細胞信號轉導異常與疾病

優(yōu)選細胞信號轉導異常與疾病Ppt1當前1頁，總共87頁。病理生理學

（Pathophysiology）

第十章細胞信號轉導異常與疾病

（Abnormalcellsignaltransductionanddisease）

2

人民衛(wèi)生出版社病理生理學當前2頁，總共87頁。3第一節(jié)概述

人民衛(wèi)生出版社病理生理學當前3頁，總共87頁。概念cellsignaltransduction：細胞通過位于胞膜或胞內的受體感受胞外信息分子的刺激，經復雜的細胞內信號轉導系統(tǒng)的轉換而影響其生物學功能的過程。4

人民衛(wèi)生出版社病理生理學當前4頁，總共87頁。組成上游成分（受體識別）：受體或能接受信號的其他成分中游成分（信號傳遞）：細胞內信號轉導通路下游成分（細胞內效應）：通路作用的終端效應器5

人民衛(wèi)生出版社病理生理學當前5頁，總共87頁。基本過程（一）信號的接受和轉導1.細胞信號（1）按信號的性質分1）物理信號：光、電、機械、環(huán)境應激2）化學信號：A體液因子B氣味因子C細胞的代謝產物D進入體內的藥物、毒物6

人民衛(wèi)生出版社病理生理學當前6頁，總共87頁?；具^程（一）信號的接受和轉導1.細胞信號（2）按信號引起的細胞生物效應分1）調節(jié)細胞增殖的信號2）促進細胞分化的信號3）促進細胞凋亡的信號4）調節(jié)細胞代謝、功能的信號5）誘發(fā)細胞應激反應的信號7

人民衛(wèi)生出版社病理生理學當前7頁，總共87頁。基本過程（一）信號的接受和轉導2.細胞受體（1）膜受體占大多數(shù)（2）漿受體（3）核受體8

人民衛(wèi)生出版社病理生理學當前8頁，總共87頁。膜受體包括G蛋白偶聯(lián)受體家族（GPCR）酪氨酸蛋白激酶型受體或受體酪氨酸激酶家族（RTK）細胞因子受體超家族絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體家族（PSTK）死亡受體家族離子通道型受體鳥苷酸環(huán)化酶受體黏附分子9

人民衛(wèi)生出版社病理生理學當前9頁，總共87頁。細胞信號轉導過程是由細一系列信號轉導蛋白的構象、活性或功能變化來實現(xiàn)的，信號轉導蛋白通常具有活性和非活性形式，控制信號轉導蛋白活性的方式有：

通過配體調節(jié)

通過G蛋白調節(jié)

通過可逆磷酸化調節(jié)10

人民衛(wèi)生出版社病理生理學當前10頁，總共87頁。（二）信號對靶蛋白的調節(jié)信號轉導通路對靶蛋白調節(jié)的最重要的方式是可逆性的磷酸化調節(jié)

1.經可逆磷酸化快速調節(jié)效應蛋白活性

2.經調控基因表達產生較為緩慢的生物效應11

人民衛(wèi)生出版社病理生理學當前11頁，總共87頁。（二）信號對靶蛋白的調節(jié)信號轉導通路中激活的蛋白激酶（如PKA、PKC、MAPK家族成員等）或磷酸酶能通過對各種效應蛋白（如代謝酶、離子通道、離子泵、運輸?shù)鞍住⒐羌艿鞍椎龋┻M行可逆的磷酸化修飾，快速調節(jié)它們的活性和功能，導致神經的興奮和抑制、肌肉的收縮、離子的轉運、代謝變化等效應12

人民衛(wèi)生出版社病理生理學當前12頁，總共87頁。（二）信號對靶蛋白的調節(jié)跨膜信號轉導通路還可通過對轉錄因子的可逆磷酸化修飾調節(jié)轉錄因子的活性：（1）促進原存在于胞漿的轉錄因子（NF-кB等）的激活和核轉位（2）增強核內轉錄因子（AP-1等）與DNA的結合能力（3）提高轉錄因子（CREB等）的轉錄活性，調節(jié)基因表達，進而調節(jié)細胞的增殖、分化和凋亡等13

