保護自己和繁衍物種而產(chǎn)生的防御性或引誘性的物質(zhì)。一般認為防御和繁衍機制是多數(shù)次級代謝產(chǎn)物的主要作用。天然產(chǎn)物往往與特異性受體有強結(jié)合作用，從而呈現(xiàn)較高藥理活性。另一方面，天然產(chǎn)物的化學結(jié)構(gòu)比較復雜和獨特。以磺胺類藥物為代表，標志著藥物開發(fā)進入了發(fā)展階段。20世紀60年代發(fā)生的“反應(yīng)停”事件，警示著人們對新藥安全性的重視。加速了藥物設(shè)計的發(fā)展。藥物分子設(shè)計：以理性的構(gòu)思和科學的策略方法，構(gòu)建具有預期藥理活性的新化學實體（NCE）。藥物設(shè)計劑型設(shè)計：確定劑型、給藥途徑、處方組成、單元劑量等。劑量設(shè)計：用藥劑量、頻率和療程等。靶標的確定

模型的建立新藥設(shè)計與研究先導化合物的發(fā)現(xiàn)

先導化合物的優(yōu)化靶標的確定：過去談到藥物設(shè)計研究的方法和途徑時，往往僅提兩后者。

而現(xiàn)今的新藥設(shè)計與研究的起點，已經(jīng)由過去的化學驅(qū)動轉(zhuǎn)變?yōu)樯飳W主導。一方面是由于后基因組時代陸續(xù)提供豐富和新穎的靶標；另一方面是選擇病種和靶標，除旨在創(chuàng)制非盈利和社會公益性藥物外，大都是為了市場的需求和回收投入的經(jīng)濟因素。因為新穎的靶標意味著新的作用環(huán)節(jié)和機理，這樣的新藥往往有較強的市場競爭力，當然也要承擔相當?shù)娘L險以及激烈的競爭。影響：接踵而至的是，這一事件引發(fā)了選擇性COX-2抑制劑的多米諾骨牌效應(yīng)，隨后不久，2005年4月7日，Pfizer也迫于無奈將該公司銷售正旺的王牌藥物Valdecoxib撒出市場，同時，F(xiàn)DA又要求Pfizer在Celecoxib的包裝盒上重新加印黑框警告，以提醒購買者這種藥物潛在誘發(fā)心臟病的風險。更為雪上加霜的是，F(xiàn)DA認為“心血管風險”是NSAIDs的“類效應(yīng)”。為此，F(xiàn)DA要求布洛芬、萘普生等其他18種非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥的生產(chǎn)公司使用新的產(chǎn)品說明更加強調(diào)，說明該類藥品有影響心臟健康和引發(fā)可致命胃腸出血的副作用。但該類傳統(tǒng)藥物阿司匹林不在此令范圍之內(nèi)。人類基因組計劃完成測序后，人們曾經(jīng)樂觀地認為，只要是將與疾病相關(guān)的基因解析后，新藥即可跟著研發(fā)上市。事實證明，發(fā)現(xiàn)（Identification）可能成為藥物的靶標是一回事，證實（Validation）確為藥物的靶標、而且能夠開發(fā)出新藥則是另一回事。只有確證靶標后才能開始新藥研究，因此，靶標的確證是新藥研究中眾多新技術(shù)的推動力。模型的建立：建立生物學模型，以篩選和評價化合物的活性。建立的模型可有不內(nèi)的層次，但均應(yīng)反映出是針對所選定的靶標的作用。除了建立藥效學模型外，還應(yīng)建立評價藥代動力學性質(zhì)的模型，在早期研究中同時評價藥效和藥代性質(zhì)，可降低后期開發(fā)的風險。先導化合物的發(fā)現(xiàn)（Leaddiscovery）：對所設(shè)計的化合物進行搜集和制備，然后通過活性篩選，對達到所設(shè)定的活性指標的化合物，定為入選的苗頭化合物（Hit），再經(jīng)不同模型的評價和提高活性強度的標準，以及化合物的結(jié)構(gòu)類型和知識產(chǎn)權(quán)等多種因素考慮，在苗頭化合物中確定先導化合物。先導化合物（LeadCompound）：指對特定靶標和模型具有明確藥理活性的化合物。天然產(chǎn)物先導化合物的來源化學合成物

