化療與靶向如何實(shí)現(xiàn)共贏

化療與靶向如何實(shí)現(xiàn)共贏第1頁/共31頁兩個問題化療的基礎(chǔ)地位是否已經(jīng)動搖？

靶向治療的時代是否已經(jīng)來臨？

第2頁/共31頁NSCLC：從病理分型到分子分型的演變NSCLC不再是一個疾病，而是一組疾病，需要分類治療2013Histology-basedsubtypingadenocarcinomaMolecular-basedsubtyping2004年關(guān)鍵是分子基因的檢測第3頁/共31頁JAMAMay21,2014Volume311,Number193.5年2.4年2.1年驅(qū)動基因的檢測和靶向治療第4頁/共31頁晚期NSCLC初治分流圖晚期NSCLC鱗癌腺癌、大細(xì)胞癌和組織學(xué)類型不明確型NSCLC需進(jìn)行EGFR突變和ALK檢測在非吸煙人群或小標(biāo)本或混合病理類型的標(biāo)本中需進(jìn)行EGFR突變和ALK檢測EGFR突變陽性根據(jù)組織學(xué)類型進(jìn)行分子標(biāo)志物檢測ALK陽性EGFR突變ALK陰性或未知第5頁/共31頁指南推薦：對EGFR野生型或突變狀況未知的IV期NSCLC應(yīng)根據(jù)PS評分選擇合適的治療策略如：化療，化療聯(lián)合抗血管生成藥物，最佳支持治療，靶向治療等等第6頁/共31頁指南推薦：EGFR敏感突變的NSCLC,一線治療首選EGFR-TKI一線化療前，檢測出EGFR敏感突變的NSCLC,應(yīng)首選EGFR-TKI第7頁/共31頁八項(xiàng)隨機(jī)研究奠定了TKI在

EGFR基因突變陽性患者中一線治療的地位MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010,RosselletalLancetOncology2012,YangJCetalASCO2012研究RR中位PFSIPASS71.2%vs47.3%9.8vs6.4月First-SIGNAL84.6%vs37.5%8.4vs6.7月WJTOG340562.1%vs32.2%9.6vs6.6月NEJGSG00273.7%vs30.7%10.8vs5.4月OPTIMAL83%vs36%13.1vs4.6月EURTAC58%vs15%9.7vs5.2月LUX-LUNG361%

vs22%11.1vs6.9月LUX-LUNG667%vs23%11.0vs5.6月對于EGFR突變陽性患者，TKI在緩解率及PFS上顯著優(yōu)于化療對于EGFR基因突變陽性患者TKI化療TKI化療緩解率無進(jìn)展生存約70%約30%10-11個月5-6個月第8頁/共31頁對于EGFR突變陽性患者，

八大研究顯示，TKI顯著提高了短期療效即PFS；

那么，能否也會影響患者OS呢？對于EGFR基因突變陽性患者.第9頁/共31頁兩項(xiàng)大型III期臨床研究(Lux-Lung3/6)數(shù)據(jù)的匯總分析提示：

EGFR(+)一線TKI治療較化療顯著延長OSYangJCH,etal,2014ASCOAbstract8004.合并OS常見突變合并OS：突變分類第10頁/共31頁Afatinib帶來的新思考EGFR突變患者仍需細(xì)分--19Del和21mutation是不同的疾??？EGFR突變患者如何全程管理--如何更好的治療21突變患者？--一線如何選擇TKI？--Afatinib的耐藥模式等同于Gefitinib和Erlotinib？第11頁/共31頁對于EGFR突變陽性患者，靶向已經(jīng)成為今天一線治療難以撼動的選擇，然而OS的延長仍需借助化療，在靶向基礎(chǔ)上如何利用傳統(tǒng)化療這一武器來提高患者的總生存呢？.第12頁/共31頁化療在EGFR突變陽性患者治療中的應(yīng)用13EGFR-TKI一線耐藥后：二線治療如何選擇？EGFR（+）患者，在TKI為基石的同時，化療是否可與其協(xié)同以提高療效？一線化療期間，檢測出突變陽性，應(yīng)如何處理？第13頁/共31頁EGFRTKI耐藥后治療選擇EGFRTKI耐藥繼續(xù)TKI治療加或換化療局部治療獲益程度？合適患者？TKI+化療？或化療？哪些患者需要？新藥的研發(fā)二次活檢新藥臨床研究ASPIRATION研究第三代EGFRTKIIMPRESS研究回顧性研究第14頁/共31頁EGFRTKI耐藥后治療策略EGFRTKI獲得性耐藥繼續(xù)TKI治療？加或換化療？局部治療？繼續(xù)TKI,PFS獲益3.1月，針對無癥狀緩慢進(jìn)展單用化療TonyMork教授：盡可能長時間的TKI治療，然后，換用化療。寡轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)灶/尤其是CNS轉(zhuǎn)移新藥臨床研究AZD9291ORR61%，PFS>9.6月第15頁/共31頁第16頁/共31頁化療與靶向的序貫作用協(xié)同作用：EGFR-TKIs可增強(qiáng)化療的促凋亡作用DavisAM,etal.ClinicalLungCancer2006,7(6):385-388.化療EGFR-TKI凋亡細(xì)胞周期化療誘導(dǎo)M期阻滯與凋亡，并為EGFR-TKI增強(qiáng)MG2SG1第17頁/共31頁耐藥后持續(xù)TKI之外的其他選擇OxnardGR,etal;ClinCancerRes2011;17:5530-5537.EGFR突變腫瘤TKI進(jìn)展“獲得性耐藥”化療，無TKI無TKI重新生長化療+TKI再次TKI“重新緩解”Re-challenge第18頁/共31頁吉非替尼的再治療入組標(biāo)準(zhǔn)：在2010年10月前診斷并在2002年7月后接受吉非替尼治療的日本患者體力狀況(PS)0-2分，沒有接受過根治性外科手術(shù)或放射治療吉非替尼治療得到PR、CR或長期SD(6個月以上)主要目的：評估治療策略對總生存(OS)的影響NambaY,etal.LungCancer.

