病例對照研究二

多階段復合設計研究

巢式病例對照研究

病例隊列研究

病例病例研究病例交叉研究

病例對照研究和隊列研究的比較病例對照研究隊列研究優(yōu)點1.所需樣本量小，病例容易找到，此工作量小，所需人力物力少，易進行，出結果快2.適合一病多因的研究3.適合于病因復雜、發(fā)病率低，潛伏期長的疾病研究1.可以直接估計RR、AR等指標2.檢驗病因假說的能力較強3.可進行一因多病的研究4.樣本量大，結果比較穩(wěn)定5.資料完整可靠，不存在回憶偏倚缺點1.回憶偏倚2.不能計算RR值1.不適于發(fā)病率很低的疾病2.難以避免失訪偏倚3.研究費時間、費人力、費物力。4.一次只能研究一個或一組暴露因素1973年美國統(tǒng)計學家Mantel提出

1982年Mitttien正式定義為巢式病例對照研究又稱套疊式或嵌入式病例對照研究、隊列內病例對照研究（case-controlstudynestedinacohort）一、巢式病例對照研究（nestedcasecontrolstudy)

1.設計原理先選定一高危人群組成研究隊列，并完成基線調查，采集擬檢測的標本凍存，然后隨訪一定時間，將新發(fā)病的病例從隊列中提出，組成“病例組”；同時從隊列中沒有發(fā)病的研究對象中按配比要求，用隨機抽樣法選擇相應的“對照組”。研究隊列病例組對照組（配對）統(tǒng)計分析（病例對照）隨訪發(fā)病未發(fā)病巢式病例對照研究示意圖（基線調查）建立研究隊列完成基線調查，標本采集和保存隨訪一段預定的時間確定隨訪期內發(fā)生的所研究疾病的全部病例按一定條件和比例從同隊列中選取對照抽出病例、對照的基線調查資料和生物標本進行化驗調查資料統(tǒng)計分析獲得研究結果并做出結論2.研究步驟暴露因素和標本收集先于發(fā)病,符合因果推論要求。以人群為基礎,收集資料先于發(fā)病,選擇偏倚和調查偏倚較小。建立一個隊列，可進行多項相關研究病例和對照組代表性、可比性較好。研究樣本較隊列研究小,節(jié)約人力物力。3.主要特點某研究者擬進行HBsAg陽性與肝癌的的風險之間的關系，擬從一萬名非肝癌的人群中抽取血樣，并作血清學檢查。然后，追蹤隨訪觀察10年，了解和比較當初血清學檢查結果與肝癌發(fā)生率之間的關系。

隊列研究的設計：對一萬份血樣做血清學檢查，將全部受試者按檢查結果分為“陽性與陰性”兩組，分別追蹤觀察10年；

巢式病例-對照研究的設計：將一萬份血樣冷凍儲存，假定經(jīng)過10年之后，200人發(fā)生了肝癌，找出儲存的這200個病例的血樣，并從非肝癌的9800人中隨機抽出一部分（如400份），只檢查這600份血樣。4.應用實例一

橡膠職業(yè)暴露與肺癌發(fā)生的巢式病例對照研究（1）研究目的

探討橡膠職業(yè)暴露與肺癌發(fā)生的關系（2）確定隊列

以橡膠廠工人作為觀察隊列。隊列建于1972年，隨訪至1995.12.31（23年）。隊列成員1598人。（3）資料收集

職業(yè)暴露的歷史記錄和勞動衛(wèi)生學調查有關的資料，以確定職業(yè)暴露、生活飲食習慣及經(jīng)濟狀況等變量。（4）隨訪：死亡51例肺癌病例。（5）選擇對照

性別相同、年齡±3歲為條件，在計算機內隨機抽樣匹配。1：4配對。（6）資料分析

應用條件似然估計參數(shù)計算各危險因素與肺癌死亡的OR值。其中，亞硝胺暴露的OR為2.7。（7）結論

亞硝胺是導致橡膠工人中肺癌危險度增高的主要職業(yè)性因素。結腸癌和直腸癌危險因素的巢式病例對照研究陳坤，等.

