口服降糖藥物的應(yīng)用

關(guān)于口服降糖藥物的應(yīng)用第1頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三

口服降糖藥物是糖尿病防治的重要組成部分

糖尿病的主要病理生理異常是慢性高血糖，治療的主要目的之一是將血糖控制到正?；蚪咏Ｋ?以防止和延緩并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展

臨床實(shí)踐證明:

單純飲食和運(yùn)動療法僅對少部分的2型糖尿病患者發(fā)病初期有效。大部分(約占90%以上)的2型糖尿病患者是需用藥物治療的第2頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三口服抗糖尿病藥(OAD)降糖藥(OHA)抗高血糖藥(AHA)SU胰島素促泌劑(格列本脲,格列吡嗪,格列齊特,格列喹酮,格列美脲)非SU胰島素促泌劑(瑞格列奈,那格列奈)雙胍類(二甲雙胍)α糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)噻唑烷二酮類(羅格列酮,吡格列酮)..口服抗糖尿病藥（OAD）類型第3頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三理想的口服抗糖尿病藥應(yīng)具備：良好的安全性和滿意的降糖效果方便的服藥方法，具有很好的口服藥依從性，便于長期遵醫(yī)囑治療改善血糖的同時(shí)，不加重其他代謝障礙提高病人的生活質(zhì)量第4頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三評價(jià)抗糖尿病藥物療效的新標(biāo)準(zhǔn)除降血糖外還應(yīng)能減少β細(xì)胞的脂毒性（即降低游離脂肪酸濃度）改善或消除胰島素抵抗或高胰島素血癥糾正或改善脂代謝紊亂（高甘油三脂）增加纖溶作用、減少血栓形成第5頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三各類口服抗糖尿病藥的作用部位↑諾和龍(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲類胰腺胰島素分泌受損葡萄糖↓葡萄糖苷

酶抑制劑腸道高血糖↑HGP肝臟↓葡萄糖攝取肌肉脂肪↓二甲雙胍±胰島素增敏劑↑二甲雙胍↑胰島素增敏劑第6頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三

磺脲類藥物（Sulfonylureas，SU）作用機(jī)制

1.對胰島的作用——刺激胰島素分泌

與β細(xì)胞膜上SU-R結(jié)合→抑制H+-K+-ATP酶,關(guān)閉K+通道→K+外流減少,β-cell膜除極→Ca2+通道開放,Ca2+內(nèi)流→INS分泌顆粒外排→INS分泌增加故降糖作用有賴于存在相當(dāng)數(shù)量有功能的胰島β細(xì)胞

2.胰外降血糖作用

改善胰島素受體和（或）受體后缺陷，增強(qiáng)靶組織(肝、骨骼肌、脂肪)細(xì)胞對胰島素的敏感性第7頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三磺脲類藥物的胰外降血糖作用磺脲類藥物也可通過胰外作用機(jī)制降低血糖。Müller等通過測定每個(gè)藥的胰島素增加值和血糖降低值的比率ΔPI/ΔBG來確定其胰外作用強(qiáng)度。比值越低表明降低血糖所需胰島素越少，也說明其胰外作用最強(qiáng)。研究人員發(fā)現(xiàn)在健康的禁食狗給予同等強(qiáng)度而劑量不同的各種磺脲類藥物，其ΔPI/ΔBG比值的排列順序如下：

格列美脲<格列吡嗪<格列齊特<格列本脲表明格列美脲的胰外作用最強(qiáng)。第8頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三磺脲類藥物種類第一代甲磺丁脲(tolbutamide)(D860)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代格列苯脲(glibenclamide)(優(yōu)降糖)格列奇特(gliclazide)(達(dá)美康)格列吡嗪(glipizide)(美吡達(dá))格列喹酮(gliquidone)(糖適平)第三代 格列美脲(glimepiride)(亞莫利)第9頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三磺脲類藥物藥代動力學(xué)化學(xué)成分

格列苯脲格列奇特格列吡嗪格列吡嗪控釋片格列喹酮格列美脲(優(yōu)降糖）(達(dá)美康)(美吡達(dá))(瑞易寧)(糖適平)(亞莫利)達(dá)峰時(shí)間

