多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識帶版

多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識多囊卵巢綜合征（PolycysticOvarySyndrome,PCOS）是婦科內分泌臨床中十分常見的疾病，在我國有著龐大的患者群。PCOS臨床表現異質性，不但嚴重影響患者的生殖功能，而且雌激素依賴性腫瘤如子宮內膜癌發(fā)病率增加，相關的代謝失調包括高雄激素血癥、胰島素抵抗、糖代謝異常、脂代謝異常、心血管疾病危險也增加。PCOS至今病因尚不明確，診斷標準不統(tǒng)一，治療藥物的使用方案混亂，對遠期并發(fā)癥也缺乏合理的防治措施，制定中國的診治規(guī)范迫在眉睫。中華醫(yī)學會婦產科學分會內分泌學組于2006年11月18日在重慶召開了婦科內分泌學專家擴大會議，會議經過熱烈的討論初步制定了目前中國的PCOS診斷、治療專家共識，內容如下：流行病學PCOS占生育年齡婦女的5?10%（中國尚無確切發(fā)病率），占無排卵性不孕癥患者的30?60%，甚至有報道高達75%。以ESHRE/ASRM建議診斷標準，濟南市、煙臺市育齡婦女PCOS患病率分別為6.46%和7.2%；濟南市漢族PCOS患者主要分布在35歲以下群體。我國尚缺少全國性、大樣本、多中心研究。PCOS的病因多囊卵巢綜合征的確切病因尚不清楚，研究表明它可能是由某些遺傳基因與環(huán)境因素相互作用引起的。一、 遺傳因素PCOS有家族聚集現象，被推測為一種多基因病，目前的候選基因研究涉及胰島素作用相關基因、高雄激素相關基因和慢性炎癥因子等（相關候選基因詳見附件一）。二、 環(huán)境因素環(huán)境因素包括宮內高雄激素、抗癲癇藥物、地域、營養(yǎng)和生活方式等，可能是PCOS的危險因素、易患因素、高危因素，不能算是病因，應進行流調后完善環(huán)境與PCOS關系的認識。PCOS診斷標準的演變過程PCOS的診斷標準一直是本領域專家爭論的問題。一、 1935年，Stein和Leventhal描述了閉經、多毛和雙側卵巢多囊性增大(polycysticovary，PCO)的無排卵相關綜合征(S-L征)。二、 1990年NIH制定了PCOS診斷標準：月經異常和無排卵；臨床或生化顯示高雄激素血癥；除外其他引起高雄激素血癥的疾病，未將卵巢的多囊改變(polycysticovary，PCO)作為診斷的主要癥狀。三、 2003年歐洲人類生殖和胚胎與美國生殖醫(yī)學學會的(ESHRE/ASRM)鹿特丹專家會議推薦的標準，是目前全球PCOS的診斷標準。??稀發(fā)排卵或無排卵；??高雄激素的臨床表現和/或高雄激素血癥；??超聲表現為多囊卵巢(一側或雙側卵巢有12個以上直徑為2—9mm的卵泡，和/或卵巢體積大于10ml)；上述3條中符合2條，并排除其它高雄疾病如先天性腎上腺皮質增生(CAH)、庫興綜合征、分泌雄激素的腫瘤。四、 2006年AES(AndrogenExcessSociety)標準??多毛及/或高雄激素血癥(Hirsutismand/orhyperandrogenemia)；??稀發(fā)排卵或無排卵及/或多囊卵巢(oligo-ovulationand/orpolycysticovaries)；??排除其它雄激素過多的相關疾病，如CAH、柯興氏征、高泌乳素血癥、嚴重的胰島素抵抗綜合征、分泌雄激素的腫瘤、甲狀腺功能異常等。多囊卵巢綜合征(polycysticovariansyndrome,PCOS)診斷專家會議經過討論，一致同意，在現階段推薦采用2003年歐洲人類生殖和胚胎與美國生殖醫(yī)學學會的(ESHRE/ASRM)鹿特丹專家會議推薦的標準，在中國使用，待中國國內的流行病學調查和相關研究有了初步結果之后，再斟酌是否對此診斷標準進行修正。一、 ？?PCOS診斷標準??