中華流行病學雜志，2001，22（6）：439-441（1）研究目的：探討結腸癌和直腸癌的危險因素（2）確定隊列：1989年5月至1990年4月，在浙江省嘉善縣所屬的10個鄉(xiāng)鎮(zhèn)中對30歲以上人群共

75842人進行了結、直腸癌篩檢，共有

64693人參加了篩檢，應答率為85.3%。該篩檢人群即為本研究的隊列人群。4.應用實例二（4）隨訪：依據(jù)嘉善縣結、直腸癌登記報告制度，對該隊列進行隨訪。（3）基線資料收集：一般情況：年齡、性別、職業(yè)、文化水平等；

個人習慣：飲食情況、飲水情況、煙酒嗜好等；臨床情況：大便性狀的改變、腹部手術史、腸道疾病史、哮喘過敏史、腫瘤家族史、鉤蟲病史、藥物服用史及精神刺激史等。（5）病例組和對照組的選擇：

病例組：該隊列人群在1990.5至1998.12新發(fā)生的結、直腸癌196例。病例中病理診斷占77.1%，手術診斷占10.2%，內窺鏡診斷占11.7%。對照組：按成組設計的原則，在上述6.4萬余隊列資料的計算機數(shù)據(jù)庫中，完全隨機地抽取了980名未發(fā)生結、直腸癌者。病例與對照人數(shù)的比值為1:5。（6）調查方法及質量控制：

1989-1990年篩檢時的基線調查由經(jīng)過專門培訓的鄉(xiāng)、村衛(wèi)生院醫(yī)生擔任，并備有專門的《調查員手冊》作為統(tǒng)一詢問和填表的標準。調查詢問除因受檢對象外出外，均無拒檢。（7）資料整理和分析：

調查資料由專門人員兩次輸入計算機，經(jīng)校對無誤后進行分析。單因素和多因素非條件logistic回歸分析。二、病例隊列研究（case-cohortstudy）

對于巢式病例對照研究而言，

PrenticeRL（1986年）認為：①如果在此隊列基礎上進行多項病例對照研究，每次研究均要選取對照，甚為費事；②按指示病例條件選取的配對對照，對于全隊列人群而言，可能是一個有偏樣本，代表性不強，與病例對照研究中對照組的要求不符。因此，作者提出：在隊列建立后，以隨機抽樣或分層隨機抽樣從基礎隊列中抽出一個有代表性的子隊列（Sub-cohort)，以之作為對照，以解決上述兩個問題。

也稱病例參比式研究。1.設計原理建立研究隊列，從全隊列中采用隨機或分層隨機抽樣的辦法，選取一定比例的樣本作為對照組，以隊列中所有隨訪的病例作為病例組，然后用一定的統(tǒng)計方法比較分析兩組資料。選擇隊列確定病例組確定對照組收集資料統(tǒng)計分析用病例對照研究的分析方法估計OR值，用準似然危險度估計RR值，用Cox模型進行多因素分析等。2.實施方法基線資料隨訪A1和A0分別表示子隊列暴露組中的發(fā)病人數(shù)和非暴露組的發(fā)病人數(shù)，B1和B0暴露組的人數(shù)和無暴露組的總人數(shù)。準似然危險度（pseudorisk）：將子隊列按有暴露史和無暴露史分為兩個相對人群，分別計算暴露組和非暴露組的發(fā)病率。估計關聯(lián)強度OR=ad/bc病例隊列研究統(tǒng)計分析四格表

暴露因素病例組對照組（子隊列）合計有aba+b無cdc+d合計a+cb+da+b+c+d病例-隊列研究與巢式病例對照研究不同奌

對照是隨機選取，不與病例進行配比。隨機對照中的成員如發(fā)生被研究的疾病，既作為對照，又同時作為病例?？梢酝瑫r研究幾種疾病，不同疾病有不同的病例組，但對照組都是同一組隨機樣本。3.應用實例一乙肝病毒感染與肝細胞癌關系的研究1982年7月至1983年6月，在廣西省兩肝癌高發(fā)縣組建了7917名25歲至64歲無肝癌的男性組成的隊列，調查了隊列成員的基本人口學資料，抽血分離血清-20℃保存。1984年7月、1985年11月和1986年9月對此隊列成員的生命統(tǒng)計資料進行了隨訪。1987年5月至6月對2072份血清標本進行了HBsAg

