藥物合成反應(yīng)-第三章-酰化反應(yīng)

藥物合成反應(yīng)_第三章_?；磻?yīng)第一頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日掌握酰化反應(yīng)總的知識(shí)結(jié)構(gòu)1熟悉典型大類反應(yīng)的機(jī)理2熟悉各反應(yīng)的條件、影響因素、主產(chǎn)物3第二頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日第三頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日第四頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日羧酸為酰化劑反應(yīng)機(jī)理：直接親電?；p分子）

L：離去基團(tuán)

酰化能力較弱的?；瘎┩ǔＲ噪p分子歷程，經(jīng)歷先加成后消除的機(jī)理完成?；磻?yīng)。

這類?；瘎┮话惆人?、羧酸酯和酰胺等。

1第五頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日羧酸為?；瘎┯绊懸蛩兀?/p>

總的來講，作為親電酰化，只要能讓親電試劑?；妓鶐д姾稍蕉啵蛘咦尡贿M(jìn)攻的氧所帶負(fù)電荷越多，就能促進(jìn)?；磻?yīng)的進(jìn)行。因此本章酰化劑的活性順序：RCOClO4>RCOBF4>RCOX>RCOOCOR’>RCOOR’、RCOOH>RCONHR’；被酰化底物活性順序胺>醇、酚>烴。酸堿催化：

堿催化作用是可以使較弱的親核試劑H-Nu轉(zhuǎn)化成親核性較強(qiáng)的親核試劑Nu-，從而加速反應(yīng)。

酸催化的作用是它可以使羰基質(zhì)子化，轉(zhuǎn)化成羰基碳上帶有更大正電性、更容易受親核試劑進(jìn)攻的基團(tuán)，從而加速反應(yīng)進(jìn)行。1第六頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日羧酸為?；瘎┑孜锝Y(jié)構(gòu)：作為?；瘎┑聂人?，羧基α位吸電子基越強(qiáng)，羰基碳電子云密度越低，越容易進(jìn)攻氧原子。所以羧酸的酸性越強(qiáng)，?；芰驮綇?qiáng)；另外，受到共軛效應(yīng)影響，不飽和脂肪酸、芳香酸的酸性略強(qiáng)于飽和脂肪酸，所以酰化能力也略強(qiáng)。

但需要注意芳香酸羧基的兩個(gè)臨位，如果被占據(jù)，則由于位阻問題難以酰化。作為被?；拇?酚，電子云密度越大越好，但結(jié)合位阻因素，結(jié)論是活性順序：甲醇>伯醇>仲醇>叔醇、烯丙醇、芐醇；后三者因易形成穩(wěn)定的碳正離子，容易水解。

此外，酚（包括芳胺），由于共軛導(dǎo)致電子云密度低，必須使用較強(qiáng)酰化試劑。1第七頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日羧酸為酰化劑反應(yīng)條件：酸催化反應(yīng)，質(zhì)子酸常用濃硫酸、磷酸、無(wú)水鹵化氫等，成本低廉。

也可以使用Lewis酸，通常收率高，不發(fā)生重排和加成等副反應(yīng)，特別使用與不飽和酸/醇。1第八頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日羧酸為?；瘎┨级啺奉惔呋瘎?/p>

通過與羧酸作用，增強(qiáng)羧酸活性，促進(jìn)酰化反應(yīng)。可與4-二甲氨基吡啶（DMAP）合用，效果更佳！1催化劑DCC/DMAPDCCDCC/吡啶吡啶DMAP三乙胺產(chǎn)率/%875185000第九頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日羧酸為?；瘎┡嫉人岫阴?DEAD)催化劑

偶氮二羧酸二乙酯與三苯基膦催化，可提升醇的反應(yīng)活性。1.由于三苯基膦的位阻，伯醇、仲醇較易生成活性中間體進(jìn)行反應(yīng)；2.反應(yīng)后醇構(gòu)型反轉(zhuǎn)；1第十頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日羧酸酯?；瘎┓磻?yīng)機(jī)理：雙分子親電酰化影響因素：酸/堿催化羧酸酯屬弱活性?；瘎枰m當(dāng)催化。

酸催化可增強(qiáng)羧酸酯（酰化

劑）的活性；

堿催化可增強(qiáng)醇（被?；?/p>

）的活性；

無(wú)論如何催化，酯交換都是

一種平衡，都可用平衡的手

段促進(jìn)反應(yīng)。2第十一頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日羧酸酯?；瘎┑孜锝Y(jié)構(gòu)

與羧酸作為酰化劑時(shí)相同，羧羰基連有吸電子基對(duì)酯交換有利，而醇則連有供電子基有利；

此外，酯的烷氧基對(duì)酯交換也有影響，烷氧基上氧的電子云密度越低越好，換句話說，與羧酸成酯的醇，其酸性越強(qiáng)越好：RCOOAr>RCOOCH3>RCOOC2H5;

由于羧酸甲脂/乙酯

活性尚可，且生成

的低沸點(diǎn)醇可蒸餾除去，所以常?？?/p>

到它們的應(yīng)用。2第十二頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日羧酸酯酰化劑應(yīng)用特點(diǎn)：

