難治性肺炎支原體肺炎的診治策略

難治性肺炎支原體肺炎的診治策略第一頁(yè)，共三十五頁(yè)，2022年，8月28日概述

肺炎支原體肺炎(MycoplasmaPneumoniaePneumonia,MPP)是由肺炎支原體(myeoplasmapneumoniae,MP）所引起。近年來(lái),小兒MP發(fā)病率在逐年增加。已成為兒童呼吸道感染,尤其是社區(qū)獲得性肺炎的常見(jiàn)病原體之一。MP全球感染率達(dá)9.6％-66.7％。2007年MPP的發(fā)生率已是1999年的10倍。近幾年難治性肺炎支原體肺炎（refractoryMycoplasmaPneumoniaepneumonia，RMPP）病例有逐年增加的傾向。第二頁(yè)，共三十五頁(yè)，2022年，8月28日MP感染的概念根據(jù)MP感染后檢測(cè)滴度結(jié)果可分為以下類型隱性感染初次感染,近期感染既往感染再感染(持續(xù)感染,或稱反復(fù)感染)混合感染(二重感染)第三頁(yè)，共三十五頁(yè)，2022年，8月28日難治性肺炎支原體肺炎（RMPP）的定義

①大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療效果不佳（正規(guī)應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素1周左右，患兒病情仍未見(jiàn)好轉(zhuǎn)；②患兒合并肺外多系統(tǒng)并發(fā)癥，病情重（除嚴(yán)重肺部病變外還伴肺外多系統(tǒng)損害）；③病程較長(zhǎng)（＞3-4周),甚至遷延不愈，而且其中相當(dāng)一部分是重癥支原體肺炎。日本學(xué)者最近提出了RMPP的定義為應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素1周或以上，患兒仍表現(xiàn)發(fā)熱，臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)繼續(xù)加重。第四頁(yè)，共三十五頁(yè)，2022年，8月28日MPP發(fā)病機(jī)制呼吸道上皮吸附作用：MP被呼吸道吸入后，通常存在于纖毛上皮之間，不侵入肺實(shí)質(zhì)，通過(guò)細(xì)胞膜上神經(jīng)氨酸受體位點(diǎn)，吸附于宿主呼吸道上皮細(xì)胞表面，抑制纖毛活動(dòng)、破壞上皮細(xì)胞。免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制：免疫調(diào)節(jié)異常MP與人體某些組織存在部分共同抗原，感染后可形成相應(yīng)組織的自身抗體，導(dǎo)致多系統(tǒng)免疫損害。第五頁(yè)，共三十五頁(yè)，2022年，8月28日RMPP病因與發(fā)病機(jī)制1、患兒對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥2、免疫機(jī)制3、混合感染4、誤診誤治5、黏液纖毛系統(tǒng)(MC)損害第六頁(yè)，共三十五頁(yè)，2022年，8月28日RMPP病因與發(fā)病機(jī)制耐藥機(jī)制1、靶位改變這主要是由于基因突變或甲基化所致。2、主動(dòng)外排M表型耐藥:mef基因編碼針對(duì)14、15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥,但對(duì)16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類及鏈陽(yáng)霉素仍敏感；MS表型耐藥:而msr基因編碼針對(duì)14、15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類及鏈陽(yáng)霉素耐藥，對(duì)16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類及林可霉素仍敏感。耐藥機(jī)制主要為基因編碼一種特殊的細(xì)菌膜蛋白,該膜蛋白通過(guò)耗能過(guò)程將藥物排出體外從而阻止藥物作用于靶位點(diǎn)，以此降低藥物的抑3、藥物滅活第七頁(yè)，共三十五頁(yè)，2022年，8月28日RMPP病因與發(fā)病機(jī)制免疫應(yīng)答反應(yīng)異常免疫應(yīng)答RMPPMPPCD4+T細(xì)胞↓↓↓CD8+T細(xì)胞↑↑↑CD4＋T/CD8+T↓↓↓CD3＋/HLA-DR＋↓CD3＋/CD25＋↓IL-2↓↓↓sIL-2R↑↑↑IL-5、IL-6、IL-8、↑↑↑IL-12、IFN-γ↑↑↑血清NO和TNF-α↑↑↑第八頁(yè)，共三十五頁(yè)，2022年，8月28日RMPP病因與發(fā)病機(jī)制合并其他病原體感染

同時(shí)混合有細(xì)菌、病毒的感染

呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒、肺炎衣原體、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等病原體混合感染。MP感染時(shí)亦可直接影響患兒的細(xì)胞免疫功能，患兒機(jī)體的抗感染能力下降，一些條件致病菌亦會(huì)乘虛而入。第九頁(yè)，共三十五頁(yè)，2022年，8月28日RMPP病因

