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文檔簡介
抗體基因重排及細胞發(fā)育第一頁,共四十六頁,2022年,8月28日獲得性免疫系統(tǒng)的“五項基本原則”2Oneclone,onereceptor3Clonalselectionandexpansion4Clonaldeletionandself-tolerance1Lymphocytesandlymphoidorgans5Antigenprocessingandpresentation(MHC)第二頁,共四十六頁,2022年,8月28日ThreeTopicsDiversitySpecificityMemoryAdaptiveImmunityThreeRepresentatives
MHCAntibodiesTCRs第三頁,共四十六頁,2022年,8月28日7-1ImmunoglobulinandAntibody(抗體分子與免疫球蛋白)第四頁,共四十六頁,2022年,8月28日a1a2bg白蛋白球蛋白(c)(a)(b)對健康人用疫苗進行主動免疫,免疫前(a)和免疫后10天(b)分別采血并對血清蛋白進行凝膠電泳分析。免疫前血清中的g球蛋白條帶較寬,免疫之后則相對集中。Bruton氏病患者血清蛋白中的g
球蛋白條帶缺失(c)。DiversityofAb(抗體分子的多樣性)第五頁,共四十六頁,2022年,8月28日Diversity-DifferentClassesandSubclassesIgMIgmIgGIggIgAIgaIgEIgeIgDIgdDiversity-DifferentSequencesandSpecificity第六頁,共四十六頁,2022年,8月28日
0102030405060708090100110120130140150160170180190200210220
5040
302010
0CDR1CDR2CDR3
抗體分子的多樣性Igl鏈的氨基酸序列酸殘基的變異率相應位置上氨基對來自不同B細胞克隆的Ig輕鏈氨基酸序列進行比較,發(fā)現(xiàn)V區(qū)的變化主要集中在3個分別由6-10個氨基酸殘基組成的狹小區(qū)域內。這3個區(qū)又被稱作高可變區(qū)或互補決定區(qū)(CDR),參與抗原結合部位的組成。第七頁,共四十六頁,2022年,8月28日7-2BasicStructureofAbMolecules
抗體分子的基本結構第八頁,共四十六頁,2022年,8月28日IgG分子由兩條H鏈和兩條L鏈共價結合而成。輕鏈包括VL和CL兩個結構域,重鏈含有1個VH和3個CH
結構域。VH和VL共同組成抗原結合部位。Ig分子中線對稱,具有兩個相同的抗原結合部位。第九頁,共四十六頁,2022年,8月28日胃蛋白酶木瓜蛋白酶FcpFcF(ab′)2Fab
抗體分子的酶切片段木瓜蛋白酶作用于IgG分子重鏈間二硫鍵的N端側,將其裂解為Fab段和Fc段。胃蛋白酶則切在該二硫鍵之C端側,產(chǎn)生F(ab’)2和pFc段。第十頁,共四十六頁,2022年,8月28日RodneyPorter1917-1985NobelPrizein1972GeraldEdelman1929--NobelPrizein1972第十一頁,共四十六頁,2022年,8月28日
0102030405060708090100110120130140150160170180190200210220
5040302010
0CDR1CDR2CDR3
抗體分子的多樣性酸殘基的變異率相應位置上氨基DiversityandSpecificity第十二頁,共四十六頁,2022年,8月28日
COOHCDR3HV4NH2CDR1CDR2抗體分子的抗原結合部位第十三頁,共四十六頁,2022年,8月28日抗原B細胞表位
抗體CDR表位AbAg第十四頁,共四十六頁,2022年,8月28日“Ig-likeDomain(Ig樣結構域)”第十五頁,共四十六頁,2022年,8月28日IgSuperfamily-S-S-CL-S-S-CL-S-S--S-S-CL-S-S-CL-S-S--S-S-CL-S-S-CL-S-S--S-S--S-S--S-S--S-S-CL-S-S-CL--S-S---S-S-V-S-S-V-S-S-CL-S-S-CL--S-S---S-S-V-S-S-V-S-S-CL-S-S-CL-S-S--S-S-V-S-S-V-S-S--S-S--S-S--S-S-CLCL-S--S--S-S--S-S--S-S-CLCL-S--S-