人民衛(wèi)生出版社病理生理學當前13頁，總共87頁。受體與配體的分離受體的下調（受體數(shù)量↓）：膜受體的內化降解受體的減敏（受體親和性↓）：膜受體的脫磷酸化（蛋白磷酸酶作用）G蛋白的失活：GTP酶的水解14

人民衛(wèi)生出版社病理生理學（三）信號的終止當前14頁，總共87頁。G蛋白偶聯(lián)受體介導的信號轉導途徑G蛋白的概述

概念：指可與鳥嘌呤核苷酸可逆性結合的蛋白質家族分類：①由α、β和γ亞單位組成的異三聚體②小分子G蛋白（只具有G蛋白α亞基的功能）15

人民衛(wèi)生出版社病理生理學當前15頁，總共87頁。結構G蛋白偶聯(lián)受體（Gproteincouplingreceptors，GPCR）系7次跨膜受體。16

人民衛(wèi)生出版社病理生理學當前16頁，總共87頁。G蛋白的活性調控G蛋白通過與GTP結合（激活態(tài)）和GDP結合（失活態(tài)）狀態(tài)的轉換導致信號的轉導或終止。17

人民衛(wèi)生出版社病理生理學G蛋白分子開關當前17頁，總共87頁。當G蛋白偶聯(lián)受體被配體激活后，Gα上的GDP為GTP所取代，這是G蛋白激活的關鍵步驟。此時G蛋白解離成GTP-Gα和Gβγ兩部分，它們可分別與效應蛋白作用，直接改變其功能，如離子通道的開閉；或通過產生第二信使影響細胞的反應。Gα上的GTP酶水解GTP，終止G蛋白介導的信號轉導。此時，Gα與Gβγ又結合成無活性的三聚體。18