生物合成物

§2.1相似性原理先導化合物優(yōu)化途徑通常是基于相似性原理制備一系列化合物，評價活性和吸收，建立結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系（SAR）。通過構(gòu)效分析，不僅可揭示化合物的作用機理，更可指導設(shè)計合成，提高優(yōu)化效率。分子的相似性：分子結(jié)構(gòu)相似（相對分子量、分子式、功能基團、分子骨架、原子類型和位置、分子構(gòu)象、范德華表面和分子力場等）的化合物簡稱為類似物。通常說來，類似物具有相同/相似的藥效基團和/或結(jié)構(gòu)骨架。分子的相似性與多樣性，是兩個相互聯(lián)系而又對立的概念。多樣性系指結(jié)構(gòu)多種多樣，意味著分子不相似性，所以相似性結(jié)構(gòu)不可能是多樣的。為了發(fā)現(xiàn)苗頭物或先導物，開始設(shè)計的化合物結(jié)構(gòu)應(yīng)盡可能多樣和不相似性，這雖然很難（尤其組合化學和平行合成更為突出），但非常必要。為了優(yōu)化先導物，就應(yīng)體現(xiàn)有控制地相似性和一定限度內(nèi)的多樣性，在不改變或丟失藥效基團的前提下盡可能地體現(xiàn)多親性。相似性原理在藥物分子設(shè)計中始終占有突出的位置，應(yīng)用最為廣泛，也因此形成了許多原理和假設(shè)，指導著新藥設(shè)計和構(gòu)效關(guān)系的研究。與分子的多樣性不同的是，相似性原理在很大程度上不需要以了解藥物作用靶標的分子結(jié)構(gòu)為前提，即使不清楚先導物的作用機理，也可根據(jù)一定的法則從其本身的結(jié)構(gòu)出發(fā)進行變換，實現(xiàn)分子的優(yōu)化操作。當然，在藥物中并非含有相同藥效基團的類似物都有相似的生物活性。這是因為藥物的生物活性是在復雜的體系中呈現(xiàn)的，在與生物靶標結(jié)合時，分子的大小、結(jié)構(gòu)、形狀（構(gòu)型或構(gòu)象）的不同，都會導致不同的活性。但這并不影響相似性原理在藥物設(shè)計中的廣泛應(yīng)用?！?.1.1生物電子等排取代利用生物電子等排體進行似物的設(shè)計，既可產(chǎn)生相似的生物效應(yīng)，也可產(chǎn)生相反的生物效應(yīng)。例1：哌替啶衍生物的鎮(zhèn)痛活性Comp.相對鎮(zhèn)痛作用H1-O-Ph12-CH2-Ph20-NH-Ph80-S-Ph1.5

例2:產(chǎn)生相反的生物效應(yīng)§2.1.2合環(huán)與開環(huán)飽和鏈環(huán)合成環(huán)狀物，或環(huán)狀物開環(huán)成鏈狀分子，均改變了分子的形狀、構(gòu)象和表面積，會影響與受體的識別和結(jié)合，也影響藥代動力學性質(zhì)。