普通羧酸酯活性較弱，實(shí)際應(yīng)用時(shí)還可使用羧酸的活性酯。

直接將下列試劑加入反應(yīng)體系即可，無(wú)需單獨(dú)分離活性酯成分。

羧酸硫醇酯：

羧酸吡啶酯：

羧酸三硝基苯酯：2第十三頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日酸酐做?；瘎┓磻?yīng)機(jī)理：?jiǎn)畏肿佑H電取代

酸酐屬?gòu)?qiáng)?；瘎?，可形成?；x子，對(duì)醇進(jìn)行親電取代。

酸酐通常需要催還，常見的條件是質(zhì)子酸、Lewis酸或吡啶類有機(jī)堿。應(yīng)用特點(diǎn)

單一酸酐為?；瘎捎谑惺鬯狒N類很有限，所以應(yīng)用受限。3第十四頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日酸酐做?；瘎?/p>

混合酸酐的應(yīng)用

三氟乙酸-羧酸混合酸酐，適合于立體位阻較大的醇。

磺酸-羧酸混合酸酐，由于在堿性的吡啶條件下反應(yīng)，特別適合于對(duì)酸敏感的叔醇、烯丙醇

和芐醇等。

需要指出的是，三氟乙酸和磺酸自身都是強(qiáng)?；瘎?，為避免它們直接與醇?；?，投料上需

要先與羧酸成酐，再滴加被酰化的醇。3第十五頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日酰氯為?；瘎┓磻?yīng)機(jī)理：

與酸酐類似，酰氯屬?gòu)?qiáng)?；噭?，能解離出?；x子進(jìn)行單分子親電?；Ｓ绊懸蛩兀核釅A催化通常用Lewis酸或有機(jī)堿來催化酰氯的?；?，吡啶類有機(jī)堿兼具縛酸劑效果；酰氯的結(jié)構(gòu)與其他?；恢拢苁酋；茧娮釉泼芏冉档偷木湍艽龠M(jìn)反應(yīng)，所以脂肪族酰

氯的活性一般強(qiáng)于芳香族酰氯；應(yīng)用特點(diǎn)1,2-鄰二醇的選擇?；袡C(jī)錫催化劑催化位阻小的伯醇酰化；4第十六頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日酰氯為酰化劑非1,2-鄰二醇的選擇?；?,3,5-三甲基吡啶（collodine）催化位阻小的伯醇酰化；仲醇的?；x用常規(guī)的吡啶做催化劑兼縛酸劑位阻更大的酰氯和叔醇，加入氰化銀有助于反應(yīng)，較好的溶劑是六甲基磷酰三胺(HPMA)4第十七頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日酰胺做?；瘎?yīng)用特點(diǎn)

普通酰胺，由于氮原子的供電子效應(yīng)，弱化了?；孽；芰?，所以只有少數(shù)活性酰胺才能作為酰化劑，多數(shù)為酰基咪唑和三氮唑衍生物。

加入少量NBS

還可增強(qiáng)活性！5第十八頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日第十九頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日羧酸為?；瘎?/p>

總的來說，胺的?；c氧的酰化十分類似，許多機(jī)理、條件和方法都一致。反應(yīng)機(jī)理：雙分子親電?；挠H核性強(qiáng)于氧，所以，氨(胺)基的活性一般比羥基高，但是羧酸能與胺形成鹽，降低

了氮原子的電子云密度，不利于?；?yīng)用特點(diǎn)活性太弱必須加DCC或CDI等催化劑1第二十頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日羧酸酯?；瘎┓磻?yīng)機(jī)理：與醇的?；嗤?/p>

羧酸酯對(duì)胺的N-?；梢钥醋鍪酋サ陌苯夥磻?yīng)，與水解類似，存在平衡。應(yīng)用特點(diǎn)對(duì)于反應(yīng)活性較低的原料，可以加入強(qiáng)堿(氨基鈉、丁基鋰以及甲基氯化鎂等)使胺去質(zhì)子

化以增加其親核能力，但要嚴(yán)格控制水分；

活性酯同樣適用于N-?；?，多用于多肽和抗生素等的合成。2第二十一頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日酸酐做?；瘎┓磻?yīng)機(jī)理：與氧的?；嗤瑧?yīng)用特點(diǎn)

使用環(huán)狀酸酐時(shí)，

高溫條件下一般

的雙?；a(chǎn)物。

使用光氣（COCl2)或氯甲酸乙酯等可與羧酸生成混合酸酐。3第二十二頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日酰氯為酰化劑反應(yīng)機(jī)理：略應(yīng)用特點(diǎn)

反應(yīng)常加入堿，不僅可以中和生成的氯化氫，防止胺生成銨鹽而降低親核能力，有機(jī)堿有

時(shí)還可以與酰氯生成酰銨鹽，而起到催化作用。

酰胺的氮原子活性很差，但在強(qiáng)堿NaH

的作用下，強(qiáng)行奪取氮上的氫，形成氮

負(fù)離子，增加了其電子云密度，使其可

再次?；?。4第二十三頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日酰胺做?；瘎?yīng)用特點(diǎn)