診斷治療不及時(shí)醫(yī)生對(duì)MP肺炎的流行病學(xué)、臨床癥狀和體征缺乏清醒的認(rèn)識(shí),按一般抗感染治療療效欠佳時(shí)不能及時(shí)調(diào)整診斷及治療思路,使病情延誤。臨床上也常見(jiàn)有的醫(yī)生對(duì)MP肺炎了解不夠,不了解正確采血時(shí)間,常常于自然病程的7d以內(nèi)采血檢查MP抗體,結(jié)果是陰性時(shí)就想當(dāng)然的認(rèn)為一定不是MP肺炎,單純應(yīng)用青霉素類和頭孢類或抗生素不斷升級(jí),導(dǎo)致病情延誤。第十頁(yè)，共三十五頁(yè)，2022年，8月28日RMPP病因與發(fā)病機(jī)制誤診誤治

易發(fā)生誤診誤治原因：早期臨床表現(xiàn)常不典型，X線胸片也可無(wú)特征性改變，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常范圍或略高于正常，血清MP-IgM抗體檢測(cè)的最佳陽(yáng)性時(shí)間為1周左右，不適合早期診斷，部分患兒早期還可以無(wú)呼吸道癥狀而以其他多系統(tǒng)損傷的表現(xiàn)為首發(fā)癥狀。第十一頁(yè)，共三十五頁(yè)，2022年，8月28日RMPP病因與發(fā)病機(jī)制

黏液纖毛系統(tǒng)(MC)損害臨床可以觀察到,難治性MP肺炎患兒后期痰液黏稠,不易咳出,影像學(xué)上易出現(xiàn)肺不張,我們分析與黏液2纖毛系統(tǒng)功能損害有關(guān)。難治性MP肺炎患兒支氣管鏡下可見(jiàn)腺體增生,形成黏膜突起,有黏液栓壅塞,提示腺體分泌亢進(jìn),加之支原體感染可引起支氣管上皮細(xì)胞脫落,纖毛破壞,造成MC損害,導(dǎo)致分泌物增多,排除障礙,形成肺不張第十二頁(yè)，共三十五頁(yè)，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)

一般MPP

大多起病緩慢，潛伏期1～3周，發(fā)熱、熱型不規(guī)則、熱程2～3周。刺激性咳嗽為突出表現(xiàn)，多為陣發(fā)刺激性嗆咳，有的酷似百日咳?？壬倭刻?、可咳粘稠痰，甚至帶血絲。年長(zhǎng)兒可訴咽痛、胸悶、胸骨下痛，嬰幼兒則起病急，病情重，以呼吸困難、喘憋和雙肺哮鳴音突出。部分患兒可多系統(tǒng)受累，可直接以肺外表現(xiàn)起病。

二個(gè)不一致：咳嗽重而肺部體征輕；體征輕而胸部影像改變重。第十三頁(yè)，共三十五頁(yè)，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)RMPP病情比一般MP肺炎進(jìn)展迅速，可短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)肺部大面積受累。中到大量胸腔積液、胸膜增厚、肺膿腫、氣胸等。嚴(yán)重者可致閉塞性支氣管炎、肺不張甚至全身炎癥反應(yīng)綜合征第十四頁(yè)，共三十五頁(yè)，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)

體征體征肺部體征極輕微,甚至全無(wú),

少數(shù)病兒于肺部可聽(tīng)到干、濕啰音,但多很快消失,臨床體征與劇咳及高熱等很不一致。大多數(shù)患兒肺部病變經(jīng)數(shù)周后吸收,但也有因病情較重造成肺部病變遷延者。咽充血鼓膜炎癥（大泡性鼓膜炎）、扁桃體滲出、頸淋巴結(jié)觸痛、皮疹肺部有少量干、濕羅音或局部呼吸音減低，亦可有胸腔積液第十五頁(yè)，共三十五頁(yè)，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)RMPP可累及多個(gè)肺外器官。肺外損害發(fā)生率高達(dá)25％-50％，血液系統(tǒng)50％皮膚25％胃腸道25％骨和關(guān)節(jié)肌肉14％中樞神經(jīng)系統(tǒng)1％-6.7％心血管系統(tǒng)1％-8.5％第十六頁(yè)，共三十五頁(yè)，2022年，8月28日RMPP診斷

1、臨床表現(xiàn)：發(fā)熱伴咳嗽（39-40℃）1周以上，病情重或出現(xiàn)嚴(yán)重肺外并發(fā)癥。

2、單用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療1周無(wú)反應(yīng)，

3、病程超過(guò)1個(gè)月仍遷延不愈4、符合《兒科學(xué)》制定的小兒重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

5、各種實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)該病早期明確診斷意義。第十七頁(yè)，共三十五頁(yè)，2022年，8月28日重癥支原體肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)