免疫球蛋白超家族-S-S-V-S-S-V-S-S-C2C2-S-S--S-S-C2-S-S-C2-S-S-C2-S-S-C2-S-S-V-S-S--S-S-V-S-S--S-S-C2-S-S-V-S-S-V-S-S-V-S-S-VC2C2-S-S--S-S-C2C2-S-S--S-S-C2C2-S-S--S-S-C2-S-S-C2C2-S-S--S-S-C2C2C2C2C2C2C2-S-S--S-S--S-S--S-S--S-S--S-S--S-S-CD2LAF-3CD3CD4CD8VCAM-1ICAM-1ICAM-2Ig受體gdeMHC-IMHC-IIb2m免疫球蛋白(IgM)TCRIga/bIg分子超家族的成員多數(shù)為細胞膜表面分子。圖中顯示的是Ig分子超家族的一些主要成員及其分子結構。第十六頁,共四十六頁,2022年,8月28日7-3五類抗體分子的主要特點IgMIgmIgGIggIgAIgaIgEIgeIgDIgd第十七頁,共四十六頁,2022年,8月28日IgG
分子的四種亞型IgG1IgG4IgG3IgG2
g1,g2,g3和g4等Igg
鏈分別參與組成IgG1、IgG2、IgG3和IgG4等分子。IgG3的鉸鏈區(qū)最長,IgG2鉸鏈區(qū)較短。四種亞類的IgG分子在血清中的濃度不同,所發(fā)揮的生物學特性亦不相同。第十八頁,共四十六頁,2022年,8月28日IgMJ鏈IgM
抗體結構分泌型IgM膜型IgMsIgM
IgaIgbIgaIgb第十九頁,共四十六頁,2022年,8月28日
IgE分子的結構第二十頁,共四十六頁,2022年,8月28日
IgD分子的結構第二十一頁,共四十六頁,2022年,8月28日J鏈分泌鏈IgAdimer第二十二頁,共四十六頁,2022年,8月28日第二十三頁,共四十六頁,2022年,8月28日GODGenerationofDiversity7-4IgandTCRGeneRearrangement第二十四頁,共四十六頁,2022年,8月28日外顯子1內含子RNA轉錄本mRNA
蛋白質多肽鏈基因1基因2基因3基因4外顯子2外顯子4外顯子3內含子內含子
染色體DNA
完整基因基因的結構、轉錄與翻譯第二十五頁,共四十六頁,2022年,8月28日V3VnJ1J2J3J4V1V2CJ5前B細胞DNAV1V2V3VnJ3J1J2J4CJ5基因重排J5CRNA剪切V2J4VLCLV1V2J4CJ5成熟B細胞DNA初級轉錄本V1V2J4CJ5J4V2CmRNA第二十六頁,共四十六頁,2022年,8月28日LVHCm1.胚系基因2.基因重排3.重排基因4.RNA轉錄本5.mRNA剪切6.成熟mRNA7.Igm前體多肽V1
V2V3Vn
D1D2
D3Dn
J1J2J3J4Cm
Cd
CgCe
CaV1
V2D2
J3J4CmCd
CgCe
CaV1V2D2J3J4CmCdCgCe
CaV2D2J3J4CmCdV2D2J3CmCdV2D2J3
CdCmJ4J4V2D2J3CmV2D2J3CdLVHCd
Ig重鏈基因重排
第二十七頁,共四十六頁,2022年,8月28日SusumuTonegamaNobelPrize1987第二十八頁,共四十六頁,2022年,8月28日7-4 Ig基因及其重排VVVVVVVVJJJJJK
著絲粒
VVVV
VVVPREB1VVJ1L1J2L2J3L3J4L4J5L5J6L6J7L7IGLL1IGLL2IGLL3VVDDDDVVDDDDJJJJMDG3G1EP1A1GPG2G4E1A295個IGHV23個IGHD9個IGHD9個IGHJ11個IGHC900kb240Kb22Kb35Kb300Kb免疫球蛋白
基因結構
IGH(位于染色體14q32)
IGK(位于染色體2p12-p11)
>1.85Mb0.85Mb多于90個IGKV5個IGKJ
IGKC11個IGKVorphonsIGL(位于染色體22q11)
60個IGLV
800Kb14Kb60Kb670Kb30Kb150Kb7個IGLJ與
7個IGLC交替排列3個IGLL基因座第二十九頁,共四十六頁,2022年,8月28日IGH基因群包括95個V(50個是功能基因)、32個D、6個J以及以及9個C基因片段。其中23個D片段位于V片段之間。IGHC基因按照如下順序排列:IGHM、IGHD、IGHG3、IGHG1、IGHA1、IGHG2、IGHG4、IGHE、IGHA2。IGL基因組包括60個V(30個是功能基因,20個為假基因)、7個J基因片段和7個C區(qū)基因(3個假基因)。人IGK基因群包括70個V(約半數(shù)為假基因)、5個J基因片段和1個C區(qū)基因。第三十頁,共四十六頁,2022年,8月28日7核苷酸CACAGTGACAAAAACC12V23VCACAGTGGGTTTTTGT23V121223J12J23JD