2013Nov;82(2):299-304.1008060402000200400600800100012001400時間(天)吉非替尼再治療(n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再治療(n=270)：中位774天P0.001OS(%)第19頁/共31頁EGFRM+一線吉非替尼二線化療三線吉非尼替治療有效≥6個月1stPD2ndPD治療有效≥4個周期療效安全性生活質(zhì)量動態(tài)監(jiān)測EGFR入組CTONG1304研究：該項(xiàng)目由南京軍區(qū)總院牽頭的多中心研究Re-Challenge治療模式：期待研究結(jié)果第20頁/共31頁化療在EGFR突變陽性患者治療中的應(yīng)用21EGFR-TKI一線耐藥后：二線治療如何選擇化療？EGFR（+）患者，在TKI為基石的同時，化療是否可與其協(xié)同以提高療效？一線化療期間，檢測出突變陽性，應(yīng)如何處理？第21頁/共31頁一線治療的理念被不斷豐富——

FAST-ACT2:EGFR-TKI與化療交替治療安慰劑厄洛替尼150mg/d既往未經(jīng)治療的IIIB/IV期NSCLC(n=451)R11PD吉西他濱+順鉑/卡鉑6個周期+安慰劑吉西他濱+順鉑/卡鉑6個周期+厄洛替尼PD分層因素：分期、組織學(xué)、吸煙狀態(tài)、化療方案研究后主要終點(diǎn)：PFS(獨(dú)立審查委員會評估)次要終點(diǎn)：亞組分析、所有患者與亞組的OS、ORR、緩解持續(xù)時間、TTP、16周未進(jìn)展、安全性、QOL0024681012141618202224262830323436380.20.40.60.81.0時間(月)PFS6.07.6GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P<0.0001全組人群HR=0.25(0.16-0.39)P<0.0001RR:83.7%vs14.6%HR=0.48(0.27-0.84)P=0.00921.00.80.60.40.2008162432時間(月)PFSGC-E(n=49)GC-P(n=48)6.916.81.00.80.60.40.2004163436時間(月)GC-E(n=49)GC-P(n=48)20.631.43281220382820124OSPFSOSMokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.陽性結(jié)果僅來自EGFR突變亞組毒性？國情？后續(xù)治療選擇？EGFR突變?nèi)巳旱?2頁/共31頁一線治療的理念被不斷豐富——

EGFR-TKI與化療同期VS.序貫(NEJ005)同期方案在PFS、OS及緩解率方面可能更具優(yōu)勢(仍待進(jìn)一步評估)同期方案已經(jīng)選擇作為吉非替尼單藥的對照用于NEJ009研究OizumiS,etal.2014ASCOAbstract8016.第23頁/共31頁NEJ009：研究設(shè)計預(yù)設(shè)了研究中臨時分析以評估安全性和研究是否值得繼續(xù)﹡EGFR敏感突變包括：18外顯子G719X、C、S突變，19外顯子缺失突變，21外顯子L858R或L861Q突變。排除T790M突變?nèi)虢M患者(N=340)IIIB/IV期NSCLCEGFR敏感突變陽性﹡可測量病灶PS0-1一線治療R吉非替尼：250mg/d吉非替尼(250mg/d卡鉑(AUC5.0)培美曲塞(500mg/m2)q3w*(4-6)培美曲塞維持1:1適應(yīng)性設(shè)計主要終點(diǎn)：OS(優(yōu)效性)至少需要168例OS數(shù)據(jù)才能以80%的概率確認(rèn)GCP優(yōu)于G(HR≤0.7)兩側(cè)P值小于0.025作為陽性結(jié)果

次要終點(diǎn)：PFSRR毒性QOLInoueA,etal.2014ASCOAbstractTPS8131.第24頁/共31頁化療在EGFR突變陽性患者治療中的應(yīng)用25EGFR-TKI一線耐藥后：二線治療如何選擇化療？EGFR（+）患者，在TKI為基石的同時，化療是否可與其協(xié)同以提高療效？一線化療期間，檢測出突變陽性，應(yīng)如何處理？第25頁/共31頁指南推薦：一線化療期間檢測出EGFR

突變陽性的治療策略

一線化療期間檢測出EGFR突變陽性應(yīng)終止或完成化療后換EGFR-TKI；或在現(xiàn)有化療的基礎(chǔ)上加EGFR-TKI。第26頁/共31頁nEventsn(%)Median(months)95%CI單用化療組2117(81)11.707.29–22.87單用TKI組3322(67)20.6716.62–28.32化療聯(lián)合TKI組9450(53)30.3925.99–NR*Chemoonly,noEGFRTKI:patientsfromtheGCarmwhohadnofurthertreatment(n=16)orfurtherchemotherapy(n=5)?EGFRTKIonly,nochemo:patientsfromtheerlotinibarmwhoarestillontreatment(n=7),hadnofurthertreatment(n=25)andwhowerere-challenged(n=1)§EGFRTKIandchemo:patientsfromtheerlotinibarmwhoswitchedtochemo(n=43),patientsfromtheGCarmwhoswitchedtoerlotinibinanyline(n=51)1.00.80.60.4