1、臨床表現(xiàn)：發(fā)熱伴咳嗽（39-40℃）1周以上，病情重或出現(xiàn)嚴(yán)重肺外并發(fā)癥。

2、有全身炎癥反應(yīng)綜合征表現(xiàn)。

3、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，腦脊液MP-IgM陽(yáng)性。

4、符合《兒科學(xué)》制定的小兒重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

5、單用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療1周無(wú)反應(yīng)，或病程超過(guò)6周仍遷延不愈的為重癥支原體肺炎。第十八頁(yè)，共三十五頁(yè)，2022年，8月28日實(shí)驗(yàn)室檢查

1、肺炎支原體培養(yǎng)：金標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)本：咽拭子、氣管吸出物、肺泡灌洗液等。MP培養(yǎng)條件苛刻，需要含膽固醇的特殊培養(yǎng)基，生長(zhǎng)緩慢，一般需7-10d，作出正確判定需3-4周，常用于科研，臨床應(yīng)用受到一定限制。第十九頁(yè)，共三十五頁(yè)，2022年，8月28日實(shí)驗(yàn)室檢查2、血清學(xué)檢測(cè)血清學(xué)檢測(cè)依然是目前臨床診斷和流行病學(xué)調(diào)查MPP的主要手段。血清特異性抗體的檢測(cè)方法多種多樣，常見(jiàn)的有以下4種：補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)（CFT）酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）冷凝集試驗(yàn)及間接凝集試驗(yàn)。ELISA方法敏感性高、特異性強(qiáng)、且快速、經(jīng)濟(jì)，為目前診斷MP感染的一種實(shí)用而可靠的血清學(xué)方法，已被各醫(yī)院廣泛采用。第二十頁(yè)，共三十五頁(yè)，2022年，8月28日實(shí)驗(yàn)室檢查抗體MP-IgMMP-IgGMP-IgA產(chǎn)生時(shí)間7-10d稍后稍后高峰時(shí)間3-4周1月消失時(shí)間2-4月6月意義早期診斷意義不大，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，但可用于回顧性診斷特異性強(qiáng)，和流行病學(xué)調(diào)查；同時(shí)測(cè)定MP-IgA、MPIgM可起到一定的互補(bǔ)作用，提高早期診斷的價(jià)值。第二十一頁(yè)，共三十五頁(yè)，2022年，8月28日實(shí)驗(yàn)室檢查

雙份血清定量檢測(cè)MP抗體優(yōu)點(diǎn)：克服了MP抗體高峰出現(xiàn)時(shí)間早晚不一的個(gè)體差異，彌補(bǔ)了因患兒年齡小、免疫力低、病程短以及感染輕等因素的影響，克服僅憑單份血清抗體檢測(cè)可能漏診的問(wèn)題。通過(guò)分析雙份血清抗體的檢測(cè)結(jié)果，可以根據(jù)MP-IgG和IgM出現(xiàn)及增高的時(shí)間，推測(cè)可能受感染的病程。方法更為敏感，精確性、特異性高，在臨床上具有較高的實(shí)用價(jià)值。2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組和《中華兒科雜志》編輯委員會(huì)制定的兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南（試行）中推薦確診MP急性感染應(yīng)強(qiáng)調(diào)雙份血清（間隔2周）恢復(fù)期抗體滴度上升4倍或下降至原來(lái)的1/4或MP-IgM抗體滴度持續(xù)＞1：160第二十二頁(yè)，共三十五頁(yè)，2022年，8月28日實(shí)驗(yàn)室檢查

血清P1蛋白抗體在MP感染的急性期和恢復(fù)期均可測(cè)到MP通過(guò)其表面P1蛋白黏附于宿主細(xì)胞而產(chǎn)生致病作用。MP的170000多肽可能是MP主要致病物質(zhì)即為黏附因子P1蛋白，MP-P1蛋白黏附于呼吸道上皮細(xì)胞是MP繁殖和致病的先決條件。第二十三頁(yè)，共三十五頁(yè)，2022年，8月28日實(shí)驗(yàn)室檢查