人民衛(wèi)生出版社病理生理學G蛋白的活性調控當前18頁，總共87頁。19

人民衛(wèi)生出版社病理生理學G蛋白的活性調控

G蛋白循環(huán)示意圖

G蛋白活性調節(jié)示意圖

當前19頁，總共87頁。20

人民衛(wèi)生出版社病理生理學G蛋白的介導途徑GDPγβACNEGTPα

AdRATPcAMPGproteinmembrance當前20頁，總共87頁。（一）cAMP-蛋白激酶A途徑（cAMP-PKA）21

人民衛(wèi)生出版社病理生理學

cAMP對PKA的調節(jié)作用

當前21頁，總共87頁。（一）cAMP-蛋白激酶A途徑（cAMP-PKA）22

人民衛(wèi)生出版社病理生理學β-受體

Gs→⊕AC→cAMP↑→⊕PKA→效應靶蛋白磷酸化↑

IRG-受體

↓

轉錄因子磷酸化↑→靶基因轉錄↑

AT-II受體

а2-受體

Gi→AC→cAMP↓→PKA→效應靶蛋白磷酸化↓

M2-受體↓

轉錄因子磷酸化↓→靶基因轉錄↓⊙⊙當前22頁，總共87頁。（一）cAMP-蛋白激酶A途徑（cAMP-PKA）23

人民衛(wèi)生出版社病理生理學

cAMP介導的PKA通路活化（抑制）作用

當前23頁，總共87頁。（一）cAMP-蛋白激酶A途徑（cAMP-PKA）24

人民衛(wèi)生出版社病理生理學當前24頁，總共87頁。（二）IP3-鈣調蛋白激酶途徑（IP3-CaMPK）25

人民衛(wèi)生出版社病理生理學

AT-Ⅱ受體

PIP2

а1-受體

Gqa→⊕PLCβ→

ET-受體IP3→⊕肌漿網膜Ca2+通道

SM釋放Ca2+↑→與鈣調蛋白結合→⊕鈣調蛋白激酶(CaMPK)→

效應靶蛋白磷酸化

轉錄因子磷酸化→靶基因轉錄當前25頁，總共87頁。（三）DG-蛋白激酶C途徑（DG-PKC）26

人民衛(wèi)生出版社病理生理學

AT-Ⅱ受體

PIP2

а1-受體

Gqa→⊕PLCβ→

ET-受體DG→⊕細胞膜Ca2+通道

Ca2+內流↑→⊕蛋白激酶C（PKC）→效應靶蛋白磷酸化↓

轉錄因子磷酸化→靶基因轉錄當前26頁，總共87頁。酪氨酸蛋白激酶（Tyrosineproteinkinase，TPK）是一類能催化蛋白質酪氨酸磷酸化的蛋白激酶。共同結構特征是羧基端有典型的TPK結構和自身磷酸化位點。該酶可催化自身或底物的酪氨酸磷酸化，通過蛋白質磷酸化的級聯(lián)反應傳遞信息，導致生物效應。TPK介導的信號轉導分受體途徑和非受體途經兩大類。27

人民衛(wèi)生出版社病理生理學酪氨酸蛋白激酶介導的信號轉導途徑當前27頁，總共87頁。（一）受體酪氨酸蛋白激酶（RPTK）途徑經Ras蛋白激活絲裂原活化蛋白激酶途徑（Ras-MAPK途徑）經PLCγ激活蛋白激酶C途徑（PLCγ-PKC途徑）經磷脂酰肌醇3激酶激活蛋白激酶B途徑（PI-3K-PKB途徑）28

人民衛(wèi)生出版社病理生理學當前28頁，總共87頁。（一）受體酪氨酸蛋白激酶（RPTK）途徑RPTK是由50多種受體組成的超家族，其共同的結構特征是單次跨膜受體，胞內區(qū)含有TPK。配體以生長因子為代表，主要有表皮生長因子（EGF）、血小板源生長因子（PDGF）、血管內皮細胞生長因子（VEGF）等，與生長發(fā)育、分化、免疫、腫瘤等有密切關系。29

人民衛(wèi)生出版社病理生理學當前29頁，總共87頁。（一）受體酪氨酸蛋白激酶（RPTK）途徑生長因子與受體結合，使受體發(fā)生二聚化后TPK激活，激活后可自身磷酸化，磷酸化的酪氨酸可被一類含有SH2區(qū)的蛋白質識別，通過級聯(lián)反應向細胞內進行信號轉導。30

人民衛(wèi)生出版社病理生理學當前30頁，總共87頁。（二）非受體酪氨酸蛋白激酶途徑

（Jak-STAT途徑）非受體TPK信號轉導途徑指的是：膜受體本身無TPK活性，但膜受體的胞內區(qū)有與胞內TPK結合的位點。配體以細胞因子為代表，包括白介素(IL)、干擾素(INF)、促紅細胞生成素(EPO)及生長激素(GH)等，主要參與免疫、造血和生長的調節(jié)。31

人民衛(wèi)生出版社病理生理學當前31頁，總共87頁。（二）非受體酪氨酸蛋白激酶途徑

（Jak-STAT途徑）非受體TPK的調節(jié)機制差異較大，JAK激酶是起重要作用的非受體酪氨酸蛋白激酶之一。JAK激酶家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。以下以生長激素,干擾素為例說明信號轉導途徑：

32

人民衛(wèi)生出版社病理生理學當前32頁，總共87頁。（二）非受體酪氨酸蛋白激酶途徑

（Jak-STAT途徑）33

人民衛(wèi)生出版社病理生理學GH+R→受體二聚化→⊕JAK→STAT中酪氨酸磷酸化→STAT二聚化并入核→與靶基因DNA上游的相應序列結合→靶基因轉錄信號轉導和轉錄激活因子（STAT）signaltransducerandactivatoroftranscription當前33頁，總共87頁。（二）非受體酪氨酸蛋白激酶途徑

（Jak-STAT途徑）34

人民衛(wèi)生出版社病理生理學生長激素受體信號轉導通路

當前34頁，總共87頁。（二）非受體酪氨酸蛋白激酶途徑

（Jak-STAT途徑）35

人民衛(wèi)生出版社病理生理學

IFNγ→receptor（細胞膜）

Jak→STAT（細胞質）↓與DNA啟動子活化序列結合（細胞核）↓靶基因表達當前35頁，總共87頁。36

人民衛(wèi)生出版社病理生理學絲/蘇氨酸蛋白激酶介導的信號轉導途徑TGFβ→Ser/ThrPKRⅡ→Ser/ThrPKRⅠ(PSTKⅡ)↘↙(PSTKⅠ)