稀發(fā)排卵或無排卵；??高雄激素的臨床表現和/或高雄激素血癥；??卵巢多囊性改變：一側或雙側卵巢直徑2-9mm的卵泡±12個，和/或卵巢體積±10ml;??上述3條中符合2條，并排除其他高雄激素病因：先天性腎上腺皮質增生、柯興氏綜合征、分泌雄激素的腫瘤等。二、 ？?標準的判斷??稀發(fā)排卵或無排卵：??判斷標準：初潮兩年不能建立規(guī)律月經；閉經(停經時間超過3個以往月經周期或月經周期三6個月)；月經稀發(fā)±35天及每年三3個月不排卵者(WHOII類無排卵)即為符合此條；??月經規(guī)律并不能作為判斷有排卵的證據；??基礎體溫(BBT)、B超監(jiān)測排卵、月經后半期孕酮測定等方法明確是否有排卵；??促卵泡激素(FSH)和雌激素(E2)水平正常，目的在于排除低促性腺激素性性腺功能減退和卵巢早衰。??高雄激素的臨床表現：痤瘡、多毛??高雄激素性痤瘡特點：復發(fā)性痤瘡，常位于額、雙頰、鼻及下頜等部位；??高雄激素性多毛特點：上唇、下頜、乳暈周圍、下腹正中線等部位出現粗硬毛發(fā)。??高雄激素的生物化學指標：總睪酮、游離睪酮指數(游離雄激素指數(FAI)=總睪酮/SHBG濃度X100)或游離睪酮高于實驗室參考正常值；??PCO診斷標準：一側或雙側卵巢直徑2-9mm的卵泡±12個，和/或卵巢體積±10ml?！綪CO測量方法】??陰道超聲較準確；??早卵泡期(月經規(guī)律者)或無優(yōu)勢卵泡狀態(tài)下超聲檢查；??卵巢體積計算：0.5X長X寬乂厚(ml)；??卵泡數目測量應包括橫面與縱面掃描；??卵泡直徑V10mm:橫徑與縱徑的平均數。三、??PCOS診斷的排除標準，排除標準是診斷PCOS的必須條件：??如泌乳素水平升高明顯，應排除垂體瘤。PCOS可導致20?35%患者泌乳素輕度升??如高雄激素血癥或明顯的高雄激素臨床表現，應排除非典型腎上腺皮質增生(NCAH)(由于21-羥化化酶缺乏，測定17-羥孕酮水平)、柯興氏綜合征、分泌雄激素的卵巢腫瘤等。四、PCOS的合并癥：多囊卵巢綜合征常伴有肥胖、代謝綜合征和胰島素抵抗。肥胖的診斷標準詳見附件二，中心性肥胖的診斷標準詳見附件三，代謝綜合征的診斷標準詳見附件四，胰島素抵抗詳見附件五。多囊卵巢綜合征(polycysticovariansyndrome,PCOS)治療一、？?有生育要求患者的治療治療目的：促使無排卵的患者達到排卵及獲得正常妊娠?！净A治療】PCOS患者常常存在高雄激素血癥和高胰島素血癥，多數文獻報道，存在高雄激素血癥和胰島素抵抗時，先采用達英-35和二甲雙胍糾正內分泌紊亂將會提高促排卵藥物的促排卵效果。但在具體應用過程中，可根據患者具體情況個體化決定。??生活方式調整：肥胖患者通過低熱量飲食和耗能鍛煉，降低全部體重的5%或更多，就能改變或減輕月經紊亂、多毛、痤瘡等癥狀并有利于不孕的治療。⑵？?高雄激素血癥的治療(目前首選達英-35)：g乙炔雌二醇(EE)；?1.??成分：2mg醋酸環(huán)丙孕酮(CPA)和35??適應證：有高雄癥狀或高雄激素血癥的PCOS患者，通過降低雄激素可以增加對克羅米芬的敏感性，周期性撤退性出血改善宮內膜狀態(tài)。??機制：乙炔雌二醇可以升高SHBG，以降低游離睪酮水平；CPA抑制P450C17/17-20裂解酶活性，減少雄激素合成，并在靶器官與雄激素競爭結合受體，阻斷雄激素的外周作用。通過抑制下丘腦-垂體LH分泌而抑制卵泡膜細胞高雄激素生成。??胰島素抵抗的治療一二甲雙胍：??適應證：肥胖或有胰島素抵抗的患者；??機制：增強周圍組織對葡萄糖的攝入、抑制肝糖產生并在受體后水平增強胰島素敏感性、減少餐后胰島素分泌，改善胰島素抵抗可以增加對CC的敏感性。(用法及注意事項詳見附件六)【促排卵治療】??一線促排卵治療：??克羅米芬(ClomipheneCitrate,CC)：??