3、聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）PCR具有實(shí)驗(yàn)時(shí)間短、特異性（89.3％）和敏感性高(80.6％)、無(wú)交叉反應(yīng)等特點(diǎn)。需時(shí)8-10h，可用于早期診斷，但操作復(fù)雜，因而限制了臨床使用。FQ-PCR則聯(lián)合應(yīng)用了PCR的DNA高效擴(kuò)增、高特異性的探針和定量分析的光譜技術(shù)，不僅可為早期診斷提供依據(jù)，還可用于判斷療效，但是它對(duì)實(shí)驗(yàn)室的條件要求較高，一般醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室難以滿足。所以各種PCR技術(shù)在我國(guó)目前仍僅限于實(shí)驗(yàn)研究，尚不可能也不提倡在臨床診斷中普遍應(yīng)用。第二十四頁(yè)，共三十五頁(yè)，2022年，8月28日影像學(xué)檢查胸部X線改變表現(xiàn)呈多樣性，病變以單側(cè)為主，其中以下肺最多，右側(cè)多于左側(cè)，甚至是大片的陰影，有一定的游走性。主要有四種表現(xiàn)：①以肺門(mén)陰影增重為主；②支氣管肺炎；多種形態(tài)的浸潤(rùn)影呈節(jié)段性分布、肺下野；③間質(zhì)性肺炎：紋理增粗及網(wǎng)織狀影，呈段性分布；④均一的肺實(shí)變。一側(cè)肺部邊緣模糊的斑片狀陰影；另20%有少量胸腔積液肺內(nèi)病灶4～6周才完全吸收MPP肺部X線異常率明顯高于肺部體征陽(yáng)性率第二十五頁(yè)，共三十五頁(yè)，2022年，8月28日影像學(xué)檢查CT表現(xiàn)為斑片狀或大片陰影，高分辨率CT（HRCT）可見(jiàn)馬賽克灌注征象、單側(cè)肺透亮度增加。RMPP的影像學(xué)改變比較明顯，常表現(xiàn)為大病灶肺炎和單側(cè)或雙側(cè)胸腔積液等。第二十六頁(yè)，共三十五頁(yè)，2022年，8月28日纖維支氣管鏡病變部位的支氣管黏膜充血水腫，還有多少不等的黏性分泌物附著，部分支氣管通氣不暢，管壁黏膜小結(jié)節(jié)樣突起，管腔開(kāi)口狹窄。第二十七頁(yè)，共三十五頁(yè)，2022年，8月28日治療大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：首選藥物

紅霉素阿奇霉素

羅紅霉素

克拉霉素等喹諾酮類如左氧氟沙星、加替沙星和莫昔沙星等，四環(huán)素類也用于肺炎支原體肺炎的治療

阿奇霉素對(duì)組織效果較好阿奇霉素續(xù)貫療法

紅霉素對(duì)血液效果較好胃腸道反應(yīng)較重

重癥病例可加用激素第二十八頁(yè)，共三十五頁(yè)，2022年，8月28日治療紅霉素首選對(duì)消除支原體肺炎的癥狀和體征明顯，但消除MP效果不理想，不能消除MP的寄居。常用量一為50mg/(kg·d)，輕者分次口服治療即可，重癥可考慮靜脈給藥（30/(kg·d，分三次）。白霉素（leucomycin）無(wú)明顯毒副作用，比較安全，口服量為20～40mg/(kg·d)，分4次服用；靜滴量為10-20mg/(kg·d)。療程一般主張不少于2～3周，停藥過(guò)早易于復(fù)發(fā)。第二十九頁(yè)，共三十五頁(yè)，2022年，8月28日治療阿奇霉素是一種半合成的氮雜15元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,有良好的組織滲透性,組織濃度高,在細(xì)胞和組織內(nèi)的濃度可超過(guò)血液濃度的10～100倍,炎癥部位較非炎癥部位濃度高6倍臨床上應(yīng)用阿奇霉素3d即可停藥,但在細(xì)胞內(nèi)和被釋放出的阿奇霉素濃度于5～7d內(nèi)仍超出常見(jiàn)敏感細(xì)菌的最小抑菌濃度,而繼續(xù)保持抗菌活性。第三十頁(yè)，共三十五頁(yè)，2022年，8月28日治療阿奇霉素3天療法：10mg/(kg·d)，每日1次,服3d停4d;5天療法：第1天口服10mg/kg,第2～5d口服5mg/kg,總劑量與3天療法相同中至重度支原體肺炎,我們以靜脈給藥為主,可選擇阿奇霉素,10mg/(kg·d),每日1次,用5d停3d(或用3d停4d)為一個(gè)療程,總計(jì)2～3個(gè)療程或更長(zhǎng)。

阿奇霉素在靜脈滴注過(guò)程中引起患兒尖端扭轉(zhuǎn)綜合征第三十一頁(yè)，共三十五頁(yè)，2022年，8月28日治療及預(yù)防抗生素的合理應(yīng)用RMPP患兒往往對(duì)所用藥物產(chǎn)生耐藥而表現(xiàn)療效不佳，并可能存在混合感染，臨床表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱，病情較重。在選用抗生素時(shí)要考慮其發(fā)病原因、機(jī)制和肺炎支原體血癥的存在。由于肺炎支原體血癥患兒紅霉素有效血濃度明顯高于阿奇霉素，前者療效優(yōu)于后者，因此在肺炎支原體血癥時(shí)選用紅霉素的理由較阿奇霉素更為充分。注意，由于MP抗體存在于感染后的多個(gè)時(shí)相，因此治療的起始點(diǎn)應(yīng)該為血清學(xué)檢測(cè)滴度≥1