Smadprotein

↓

靶基因轉錄細胞膜細胞質細胞核當前36頁，總共87頁。37

人民衛(wèi)生出版社病理生理學絲/蘇氨酸蛋白激酶介導的信號轉導途徑當前37頁，總共87頁。配體與死亡受體結合，介導其形成三聚體，通過多種接頭蛋白啟動：1.激活凋亡蛋白酶（caspase）引發(fā)細胞凋亡通路2.激活核轉錄因子KB啟動抑制細胞凋亡通路38

人民衛(wèi)生出版社病理生理學死亡受體介導的信號轉導途徑

當前38頁，總共87頁。39

人民衛(wèi)生出版社病理生理學死亡受體介導的信號轉導途徑

①激活caspases家族蛋白酶(凋亡酶),引發(fā)細胞凋亡通路②激活核轉錄因子KB(NF-KB),啟動使細胞免于凋亡的通路membranceTRADDFADDDEDRIPTRAF2TNFα①②當前39頁，總共87頁。40

人民衛(wèi)生出版社病理生理學鳥苷酸環(huán)化酶介導的信號轉導途徑1.胞膜GC受體介導的信號轉導途徑

ANPGTP離子通道排鈉、利尿

BNPcGMPPKG

PDEGC

血管舒張細胞膜當前40頁，總共87頁。41

人民衛(wèi)生出版社病理生理學鳥苷酸環(huán)化酶介導的信號轉導途徑2.胞質sGC受體介導的信號轉導途徑

GTPAch→R→NOS→NO→sGC→↓←sGC←CO←HO←R←LPScGMP↓

L-ArgPKGHeme

內皮依賴性→調節(jié)血管緊張性←非內皮依賴性

VECVSMCMC當前41頁，總共87頁。42

人民衛(wèi)生出版社病理生理學簡言之

GTP

胞漿可溶性膜顆粒性

NO--→⊕GC----→←---⊕GC←--R+細胞因子

cGMP↑→⊕PKG

↓

靶蛋白磷酸化當前42頁，總共87頁。43

人民衛(wèi)生出版社病理生理學黏附分子介導的信號轉導途徑整合素介導的信號轉導通路示意圖當前43頁，總共87頁。概念：細胞內受體（胞漿內），本質上是配體調控的轉錄因子，在胞漿內啟動信號轉導并影響基因轉錄。類型：類固醇激素受體家族：糖皮質激素、鹽皮質激素、性激素受體等。44

人民衛(wèi)生出版社病理生理學漿受體介導的信號轉導途徑當前44頁，總共87頁。45

人民衛(wèi)生出版社病理生理學作用機制當前45頁，總共87頁。46

人民衛(wèi)生出版社病理生理學作用機制

R-HSP+配體→⊕R-配體+HSP

受體二聚體→入核與HRE結合

±靶基因轉錄糖皮質激素受體信號轉導通路性激素受體信號轉導通路當前46頁，總共87頁。概念：細胞內受體（胞核內），本質上是配體調控的轉錄因子，在核內啟動信號轉導并影響基因轉錄。類型：甲狀腺素受體家族：甲狀腺素、維生素D和維A酸受體等。

47

人民衛(wèi)生出版社病理生理學核受體介導的信號轉導途徑當前47頁，總共87頁。48

人民衛(wèi)生出版社病理生理學結構當前48頁，總共87頁。49

人民衛(wèi)生出版社病理生理學作用機制當前49頁，總共87頁。近年來研究表明，不同信息分子、不同信號轉導途徑之間還存在交叉對話（相互調節(jié)），從而構成復雜的信號轉導網絡。50

人民衛(wèi)生出版社病理生理學核受體介導的信號轉導途徑

配體入核+R-DNA→⊕R-配體+DNA

與HRE結合→±靶基因轉錄當前50頁，總共87頁。51第三節(jié)細胞信號轉導異常與疾病

人民衛(wèi)生出版社病理生理學當前51頁，總共87頁。疾病時細胞信號轉導異?？缮婕笆荏w、胞內信號轉導分子及轉錄因子等多個環(huán)節(jié)受體異常與疾病受體?。ㄊ荏w異常癥）52