用法：從自然月經或撤退(黃體酮20mg，每日1次，肌注3天)出血的第5天開始，50mg/日，共5天，如無排卵則每周期增加50mg/日直至150mg/日。有滿意排卵者不必增加劑量，如卵泡期長或黃體期短說明劑量可能低，可適當增加劑量；服用克羅米芬周期應測試和記錄基礎體溫，以判斷療效。如果基礎體溫未上升，可在停服藥7-10天行經陰道超聲檢查，如果卵巢內具有近成熟卵泡，可選擇肌內注射HCG，誘發(fā)排卵。??CC抵抗的定義：自然月經或撤退出血第5天起克羅米芬50mg/0X5天；一種劑量無??效后于下一周期加量，每次加50mg/日，用至150mg/日X5天無排卵為克羅米芬抵抗。??副作用：??弱的抗雌激素作用：影響宮頸粘液，精子不宜生存與穿透；影響輸卵管蠕動及子宮內膜發(fā)育，不利胚胎著床，可于近排卵期適量加用戊酸雌二醇等天然雌激素；??其他：血管舒縮的潮熱，腹部膨脹或不適，胸部疼痛，惡心和嘔吐，頭痛，和視覺癥狀，僅偶有患者不能耐受此藥。??二線促排卵治療??促性腺激素：??種類：尿液提取物——人絕經期促性腺激素(hMG)、高純度FSH(HP-FSH)和基因重組FSH(r-FSH)，r-FSH中幾乎不含LH量，特別適用于PCOS患者；??適應證：耐克羅米芬的無排卵不育患者，已除外其他不育原因；具備盆腔超聲及雌激素監(jiān)測的技術條件，并具有治療OHSS和減胎技術的醫(yī)院；??禁忌證：血FSH水平升高，提示卵巢性無排卵；無監(jiān)測卵泡發(fā)育和排卵的技術條件；??用法：低劑量少量遞增的FSH方案和逐漸減少的方案；??并發(fā)癥：??多胎妊娠；??卵巢過度刺激綜合征(OHSS)。??監(jiān)測：??需要反復超聲和雌激素監(jiān)測；??文獻報道，直徑>16mm卵泡4個或4個以上時，發(fā)生OHSS的可能性極大提高，應取消該周期。??腹腔鏡下卵巢打孔術(LOD，laparoscopicovariandrilling)：??適應證：??CC抵抗；?？因其它疾病需腹腔鏡檢查盆腔；??隨診條件差，不能作促性腺激素治療監(jiān)測；??建議選擇BMI<34，LH>10miu/ml，游離睪酮高者作為治療對象。??促排卵機制：破壞產生雄激素的卵巢間質，間接調節(jié)垂體-卵巢軸，血清LH及睪酮水平下降，增加妊娠機會，并可能降低流產的危險。??可能出現的問題：??無效；??盆腔粘連；??卵巢早衰。打孔方法及注意事項詳見附件七。??體外受精-胚胎移植(IVF-ET)：??適應證：以上方法促排卵失敗的患者；??機制：通過GnRHa降調節(jié)垂體，抑制內源性FSH和LH分泌，降低高LH水平的不良作用，改進卵巢對HMG或FSH的反應，??可能出現的問題及解決方法：??獲得的卵子數多，質量不佳，成功率低；??OHSS發(fā)生率高。??取卵受精后可不在本周期雌激素水平高時移植胚胎，冷凍保存后在下個自然周期移植；??未成熟卵母細胞的體外成熟(IVM，Invitromaturation)。促排卵和輔助生育技術并發(fā)癥處理詳見附件八。二、無生育要求患者的治療治療目的：近期目標為調整月經周期、治療多毛和痤瘡、控制體重；遠期目標為預防糖尿病、預防子宮內膜癌、心血管疾病。(1)??生活方式調整：??控制飲食；??運動；??戒煙、戒酒。減輕體重至正常范圍，改善胰島素抵抗，阻止PCOS長期發(fā)展的不良后果，如糖尿病、高血壓、高血脂、和心血管疾病等代謝綜合征。??口服避孕藥(OC,OralContracptive)：??適應證：高雄激素血癥或高雄激素表現；??種類：各種短效口服避孕藥，達英-35為首選；??作用機制：同前所述；??優(yōu)點：??糾正高雄激素血癥，改善高雄激素的臨床表現；??有效避孕，建立規(guī)律的月經，預防子宮內膜癌的發(fā)生。??用法：自然月經或撤退出血的第1-5天服用，每日1片，連續(xù)服用21日。停藥約5天開始撤退性出血，撤退出血第5日重新開始用藥?；蛲Ｋ?天后重復啟用。