3~4h3~4h1~2h6~12h2~3h2~3h半衰期

6~12h6~12h2~4h2~4h1.5~3h9h藥效時(shí)間

16~24h10~20h8~12h24h8~12h24h清除途徑

50%尿60~70%尿90%尿90%尿5%尿60%尿

50%糞便20~30%糞便10%糞便10%糞便95%糞便40%糞便代謝物

有降糖作用抑制血小板抑制血小板聚集降血糖聚集降血糖脂降糖效果++++++++++++++++++

第10頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三磺脲類藥物主要的不良反應(yīng)低血糖：不易早期察覺（和胰島素相比）且持續(xù)時(shí)間長導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害，老年人使用應(yīng)從小劑量開始。格列苯脲格列奇特格列吡嗪格列吡嗪控釋片格列喹酮格列美脲低血糖+++++++++各種藥物低血糖危險(xiǎn)：第11頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三磺脲類藥物主要的不良反應(yīng)過敏反應(yīng)—藥疹（不常見，較輕）血液學(xué)異常：溶血性貧血，血小板減少，粒細(xì)胞缺乏肝功能異常（偶見）體重增加第12頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三磺脲類藥物應(yīng)用非肥胖的2型糖尿病的首選（臨床選擇用藥依據(jù)各種藥物的排泄途徑、作用起效時(shí)間及持續(xù)時(shí)間）可與其他降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用在下列情況下不宜使用

a.1型糖尿病

b.妊娠或哺乳期

c.肝功能不全

d.有嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、應(yīng)激第13頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三

格列奈類藥物（Meglitinide）作用機(jī)制以瑞格列奈(諾和龍)為例，與SU比較：相同點(diǎn)：

也是通過與SUR1結(jié)合，關(guān)閉β細(xì)胞膜中ATP依賴性鉀通道,使β細(xì)胞膜去極化,鈣通道開放鈣離子內(nèi)流增加,最終促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素第14頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三

格列奈類藥物（Meglitinide）作用機(jī)制不同點(diǎn)：

1.格列奈類藥物與SUR1的結(jié)合位點(diǎn)與SU不同，與SUR1的結(jié)合和解離速度更快、作用時(shí)間更短、親和力更強(qiáng)。2.可模擬正常人生理性胰島素分泌,口服給藥后能迅速經(jīng)胃腸道吸收入血,15分鐘起效,1小時(shí)內(nèi)達(dá)峰值濃度,半衰期僅1小時(shí)左右,約經(jīng)4小時(shí)基本代謝清除，兩餐之間不刺激胰島素釋放。3.僅在葡萄糖濃度為3~10mmol/L時(shí)才具有刺激胰島素分泌作用第15頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三瑞格列奈的特點(diǎn)：具有雙重作用,既可降低餐時(shí)高血糖又可降低餐時(shí)游離脂肪酸,有助于餐后血糖下降和改善IR及β細(xì)胞的脂毒性有效控制餐后高血糖，使全天血糖波動減少，研究發(fā)現(xiàn)血糖波動幅度與糖尿病并發(fā)癥呈正相關(guān)第16頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三間歇高葡萄糖對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡研究RissoAetal.AmJPhysiolEndo&Metabo2001;281:924-930.血糖波動的臨床意義第17頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三正常葡萄糖(5mM)高葡萄糖(20mM)間歇高葡萄糖(5/20mM)14日試驗(yàn)設(shè)計(jì)RissoAetal.AmJPhysiolEndo&Metabo2001;281:924-930.第18頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三A=正常葡萄糖(5mM)B=高葡萄糖(20mM)C=正常和高葡萄糖交替(5/20mM)培養(yǎng)14日后的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)RissoAetal.AmJPhysiolEndo&Metabo2001;281:924-930.第19頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三間歇性高葡萄糖使調(diào)控凋亡基因異常