人民衛(wèi)生出版社病理生理學細胞信號轉導異常與疾病當前52頁，總共87頁。概念：因受體的數(shù)量、結構或調節(jié)功能變化，使之不能介導配體在靶細胞中應有的效應所引起的疾病。表現(xiàn)上調---受體數(shù)量增多下調---受體數(shù)量減少增敏---靶細胞對配體刺激的反應性增強或過度減敏---靶細胞對配體刺激的反應性減弱或消失53

人民衛(wèi)生出版社病理生理學細胞信號轉導異常與疾病當前53頁，總共87頁。（一）遺傳性受體病概念：由于編碼受體的基因突變使受體缺失、減少或結構異常而引起的疾病54

人民衛(wèi)生出版社病理生理學當前54頁，總共87頁。家族性高膽固醇血癥（FH）LDL受體合成障礙LDL受體轉運障礙LDL受體與配體結合障礙LDL受體內吞缺陷55

人民衛(wèi)生出版社病理生理學類型當前55頁，總共87頁。ADHV2受體合成減少ADHV2受體敏感性下降56

人民衛(wèi)生出版社病理生理學家族性腎性尿崩癥當前56頁，總共87頁。β-甲狀腺素受體編碼基因突變57

人民衛(wèi)生出版社病理生理學甲狀腺素抵抗綜合征當前57頁，總共87頁。（二）自身免疫性受體病概念：體內產生抗受體的自身抗體而引起的疾病58

人民衛(wèi)生出版社病理生理學當前58頁，總共87頁。重癥肌無力

Ach受體抗體↑59

人民衛(wèi)生出版社病理生理學類型當前59頁，總共87頁。刺激性TSH受體抗體↑——甲亢抑制性TSH受體抗體↑——甲減

60

人民衛(wèi)生出版社病理生理學自身免疫性甲狀腺病當前60頁，總共87頁。許多疾病過程中，可因配體的含量、PH、磷脂膜環(huán)境及細胞合成與分解蛋白質的能力等變化引起受體數(shù)量及親和力的繼發(fā)性改變。其中有的是損傷性變化，有的是代償性調節(jié)61

人民衛(wèi)生出版社病理生理學（三）繼發(fā)性受體異常當前61頁，總共87頁。（一）霍亂霍亂是由霍亂弧菌引起的烈性腸道傳染病?；魜y弧菌通過分泌毒性極強的霍亂毒素干擾細胞內信號轉導過程。62

人民衛(wèi)生出版社病理生理學G蛋白異常與疾病當前62頁，總共87頁。（一）霍亂霍亂毒素選擇性催化Gsα亞基的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性喪失，不能將結合的GTP水解成GDP，從而使Gsα處于不可逆性激活狀態(tài)，不斷刺激AC生成cAMP，胞漿中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，小腸上皮細胞內Cl-、Na+和水持續(xù)轉運入腸腔，引起嚴重的腹瀉和脫水。63

人民衛(wèi)生出版社病理生理學當前63頁，總共87頁。（二）肢端肥大癥和巨人癥生長激素（GH）是腺垂體分泌的多肽激素，其功能是促進機體生長。GH的分泌受丘腦下部GH釋放激素（GHRH）和生長抑素的調節(jié)，GHRH與垂體細胞上的受體結合后經激活Gs，導致AC活性升高和cAMP積聚，促進腺垂體分泌GH。GH分泌增多可刺激骨骼過度生長，在成人引起肢端肥大癥，在兒童引起巨人癥。64

人民衛(wèi)生出版社病理生理學當前64頁，總共87頁。（二）肢端肥大癥和巨人癥65

人民衛(wèi)生出版社病理生理學垂體腺瘤下丘腦

Gs↑生長抑素Gi↑

編碼Gs的基因點突變

Gs的GTP酶活性降低

Gs持續(xù)激活狀態(tài)

（腺垂體）GHRHACcAMPGH骨骼生長過度

(-)