至少3?6個月，可重復使用；??注意事項：??PCOS患者是特殊人群，常常存在糖、脂代謝紊亂，用藥期間應監(jiān)測血糖、血脂變化；??對于青春期女孩在應用OC前應做充分的知情同意；??服藥前排除口服避孕藥的禁忌癥。??孕激素：??適應證：無明顯高雄激素臨床和實驗室表現，及無明顯胰島素抵抗的無排卵患者，可單獨采用定期孕激素治療，以恢復月經；??種類：安宮黃體酮(MPA)、微粉化孕酮(琪寧)、地屈孕酮(達芙通)??用法：月經周期后半期MPA6mg/日，或琪寧200mg/日，或地屈孕酮10-20mg/日，每月10天。至少兩個月撤退出血一次，??優(yōu)點：??調整月經周期，保護子宮內膜，預防子宮內膜癌的發(fā)生；??可能通過減慢GnRH-LH脈沖分泌頻率，在一定程度上降低雄激素水平；??適用于無嚴重高雄癥狀和代謝紊亂的患者。??不足之處：降雄激素作用較弱，不能改善高雄癥狀和代謝紊亂狀況。??胰島素抵抗的治療——二甲雙胍??適應證：肥胖、有胰島素抵抗的患者；??機制：同前所述；??用法：500mg,每日2次或3次，治療時每3?6個月復診，了解月經和排卵恢復情況，有無不良反應，復查血胰島素、LH、睪酮。如果月經不恢復，仍須加用孕激素調經。??副作用：最常見的是胃腸道反應，如腹脹、惡心、嘔吐及腹瀉，這些癥狀為劑量依賴性，2?3周逐漸增加劑量的及餐中服用藥物可減少副作用。嚴重的副作用是可能發(fā)生腎功能損害和乳酸性酸中毒。郁琦金利娜馬彩虹陳貴安整理附件一PCOS病因的相關候選基因??胰島素作用相關基因包括胰島素基因、胰島素受體基因(INSR)、胰島素受體底物基因(IRS)、胰島素樣生長因子基因(IGF)、抵抗素基因、ENPP1基因、脂聯素基因、生長素基因等。??高雄激素相關基因包括CYPlla基因、CYP17等位基因、SHBG基因啟動子(TAAAA)n、CYP19、雄激素受體基因等。??慢性炎癥因子包括腫瘤壞死因子及受體基因型、白細胞介素-6(IL-6)基因、PAI-1基因等多基因等。以上眾多基因均處于研究階段，尚未確認與PCOS有肯定關系的基因。附件二肥胖的診斷標準采用亞洲成人根據BMI對體重的分類，詳見下表。分類??BMI(kg/m2)??相關疾病的危險性*體重過低?？V18.5??低(但其他疾病危險性增加)正常范圍？？18.5?22.9??平均水平超重？？三23??肥胖前期？？23?24.9??增加I度肥胖??25?29.9??中度增加II度肥胖?？三30??重度增加注：*疾病危險：糖尿病，高血壓，CAD附件三中心性肥胖的診斷標準??腰臀圍比（腰圍cm/臀圍cm）WHR表示中心性肥胖的切點：男性±0.9，女性±0.8（中國預防醫(yī)學科學院等對11個省市城鄉(xiāng)4萬余人抽樣調查結果）??腰圍表示中心性肥胖的切點：男性±85cm，女性±80cm（中國肥胖問題工作組）附件四代謝綜合征的診斷標準建議采用國際糖尿病聯盟代謝綜合征的全球共識定義（2005年，柏林）【必須條件：中心性肥胖】腰圍切點如下：？？歐裔人：男性±94cm，女性±80cm？？中國人：男性±90cm，女性±80cm??其他人種：采用種族特異性的腰圍切點【另加下列4項中的任意兩項】??TG升高（>1.7mmol/L,>150mg/dl），或已經接受針對此脂質異常的特殊治療；??HDL-ch降低（男V1.03mmol/L或40mg/dl，女1.29mmol/L或50mg/dl，或已經接受針對此脂質異常的特殊治療）；??血壓增高，收縮壓±130mmHg或舒張壓±85mmH，或已經被確診為高血壓接受治療者；??空腹血糖增高：FPG±5.6mmol/L（100mg/dl），或已經被確診為糖尿病。如果空腹血糖±5.6mmol/（100mg/dl），強烈推薦口服葡萄糖耐量試驗，但口服葡萄糖耐量試驗并非為診斷代謝綜合征所必需。附件五胰島素抵抗??概念：胰島素效應器官或部位對其轉運和利用葡萄糖的作用不敏感的一種病理生理狀態(tài)??