檢查。這些標本包括:①截至1986年7月31日隊列中的所有死亡病例149例,其中肝癌死亡76例。②全隊列按年齡組(10歲)分層隨機抽樣(約25％)的子隊列(Subcohort)共1923份。巢式病例對照研究：為每例肝癌從隊列中按同民族、年齡相差兩歲以內、居住地相同的候選人中，隨機抽出4例作為對照，按匹配病例對照設計進行統(tǒng)計分析。病例隊列分析：在子隊列1923人中，HBsAg陽性為442例，與76例肝癌死亡病例的HBsAg情況進行比較。乙肝感染與肝癌關系的巢式病例對照研究和病例隊列研究結果比較HBsAg+例數(shù)/總例數(shù)OR95%CI病例對照巢式病例對照研究69/7668/30438.616.0～117.1病例隊列研究69/76442/192333.019.7～55.3對子隊列按標準隊列研究分析，已知：

HBsAg（＋）組肝癌死亡率：953.8/10萬

HBsAg（－）組肝癌死亡率：17.5/10萬,RR=55.1（95%CI=7.3-414.0）三、病例-病例研究（case-casestudy）基因與環(huán)境因素交互作用的研究：環(huán)境因素暴露對不同亞型病例作用差異的研究:傳統(tǒng)病例對照研究不用專門對照組，而通過不同基因型病例進行分析。

Taylor1989年提出了case-casestudy

的設計方法。同義詞：case-onlystudiescase-seriesstudy

病例分型標志通常有：①基因型：如P53突變陽性、陰性②病因型：如出血型腦卒中與缺血型腦卒中③病理型：如食管癌的鱗癌和腺癌④暴露史型：如吸煙史陽性肺癌、吸煙史陰性肺癌⑤一般生物標志型：如HBsAg+、HBsAg-環(huán)境因素暴露病例對照OR+abORe=ad/bc-cd易感基因型病例對照OR+abORg=ad/bc-cd病例對照研究中環(huán)境因素與疾病關聯(lián)強度的分析

病例對照研究中易感基因型與疾病關聯(lián)強度的分析

基因、環(huán)境交互作用??（一）基因與環(huán)境因素交互作用的研究環(huán)境因素暴露易感基因型病例對照OR--ab1.0-+cdORg=bc/ad+-efORe=be/af++ghORge=bg/ah病例對照研究中基因、環(huán)境因素交互作用分析

ORge≥ORg+ORe-1:相加模型

ORge≥ORg×ORe:相乘模型相乘模型協(xié)同作用指數(shù)(Synergicindexofmutiplication,SIM)的計算公式為:

SIM=ORint=ORge/(ORg×ORe)假設：基因與環(huán)境的作用相互獨立則:

ORint=ag/ce環(huán)境因素暴露易感基因型病例對照OR--ab1.0-+cdORg=bc/ad+-efORe=be/af++ghORge=bg/ah通過對不同基因型病例危險因素暴露史的對比分析，研究疾病的基因-環(huán)境的交互作用。因此，case-casestudy

研究基因-環(huán)境交互作用的設計原理為：應用實例：河南省林州市食管癌病因的分子流行病學研究

食用酸菜與P53對食管癌的協(xié)同作用分析病例對照研究的SIM：ORint=19.86/(3.43×4.33)=1.34

病例-病例研究的SIM：ORint=(6×55)/(19×10)=1.74

食用酸菜P53+病例對照OR--6131.0-+19123.43（1.02-11.47）+-1054.33（1.02-18.38）++55619.86（5.51-71.64）（二）環(huán)境因素對不同亞型病例作用差異的研究設計原理選取一組病例，對疾病可按基因型(如P53陽性、P53陰性)，臨床類型（如出血型與缺血型腦卒中），病理學類型（如食管癌的鱗癌和腺癌）等區(qū)分為不同亞型，然后按某種標志分為兩個亞組，分析某種環(huán)境因素暴露對不同亞型病例作用的差異，研究其病因的差異性，為不同亞型病例的防治措施提供依據(jù)，這種方法已被廣泛應用。食用酸菜病例

對照

P53+P53-+38(a)6(b)6(e)-10(c)7(d)31(f)

OR(P53+)=af/ce=(28×31)/(6×10)=17.3OR(P53-)=bf/ed=(6×31)/(6×7)=4.4病例對照研究：OR(P53+)/OR(P53-)=17.3/4.4=3.9病例系列研究：OR(P53+)/OR(P53-)=ad/bc=4.4結論：表明吃酸菜對P53+食管癌的作用強于對P53-食管癌,酸菜具致突變性，也可能參與P53+的形成。