巨人癥

肢端肥大癥（兒童）（成人）當前65頁，總共87頁。（一）NO與IRI（二）NF-кB與炎癥Nuclearfactor-kappaB（NF-кB）66

人民衛(wèi)生出版社病理生理學胞內信號轉導分子、轉錄因子異常與疾病TNFα、佛波酯受體

神經酰胺↑→⊕PK→NF-кB內毒素、IL-1

解離、入核↑→靶基因轉錄↑→炎癥介質合成、釋放↑當前66頁，總共87頁。67

人民衛(wèi)生出版社病理生理學LPS介導的信號轉導通路示意圖胞內信號轉導分子、轉錄因子異常與疾病當前67頁，總共87頁。68

人民衛(wèi)生出版社病理生理學TLR4介導的信號轉導通路示意圖胞內信號轉導分子、轉錄因子異常與疾病當前68頁，總共87頁。69

人民衛(wèi)生出版社病理生理學炎癥細胞活化及炎癥介質泛濫的機制示意圖胞內信號轉導分子、轉錄因子異常與疾病當前69頁，總共87頁。（一）非胰島素依賴性糖尿病同義詞：2型糖尿病類型胰島素受體異常：遺傳性、自身免疫性、繼發(fā)性胰島素受體后信號轉導異常：PI3K↓、IRS↓70

人民衛(wèi)生出版社病理生理學多個環(huán)節(jié)細胞信號轉導障礙與疾病當前70頁，總共87頁。71

人民衛(wèi)生出版社病理生理學多個環(huán)節(jié)細胞信號轉導障礙與疾病胰島素介導的信號轉導通路當前71頁，總共87頁。72

人民衛(wèi)生出版社病理生理學多個環(huán)節(jié)細胞信號轉導障礙與疾病Ⅱ型糖尿病的受體及信號轉導異常PI3KPKBrasinsulinTyrPKTyrPKIRSⅠIRSⅡmembrance當前72頁，總共87頁。（二）心肌肥大特征：心肌細胞增殖、肥大，伴細胞表型改變（胎兒期基因激活及某些功能性基因抑制）原因（1）激素信號：NE、AT-II、ET等（2）生長因子如PDGF、FGF等（3）機械性因素（牽拉刺激）73

人民衛(wèi)生出版社病理生理學當前73頁，總共87頁。（二）心肌肥大途徑（1）MAPK通路（2）PLC-PKC通路（3）PI3K通路（4）JAK-STAT通路（5）胞內鈉、鈣濃度↑74

人民衛(wèi)生出版社病理生理學當前74頁，總共87頁。（三）高血壓病特征：血管平滑肌細胞（VSMC）從收縮表型轉化為合成表型→VSMC增殖、肥大原因（1）NE、AT-II、ET等

（2）生長因子如PDGF（3）機械性因素75

人民衛(wèi)生出版社病理生理學當前75頁，總共87頁。（三）高血壓病途徑（1）G蛋白介導（2）TPK介導（3）整合素介導76

人民衛(wèi)生出版社病理生理學當前76頁，總共87頁。高血壓的細胞信號轉導異常77

人民衛(wèi)生出版社病理生理學TyrPKintegrinsGPCRGrb2SosrasrafMEKMAPKNEAGTETPDGFmechanicalbiochamicalGqPCLβPCLγDGPKCDGPKCIP3IP3Ca2+Ca2+AP-1mRNA當前77頁，總共87頁。（四）腫瘤腫瘤細胞信號轉導的改變是多成分、多環(huán)節(jié)的腫瘤的早期主要是與增殖、分化、凋亡有關的基因發(fā)生改變，造成調控細胞生長、分化和凋亡信號轉導異常，使細胞出現(xiàn)高增殖、低分化、凋亡減弱等特征腫瘤晚期則主要是控制細胞黏附和運動性的基因發(fā)生變化，使腫瘤細胞獲得了轉移性78

人民衛(wèi)生出版社病理生理學當前78頁，總共87頁。（四）腫瘤近年來人們認識到絕大多數(shù)的癌基因表達產物都是細胞信號轉導系統(tǒng)的組成成分，它們可以從多個環(huán)節(jié)干擾細胞信號轉導過程，導致腫瘤細胞增殖與分化異常79

人民衛(wèi)生出版社