增加內(nèi)皮細(xì)胞凋亡RissoAetal.AmJPhysiolEndo&Metabo2001;281:924-930.第20頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三在持續(xù)高葡萄糖培養(yǎng)環(huán)境中，人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞抑制凋亡基因Bcl-2下降，促凋亡基因Bax表達(dá)增加間歇高葡萄糖與持續(xù)高葡萄糖環(huán)境相比細(xì)胞凋亡更多Bcl-2幾乎不能檢測到Bax的表達(dá)更強(qiáng)總結(jié)：血糖波動對內(nèi)皮細(xì)胞的損傷比持續(xù)高糖狀況還要嚴(yán)重RissoAetal.AmJPhysiolEndo&Metabo2001;281:924-930.研究結(jié)論第21頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三瑞格列奈（諾和龍）的應(yīng)用0.5~4.0mg，餐前0~15分鐘服用，一日最大劑量16mg以餐后血糖升高為主的2型糖尿病患者，也可用于不能使用二甲雙胍或胰島素增敏劑的肥胖或超重患者。無活性代謝產(chǎn)物,92%隨膽汁排出,僅8%經(jīng)腎排泄故適用于2型糖尿病腎病者、老年糖尿病患者。第22頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三療效和安全性瑞格列奈–降低餐后血糖5.7mmoL/L瑞格列奈–降低空腹血糖4.1mmoL/L瑞格列奈–降低HbA1c1.8%較少發(fā)生低血糖與雙胍類，噻唑烷二酮，胰島素聯(lián)用，增加降糖效果。使用安全，進(jìn)餐服藥，不進(jìn)餐不服藥，依從性好。第23頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三作用機(jī)制1.降血糖的作用機(jī)制

(1)、抑制過多的內(nèi)源性肝葡萄糖生成是二甲雙胍降低血糖的主要機(jī)制，是改善肝臟對胰島素的抵抗，抑制糖異生的結(jié)果。(2)、改善周圍組織（骨骼肌、脂肪組織）對胰島素的敏感性，增加對葡萄糖的攝取和利用，是二甲雙胍改善餐后血糖的重要機(jī)制。雙胍類藥物(Biguanide）:二甲雙胍(Metformin)

第24頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三作用機(jī)制1.降血糖的作用機(jī)制

(3)、其它機(jī)制減輕體重是雙胍類藥物的顯著特點(diǎn)，可減少內(nèi)臟和體內(nèi)總的脂肪含量，主要是抑制食欲、減少能量攝取的結(jié)果。減輕體重改善胰島素敏感性有助于其降糖作用，但其降糖作用不依賴于體重的下降。

雙胍類藥物(Biguanide）:二甲雙胍（Metformin)第25頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三作用機(jī)制

(1)、改善血脂異常的作用，它可降低血甘油三脂、游離脂肪酸、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和增加高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。與降糖及減輕體重?zé)o關(guān)。(2)、增加纖維蛋白溶解、降低纖維蛋白溶酶原激活物抑制物1（plasminogen-activatorinhibitor1，PAI1）濃度、降低血小板的密度和聚集能力。雙胍類藥物(Biguanide）:二甲雙胍（Metformin)2.降糖外的作用第26頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三二甲雙胍藥代動力學(xué)口服后60％從小腸迅速吸收達(dá)峰時(shí)間1～3h半衰期為1.5～4.0h在體內(nèi)不與血漿蛋白結(jié)合，不在肝臟進(jìn)行代謝口服后24～36h全部以原形從尿中排出腎功不好肌肝清除率低者，藥物半率期延長腎小球清除率低者，藥物在血中蓄積第27頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三適應(yīng)癥

(1)、肥胖/超重T2D患者經(jīng)運(yùn)動及食療,血糖控制不良者為首選藥物；(2)、在非肥胖/超重的T2D患者，磺脲類降糖藥失效者與雙胍類聯(lián)合用藥,可能獲得良效；雙胍類藥物(Biguanide）:二甲雙胍（Metformin)第28頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三適應(yīng)癥

(3)、T1D患者在應(yīng)用胰島素治療過程中，如胰島素用量較大或伴有胰島素抵抗，加用雙胍類藥物可以穩(wěn)定血糖,改善胰島素的敏感性,減少胰島素用量;血糖波動較大，加用雙胍類有利于穩(wěn)定病情；(4)、二甲雙胍延緩糖耐量低減（IGT）向糖尿病發(fā)展，可用于IGT患者。雙胍類藥物(Biguanide）:二甲雙胍（Metformin)第29頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三禁忌癥1、糖尿病急性并發(fā)癥:酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸性酸中毒等;2、重度感染、手術(shù)、外傷等應(yīng)激狀態(tài)時(shí),應(yīng)暫時(shí)停用,改用胰島素治療為宜;T1D不宜單獨(dú)使用本品;3、在肝腎功能不全、缺氧性疾病(心衰、肺氣腫、休克)時(shí)，可引起該類藥物蓄積，乳酸生成增多，引起乳酸酸中毒;雙胍類藥物(Biguanide）:二甲雙胍（Metformin)第30頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三禁忌癥雙胍類藥物(Biguanide）:二甲雙胍（Metformin)4、慢性胃腸病、慢性腹瀉、消瘦、營養(yǎng)不良者，不宜適用本藥；5、妊婦：能通過胎盤易起胎兒發(fā)生乳酸性酸中毒；6、嗜酒和酒精中毒者：酒精可增強(qiáng)降糖作用，并使血乳酸增高。第31頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三副作用