活性酰胺作為酰化劑，在溫和條件下實(shí)現(xiàn)?；?。5第二十四頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日第二十五頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日芳烴碳的?；?/p>

傅克?；磻?yīng)反應(yīng)機(jī)理：親電取代

不同反應(yīng)條件決定具體反應(yīng)歷程

，以酰氯/三氯化鋁為例，親電試劑可以有以下幾種：影響因素酰化劑的影響常用的?；瘎┌椿钚皂樞蚺帕杏絮｛u、酸酐、酯和羧酸等；a位為叔碳原子的酰鹵由于能脫一氧化碳而常常得到烷基化物；1第二十六頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日芳烴碳的?；；瘎┑摩?、γ、δ位存在鹵素、羥基、雙鍵或羧基等基團(tuán)時(shí)，可發(fā)生二次烷基化/酰化閉環(huán)。被酰化物的影響主要是苯環(huán)的定位規(guī)則

此外，如果烷氧基鄰位酰化，常發(fā)生烷氧基脫烷基化，例如上面的反應(yīng)。1第二十七頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日芳烴碳的?；呋瘎┑挠绊懗Ｓ玫拇呋瘎锳lCl3、BF3、SnCl4和ZnCl2等Lewis酸以及HF、HCl、H2SO4、CF3SO3H

和PPA等質(zhì)子酸。通常情況下，以酸酐和酰鹵為酰化劑時(shí)采用Lewis酸催化，而以羧酸為?；瘎r(shí)則采用質(zhì)子

酸催化。應(yīng)用特點(diǎn)1第二十八頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日芳烴碳的酰化

Hoesch反應(yīng)與Gattermann反應(yīng)Hoesch反應(yīng)機(jī)理：影響因素被?；铮阂箅娮釉泼芏雀撸幢江h(huán)上一定要有2個(gè)供電子基（一元酚?；谘跎希?。1第二十九頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日芳烴碳的酰化腈的結(jié)構(gòu)腈基電子云密度越低反應(yīng)越容易，所以脂肪腈活性大于芳香腈；吸電子基越多活性越好。

由于腈的活性很強(qiáng)，二氯乙腈可以與無(wú)活化的苯環(huán)發(fā)生Hoesch反應(yīng)。應(yīng)用特點(diǎn)BCl3可以催化一元酚和苯胺在其鄰位?；材艽呋枷汶姘l(fā)生Hoesch反應(yīng)。1第三十頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日芳烴碳的?；疓attermann反應(yīng)Gattermann反應(yīng)可看做是Hoesch反應(yīng)的特例，使用氰化氫來酰化芳環(huán)，最終得芳醛。1第三十一頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日芳烴碳的酰化

Vilsmeier-Haack反應(yīng)Vilsmeier-Haack反應(yīng)，是以二取代甲酰胺/三氯氧磷為酰化劑，對(duì)芳烴進(jìn)行的甲?；磻?yīng)。反應(yīng)機(jī)理應(yīng)用特點(diǎn)

苯環(huán)上帶有一個(gè)供電子基即可反應(yīng)，?；瘎┒酁镈MF等甲酰胺。1第三十二頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日芳烴碳的酰化

Reimer-Tiemann反應(yīng)芳香族化合物在堿溶液中與氯仿作用，發(fā)生芳環(huán)氫被甲酰基取代的反應(yīng)。應(yīng)用特點(diǎn)

反應(yīng)收率一般不高，且主要以鄰位為主，但如果采用β-環(huán)糊精（β-CD）為催化劑則以對(duì)位

產(chǎn)物為主。

此外，光照條件下Reimer-Tiemann反應(yīng)也能以自由基機(jī)理發(fā)生。1少量第三十三頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日烯烴碳的烴化反應(yīng)機(jī)理：酰基正離子對(duì)雙鍵的加成再消除

由于反應(yīng)條件與傅克?；嗨?，因此該反應(yīng)可看做脂肪碳原子上的傅克反應(yīng)。應(yīng)用特點(diǎn)

制備α，β-不飽和酮

由于碳正離子中間體穩(wěn)定性因素，酰基引入到烷基取代較少的一側(cè)。

炔烴的?；?，效果為?；凹映伞薄?/p>

2第三十四頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日羰基α位的烴化

活性亞甲基的?；磻?yīng)機(jī)理：應(yīng)用特點(diǎn)

直接產(chǎn)物若是三羰基化合物，則其通常都不是最終產(chǎn)物！因?yàn)轸驶嗷ビ绊?，增加了?duì)方

的反應(yīng)活性，后果是若酯水解成了羧酸，則加熱往往脫羧；酯沒水解，則另一個(gè)酮羰基則

易受到親核進(jìn)攻，使該側(cè)的?；撀?。3第三十五頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日羰基α位的烴化

又如：3第三十六頁(yè)，共三十九頁(yè)，2022年，8月28日羰基α位的烴化

Claisen酯縮合反應(yīng)和Diechmann反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理：含有