Ig基因的重信號序列IGKIGLIGH9核苷酸9核苷酸7核苷酸V、D和J基因片段兩端的重組信號序列按圖中所示方式組成,以保證V、(D)、J之間的正確重排。第三十一頁,共四十六頁,2022年,8月28日Ig
基因重排序列CCAAAAACAGGTTTTTGTD4D3D23J1CACTGTGCTGACACD1D2J2J3C5'3'剪切12bp23bp一個IGHD(如IGHD2)和一個IGHJ(如IGHJ2)基因片段通過其兩側的23bp-RSS和12bp-RSS被拉攏在一起。它們之間的DNA片段形成環(huán)狀并被剪除,IGHD2和IGHJ2之間被修復酶連接在一起。第三十二頁,共四十六頁,2022年,8月28日HeavychaindiversitycreatedbyvariablerecombinationAATAGAGATAGAGATGAGGCGTACACTGGTGTAATACACTGGTGTAAGACACTGGTGTAAACCTGGTGTACCGTGTACGTGACGTTTGTACCCAspArgArgArgAsnAspAspAspTyrTyrTryTryTryGlyGlyGlyAsnSerSerTyrTyrTrpTrpGlySerTyrPheTyrSerThrJHVHDS107M603M167S107M603M167第三十三頁,共四十六頁,2022年,8月28日LightchaindiversitycreatedbyvariablerecombinationCCCCCCTGGCCCTGGProTrpProteinRecombinedDNAGermlineDNACCCCCCTGGCCCCGGProArgCCCCCCTGGCCCCCGProPro第三十四頁,共四十六頁,2022年,8月28日Generationofantibodydiversity1multiplegenesDNAV-regionproteins4mutation2variablerecombination3nucleotideadditionV1V3V4V2V5V6VnVmutationVVVJ1J2JnJ2VVJ1J2JnJ2nucleotidesIg基因的體細胞高頻突變與抗體分子的親和力成熟第三十五頁,共四十六頁,2022年,8月28日第三十六頁,共四十六頁,2022年,8月28日7-5Classswitching5’3’LVH1LVHnDH1DH7DH13JH
5’
LVH1LVH201LVHnDH1DHDHJHCμCdCg3Cg1Cg2bCg2aCeCa
CμCdCg3Cg1Cg2bCg2aCeCa3’3’5’LVH1LVH200LVDJJHCμCdCg3Cg1Cg2bCg2aCeCa5’3’LVDJJHCμCd第三十七頁,共四十六頁,2022年,8月28日Maturationoftheimmuneresponseandclass-switchingcmcdcg3VJCg3DVJDPrimarytranscriptV-D-JcmmRNAPrimarytranscriptV-D-JCg3mRNACmCdLostgenesIgMmaturationIgG第三十八頁,共四十六頁,2022年,8月28日LVHCg
V2D2J3J4
CgV2D2J3CgV2D2J3CgV1
V2D2J3J4
CgCe
CaV2D2J3J4CmCd
CgV2D2J3Cg1.重排基因2.DNA再次重排3.RNA轉錄本4.mRNA剪切5.成熟mRNA6.Igg前體多肽V1
V2D2J3J4CmCdCgCe
Ca
Ig分子類別轉換的機理AB第三十九頁,共四十六頁,2022年,8月28日抗體分子的類別轉換---DNA再次重排
VDJSm
IGHMSg
IGHGSe
IGHE
VDJSmSe
IGHE再次重排副產(chǎn)物再次重排IGH
基因+IL-4+CD40L重排IGH基因SgIGHGSmSeIGHM
類別轉換機制VDJ下游的IGHM、IGHD、IGHG等基因片段被剪除后,VDJ基因片段直接與IGHE相連,所產(chǎn)生的基因編碼IgE分子重鏈。第四十頁,共四十六頁,2022年,8月28日V-D-JdV-D-JmdPloyAPloyAV-D-JmIgDmRNAIgMmRNAPrimaryRNAtranscript抗體分子的類別轉換---RNA替代剪切第四十一頁,共四十六頁,2022年,8月28日
LVDJCm2Cm3Cm4SM1M2DNAPolyAPolyAIgmsmRNAIgmmmRNA分泌型與膜型IgM的產(chǎn)生膜型
分泌型Ig重鏈C區(qū)基因的3端含有編碼疏水性跨膜區(qū)的兩個外顯子(M1、M2
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