1、消化道反應(yīng)主要表現(xiàn)為腹部不適、胃腸功能紊亂、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲不振等。小量漸增，飯中服用可以減輕不良反應(yīng)；2、乳酸性酸中毒在肝腎功能不全、心肺疾病、貧血及老年人中多見；3、過敏反應(yīng)。雙胍類藥物(Biguanide）:二甲雙胍（Metformin)第32頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三延緩葡萄糖吸收的藥物：α-糖苷酶抑制劑（α-glucosidaseinhibitor，AGI）

包括阿卡波糖（Acarbose,拜糖平）、伏格列波糖（Voglibose,倍欣）和米格列醇（Miglitol）。

AGI主要降低餐后葡萄糖水平，如果飲食中碳水化合物的熱能占50%以上，AGI的降糖效果更為明顯。長期使用則通過減輕葡萄糖毒性作用而輕度降低空腹血糖，不影響或輕度降低血胰島素水平。降糖作用溫和，效果持續(xù)。第33頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三降糖機(jī)制

(1)、AGI口服絕大部分不吸收，可逆性抑制小腸上皮細(xì)胞刷狀緣的α-糖苷酶（麥芽糖酶、蔗糖酶、葡糖淀粉酶）,延緩α-糖苷酶將淀粉、寡糖、雙糖分解為葡萄糖，從而減慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。

(2)、AGI對空腹血糖無直接作用，但可通過降低餐后高血糖、減輕葡萄糖的毒性作用，改善胰島素抵抗而輕度降低空腹血糖。(3)、另有報(bào)告認(rèn)為,AGI除降糖作用外,甘油三酯含量也可下降,可能通過糾正餐后血糖,抑制碳水化合誘導(dǎo)肝臟合成甘油三酯。α-糖苷酶抑制劑（α-glucosidaseinhibitor，AGI）第34頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三降糖機(jī)制α-糖苷酶抑制劑（α-glucosidaseinhibitor，AGI）與磺脲類藥物不同的是:

在降血糖時(shí)不刺激胰島素分泌,有報(bào)告認(rèn)為尚可降低血胰島素水平,對輕中度超重式肥胖型2型糖尿病,在單獨(dú)飲食和運(yùn)動治療效果不佳時(shí),糖苷酶-α抑制劑也可作為首選藥物。與雙胍類藥物不同的是:

延緩而不是抑制小腸內(nèi)糖的吸收。第35頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三α-葡萄糖苷酶抑制劑藥代動力學(xué)達(dá)峰時(shí)間1～1.5h半衰期2.7~9.6h降低餐后高血糖不促進(jìn)胰島素分泌大部分從消化道排出，腎排泄2％第36頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三適應(yīng)癥α-糖苷酶抑制劑（α-glucosidaseinhibitor，AGI）

(1)、空腹血糖在6.1-7.8mmol/L、餐后血糖升高為主的T2D患者，是單獨(dú)使用AGI的最佳適應(yīng)癥。對于空腹、餐后血糖均升高的患者，可與其它口服降糖藥或胰島素合用。

(2)、T1D患者,與胰島素合用,助于使血糖保持平穩(wěn)。(3)、治療糖耐量低減（IGT）患者，可延緩或減少T2D發(fā)生。第37頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三禁忌癥或不適應(yīng)癥α-糖苷酶抑制劑（α-glucosidaseinhibitor，AGI）

不能單獨(dú)應(yīng)用治療T1DM和重型T2DM;嚴(yán)重的胃腸功能紊亂、慢性腹瀉、慢性胰腺炎、結(jié)腸炎者;低體重、營養(yǎng)不良、患有消耗性疾病、消化營養(yǎng)不良、肝腎功能損害、缺鐵性貧血者，均不宜應(yīng)用本藥;由于腸脹氣而可能惡化的情況，如嚴(yán)重疝氣、腸梗阻等。妊娠及哺乳期婦女;18歲以下兒童。第38頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三副作用