患者對胰島素作用不敏感，同時存在脂代謝紊亂及血管病變傾向，影響女性生育年齡患者的生殖功能??肥胖尤其是男性型肥胖是胰島素抵抗最常見的危險因素??胰島素抵抗的測定方法a） ??金標準：高胰島素鉗夾實驗M/I（平均血糖利用率/平均血胰島素濃度），實驗復雜，不作為常規(guī)；b） ??空腹胰島素檢查，建議各醫(yī)院以本院檢測設備和當地人群為標準，制定本院相關正常參考值；c） ??胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型（HOMA-IR）空腹胰島素（mU/ml）X空腹血糖（mmol/L）/22.用于人群統(tǒng)計學調查。d） ??量化胰島素敏感指數（QUICKI）U/ml）+log空腹血糖（mg/dL）]，用于人群統(tǒng)計學調查。？1/[log空腹胰島素（e） ??中心性肥胖的PCOS婦女建議進行代謝異常和胰島素抵抗的評估。推薦進行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）的同時進行胰島素釋放試驗。以了解有無糖耐量低減（IGT），但口服葡萄糖耐量試驗并非為診斷代謝綜合征所必需，為指導治療和評估代謝異常程度所需。附件六二甲雙胍治療??用法：500mg，每日2次或3次，1000?1500mg/日，治療3?6個月；??B類藥，藥品說明上并未將妊娠后婦女列為適應人群，妊娠后是否繼續(xù)應用需根據患者具體情況和內分泌科醫(yī)生建議慎重決定；??副作用：胃腸道反應，如腹脹、惡心、嘔吐及腹瀉最常見，這些癥狀為劑量依賴性，餐中服用癥狀減輕。為減少副作用可逐漸增加劑量，一般2?3周加至足量。嚴重的副作用是腎功能損害和乳酸性酸中毒。附件七腹腔鏡下卵巢打孔術(LOD)??參考方法??電針或激光：8mm(深)X2mm(直徑)??功率:30瓦??每側打孔：建議4個，可根據患者卵巢大小個體化處理，但打孔數不宜過多。??時間：5秒/孔??注意事項??打孔個數不要過多；??打孔不要過深；??電凝的功率不要過大；??避開卵巢門打孔；??促排卵引起的PCO不是LOD的指征。附件八輔助生育技術并發(fā)癥的處理1.??多胎妊娠減胎術??在進行促排卵治療之前即應與患者及家屬簽訂書面知情同意書，說明根據衛(wèi)生部相關規(guī)范中控制雙胎，杜絕三胎的原則，對三胎及三胎以上者必須行減胎術。??一旦發(fā)生多胎，應對患者及其家屬說明情況進行手術。手術需經患者同意并簽字，告之有流產、減胎失敗需再次減胎的可能、以及感染、出血的危險。??術前查血、尿常規(guī)、凝血功能及生殖道分泌物清潔度。??孕婦膀胱截石位，常規(guī)消毒外陰，陰道。陰道B超探頭確定胚胎個數和位置及胎心。??根據妊娠周數及各輔助生育中心的常規(guī)決定采用不同的減胎方法。??選擇最近的或發(fā)育較小的胚胎進行穿刺。妊娠8周以內的胚胎直接抽吸。妊娠9周以上于胎心搏動區(qū)注射15%KClO.5ml-3ml，直至胎心消失。詳細記錄被減胚胎的位置。??術中及術后1天予抗生素預防感染。??1?4天后復查B超此后定期產前檢查。??卵巢過度刺激綜合征卵巢過度刺激綜合征(ovarianhyperstimulationsyndrome,OHSS)是助孕時使用促排卵藥物引起，與患者的敏感度和內分泌狀態(tài)、藥物的種類及數量、是否妊娠有關。嚴重者如缺乏適當治療，可致生命危險，是一種嚴重的醫(yī)源性疾病。??發(fā)生率：接受促超排卵治療的患者中，OHSS總體發(fā)生率約為20%，中、重度約為1%?2%。妊娠周期的OHSS發(fā)生率為非孕周期的4倍。對促性腺素反應敏感、高雌激素水平及取卵數較多的病人患OHSS風險增加，年輕病人或PCOS患者也是OHSS的高危人群。??分類：OHSS分度??OHSS分級?？輕度??1??腹脹和不適??II??I級癥狀加惡