應用實例：食用酸菜對不同P53表達食管癌作用分析

主要特點研究對象：僅為某類可再分亞型的病例。研究假設的前提：

研究的基因型與研究的環(huán)境因素相互獨立。優(yōu)越性：

僅用病例作為研究對象，直接對患病的兩個亞組比較，免除收集對照組資料，尤其是生物標本的麻煩。估計交互作用，所需樣本量小，精確度較高，同時也避免了由于選擇對照而可能產生的選擇偏倚。局限性：

不能估計主效應因素（基因、環(huán)境）與疾病的關系。只能分析其相乘模型作用，而不能分析其相加模型協(xié)同作用。研究類型交互效應(OR=2.0)病例對照研究病例(n=600)對照(n=600)病例-病例研究病例(n=300)病例對照研究與病例-病例研究所需樣本數(shù)比較四、病例交叉研究（case-crossoverdesign）

Maclure在1991年提出提出了case-crossoverdesign，目的是為了研究某種危險因素短暫暴露觸發(fā)急性臨床事件的危險性。

臨床上有許多誘發(fā)因素導致的突發(fā)事件值得研究,誘發(fā)因素的闡明有利于突發(fā)事件的預防。如腦梗塞、腦出血、心肌梗塞、猝死、消化道出血等。對于這些事件的誘發(fā)因素，雖可用傳統(tǒng)病例對照研究，但對照選擇不易。這種方法是根據(jù)臨床經(jīng)驗和文獻資料，確定一個急性事件發(fā)作的風險期（hazardperiod）,即可疑危險因素暴露至急性事件發(fā)生之間的誘發(fā)期。風險期也可在調查資料的分析中選定。如Mittleman等在關于強體力活動誘發(fā)急性心肌梗塞的調查資料分析中發(fā)現(xiàn)，發(fā)作前１小時為風險期所得相對危險度最高，2－5小時相對危險度明顯下降，且趨于穩(wěn)定，故將風險期選定為心肌梗塞發(fā)作前１小時。強體力活動誘發(fā)急性心肌梗死：（可疑危險因素暴露至急性事件發(fā)生之間的誘發(fā)期)交叉：同一病例在風險期暴露，成為病例，對照期暴露或不暴露均未發(fā)病，為對照。1.設計原理

比較同一研究對象在事件(如發(fā)病、死亡)發(fā)生時或稍前時(風險時段)的暴露情況和事件未發(fā)生時（通常為比風險期更早的某一時段，即對照時段）的暴露情況，分析比較病例在風險時段和對照時段的暴露頻率差異，計算OR值。OR=c/b病例交叉對照研究資料歸納模式對照期暴露風險期暴露

+－

+ab

－cd2.主要特點優(yōu)點：

無需選擇對照，可比性好有效地控制個體特異性，如年齡、性別、遺傳、社會經(jīng)濟條件等因素的混雜效應特別適用于罕見急性事件,如車禍、傷害、心血管事件、支氣管哮喘等研究節(jié)約樣本量,節(jié)省人力、物力、財力,便于組織實施。缺點：

研究時段的設定要恰當，過長、過短均會導致誤差。對近時段和遠時段暴露情況的記憶差別也可能引起回憶偏倚。其結果代表短期的危險,而不是累積危險。3.應用實例1：消化性潰瘍病顯性出血誘發(fā)因素的研究

王來山，等.中華流行病學雜志,1995，16(3):164-165消化性潰瘍顯性出血(PUEB)139例，每例PUEB選一同性別、年齡相差＜5歲的消化性潰瘍無出血(PUNB)者作對照，1∶1配比。對PUEB者出血之前最近10日內(風險期)，以及風險期前10日(對照期)內相關因素進行調查：劇烈運動（運動時被迫張口呼吸）、慢性過度疲勞（非劇烈運動所致過度疲勞、經(jīng)8小時休息體力仍不能恢復）、精神惡性刺激、暴食（≥平均每餐量的2倍）、空腹（非睡眠狀態(tài)連續(xù)12小時未進食物）、腐敗食物、大量飲酒（2小時內飲酒量120克,濃度>38%）、非甾體抗炎藥(NSAID)史等。研究對象和方法對照的調查：病例對照研究：以其指示病例的調查期間為調查時間，對對照同樣調查其各種研究因素的暴露情況。病例交叉研究：以每例PUEB者發(fā)現(xiàn)出血前10日內為觀察時段,倒計時第11～20日內為對照時段,對兩時段各因素存在情況進行調查。消化性潰瘍出血的配比及自身對照資料分析1:1配對分析