胃腸道副反應(yīng)：腹脹不適、腹瀉、胃腸排氣增多等。小劑量開始,逐漸增量,2～3周后小腸下段AGI逐漸被誘導(dǎo)升高，腹脹癥狀即可好轉(zhuǎn)或消失,僅個(gè)別人因不能耐受而停藥;

聯(lián)合用藥時(shí)注意低血糖反應(yīng)：單獨(dú)使用AGI不會引起低血糖。當(dāng)與SU、格列奈類藥物或胰島素合用時(shí)出現(xiàn)低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。

AGI的最佳服藥時(shí)間：宜于進(jìn)餐前即刻或開始吃第一口飯時(shí)嚼碎吞服。應(yīng)避免與抗酸藥、消膽胺、腸道吸附劑和消化酶制品同時(shí)服用，因?yàn)樗鼈兛赡軙档桶⒖úㄌ堑淖饔谩＆?糖苷酶抑制劑（α-glucosidaseinhibitor，AGI）第39頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三胰島素增敏劑：

噻唑烷二酮類（Thiazolidinediones，TZD）

TZD作用于肌肉、脂肪組織的核受體-過氧化物酶增殖體激活受體γ（PPARγ），TZD與受體結(jié)合后形成活化復(fù)合物，增加眾多影響糖代謝的相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成，最終增加胰島素的作用促進(jìn)外周組織胰島素引起GLUT1和GLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取減少肝中糖異生作用作用機(jī)制第40頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三胰島素增敏劑種類藥名商品名mg/片常用劑量每日次數(shù)羅格列酮文迪雅4mg4～8mg1吡格列酮艾汀瑞彤15mg15~45mg1.注意事項(xiàng):無胰島素存在時(shí),不具備降糖作用（不增加胰島素生成）與雙胍類藥物或胰島素合用可進(jìn)一步改善血糖控制有致肝功能異常的報(bào)道，應(yīng)嚴(yán)密觀察，一旦發(fā)現(xiàn)立即停藥第41頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三噻唑烷二酮類藥代動力學(xué)

達(dá)峰時(shí)間為1h半衰期3～4h排泄途徑：約64％從尿中排出，約23％從糞便中排除第42頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三臨床應(yīng)用

胰島素抵抗為突出表現(xiàn)的T2D患者，即肥胖/超重的T2D患者。

1.單獨(dú)使用的療效略遜二甲雙胍和SU，但與其它降糖藥物合用則表現(xiàn)出其獨(dú)特的療效。2.與SU聯(lián)用:可顯著改善SU繼發(fā)失效患者的血糖。3.與雙胍類聯(lián)用:雖同為促進(jìn)胰島素作用的藥物，二甲雙胍的主要作用部位是肝臟，而TZD則是骨骼肌，兩者合用顯示良好的效果。4.與胰島素聯(lián)用:治療肥胖的T2D患者時(shí)，TZD在進(jìn)一步降低血糖的同時(shí)，減少外源性胰島素的用量。噻唑烷二酮類（Thiazolidinediones，TZD）第43頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三臨床應(yīng)用糖耐量減低(IGT)的治療。IGT的特點(diǎn)為輕度高血糖,常伴有高胰島素血癥和胰島素抵抗,從病理生理角度來說此類藥會有良好的效果;非胰島素糖尿病抵抗。除糖尿病外,曾有妊娠糖尿病、肥胖、高血壓、血脂異常、多囊卵巢綜合征等常伴有胰島素抵抗,使用本類藥也有益。目前沒有臨床證據(jù)表明能與胰島素一起用于治療1型糖尿病。噻唑烷二酮類（Thiazolidinediones，TZD）第44頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三副作用水腫、水潴留和體重增加：

水腫可能與增加某些血管內(nèi)皮生長因子，導(dǎo)致血管壁通透性升高有關(guān)。

體重增加，與水潴留、脂肪含量增加有關(guān)。故慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰島素合用或使用大劑量時(shí)。肝臟毒性：雖然羅格列酮和匹格列酮沒有表現(xiàn)出明顯的肝臟毒性，但TZD的早期產(chǎn)品曲格列酮曾引起致死性的肝損害；在TZD使用前后應(yīng)定期檢查肝功能。噻唑烷二酮類（Thiazolidinediones，TZD）第45頁，共52頁，2023年，2月20日，星期三小結(jié)：不宜服用口服降糖藥