例2：5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊（Ondansetron）廣泛用于腫瘤化療后抑制惡心嘔吐等副作用的5-HT3受體拮抗劑。將其吲哚環(huán)和環(huán)已酮環(huán)再稠合成環(huán)，得到的西蘭司瓊（Cilansetron）活性提高10倍。例3：平喘藥麻黃堿的修飾合環(huán)操作也可能引起活性發(fā)生質(zhì)的變化。如將平喘藥麻黃堿（Ephedrine）環(huán)合成芬美曲秦（Phenmetrazine），無支氣管解痙作用，而是食欲抑制劑?！?.1.2.2開環(huán)環(huán)狀物的開環(huán)，伴以分子剖裂的操作，常見于天然活性產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)簡化和修飾，同時也是確定藥效團的過程。例1：鎮(zhèn)痛藥嗎啡的修飾從嗎啡到芬太尼不僅簡化了結(jié)構(gòu)，而且不含手性中心，活性也提高了80倍。例3：色滿卡林開環(huán)修飾開環(huán)的分子操作有時也會導致活性降低。色滿卡林（Cromakalim）為鉀離子通道開放劑，具有降壓活性。將其分子中的4-吡咯酮環(huán)開環(huán)后，活性降低60%。這可能是由于分子的柔性增大不利于結(jié)合的緣故?！?.1.3烴鏈同系化、環(huán)的大小改變及環(huán)位置異構(gòu)體烴鏈同系化：烴鏈的增長或縮短會影響化合物的疏水性，改變分配系數(shù)，導致體內(nèi)藥動學性質(zhì)的變化。同時還會影響立體性，以及引起占位性的位阻，影響分子的構(gòu)象。例1：影響疏水性3-（2-烷氧基-3-哌嗪基）-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶是M1受體激動劑。當由甲氧基變換到丁氧基時，化合物的疏水性增大，與受體的親和力（Ki）從850μmol/L降低至17μmol/L。提示較大的烷基有利于激動作用。環(huán)的大小改變和環(huán)位置異構(gòu)體:環(huán)的大小、位置及環(huán)上取代基位置均可影響分子的電子分布。因此，環(huán)的擴大或縮小，以及環(huán)位置異構(gòu)體會對活性產(chǎn)生影響，尤其是環(huán)位置的異構(gòu)體，它也是最常見的結(jié)構(gòu)優(yōu)化方式。有些取代基在環(huán)上的位置是不可改變的，如磺胺類藥物。又如NCX-4016是一個NO-Aspirin。體外研究發(fā)現(xiàn)，NCX-4016抑制直腸癌細胞生長的活性強于Aspirin2500-5000倍。小鼠試驗也證實NCX-4016具有強效的抑制腸道血管生長。在抑制腫瘤細胞增殖的同時，還能誘導凋亡，并能抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。盡管目前尚不清楚釋放NO的機制。2003年3月，NCI授權(quán)NCX-4016進行臨床試驗，用于防治腸癌，此外，目前NCX-4016還用于治療治療動脈粥樣硬化(I)以及抗血栓(III)?！?.1.4立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體一般說來，手性分子的所有立體異構(gòu)體往往都顯示出廣泛。光學異構(gòu)體之間除旋光性質(zhì)相反外，其余理化性質(zhì)完全相同。但在體內(nèi)，由于人體的細胞膜、酶和受體具有不對稱性，它們能夠“識別”兩個手性分子的差異，在吸收、分布、代謝、排泄與受體的作用類型和強度等方面通常中不同的，因而造成藥效、藥代和/或毒性差異。2.1.4.1對映體有相同的藥理活性例：氟卡尼抗心律失常藥氟卡尼（Flecainide）R型和S型異構(gòu)體的抗心律失常和對心肌鈉通道作用相同，藥代動力學性質(zhì)也無顯著差異，因此，臨床使用其消旋體。類似的藥物還有：普羅帕酮（Propafenone）、美西律（Mexiletine）等?！?.1.4.2對映體活性相似但強度不同例：氧氟沙星作用于TopII的抗菌藥氧氟沙星（Ofloxacin）S-（-）-異構(gòu)體的抑酶活性強于R-（+）-異構(gòu)體9.3倍，是消旋體的1.3倍，對各種細菌的抑菌活性前者強于后者8~128倍，原因是手性中心的甲基在母核平面的取向不同，導致與酶活性中心結(jié)合能力的不同，決定了它們的抗菌效力的差異。§2.1.4.3只有一個對映體有藥理活性

手性藥物中最常見的現(xiàn)象是只有一個對映體有藥理活性，而另一個沒有或幾乎沒有活性。例：芳氧丙醇胺β阻斷劑此類藥物均是S-異構(gòu)體有強效，而R型作用很弱，兩者強度差異通常為數(shù)十至一百倍。§2.1.4.4對映體溫有不同或相反的藥理活性例：沙利度胺（反應(yīng)停）沙利度胺（Thalidomide）由于其致畸性曾曾被認為藥物發(fā)展史上的一個悲劇。后經(jīng)深入研究發(fā)現(xiàn)，它的S-（-）-異構(gòu)體有強致畸作用，而R-（+）-異構(gòu)體即使劑量達400mg/kg，對小鼠也無致畸作用，可用于治療關(guān)節(jié)炎和治療乳腺癌?！?/p>

2.1.5先導物分子的碎片類似物結(jié)構(gòu)復雜結(jié)構(gòu)簡化合成困難便于合成天然產(chǎn)物的先導物修飾/改造