細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病

優(yōu)選細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病Ppt1當前1頁，總共87頁。病理生理學(xué)

（Pathophysiology）

第十章細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病

（Abnormalcellsignaltransductionanddisease）

2

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當前2頁，總共87頁。3第一節(jié)概述

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當前3頁，總共87頁。概念cellsignaltransduction：細胞通過位于胞膜或胞內(nèi)的受體感受胞外信息分子的刺激，經(jīng)復(fù)雜的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)換而影響其生物學(xué)功能的過程。4

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當前4頁，總共87頁。組成上游成分（受體識別）：受體或能接受信號的其他成分中游成分（信號傳遞）：細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下游成分（細胞內(nèi)效應(yīng)）：通路作用的終端效應(yīng)器5

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當前5頁，總共87頁?；具^程（一）信號的接受和轉(zhuǎn)導(dǎo)1.細胞信號（1）按信號的性質(zhì)分1）物理信號：光、電、機械、環(huán)境應(yīng)激2）化學(xué)信號：A體液因子B氣味因子C細胞的代謝產(chǎn)物D進入體內(nèi)的藥物、毒物6

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當前6頁，總共87頁。基本過程（一）信號的接受和轉(zhuǎn)導(dǎo)1.細胞信號（2）按信號引起的細胞生物效應(yīng)分1）調(diào)節(jié)細胞增殖的信號2）促進細胞分化的信號3）促進細胞凋亡的信號4）調(diào)節(jié)細胞代謝、功能的信號5）誘發(fā)細胞應(yīng)激反應(yīng)的信號7

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當前7頁，總共87頁。基本過程（一）信號的接受和轉(zhuǎn)導(dǎo)2.細胞受體（1）膜受體占大多數(shù)（2）漿受體（3）核受體8

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當前8頁，總共87頁。膜受體包括G蛋白偶聯(lián)受體家族（GPCR）酪氨酸蛋白激酶型受體或受體酪氨酸激酶家族（RTK）細胞因子受體超家族絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體家族（PSTK）死亡受體家族離子通道型受體鳥苷酸環(huán)化酶受體黏附分子9

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當前9頁，總共87頁。細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程是由細一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的構(gòu)象、活性或功能變化來實現(xiàn)的，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白通常具有活性和非活性形式，控制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白活性的方式有：

通過配體調(diào)節(jié)

通過G蛋白調(diào)節(jié)

通過可逆磷酸化調(diào)節(jié)10

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當前10頁，總共87頁。（二）信號對靶蛋白的調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對靶蛋白調(diào)節(jié)的最重要的方式是可逆性的磷酸化調(diào)節(jié)

1.經(jīng)可逆磷酸化快速調(diào)節(jié)效應(yīng)蛋白活性

2.經(jīng)調(diào)控基因表達產(chǎn)生較為緩慢的生物效應(yīng)11

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當前11頁，總共87頁。（二）信號對靶蛋白的調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中激活的蛋白激酶（如PKA、PKC、MAPK家族成員等）或磷酸酶能通過對各種效應(yīng)蛋白（如代謝酶、離子通道、離子泵、運輸?shù)鞍?、骨架蛋白等）進行可逆的磷酸化修飾，快速調(diào)節(jié)它們的活性和功能，導(dǎo)致神經(jīng)的興奮和抑制、肌肉的收縮、離子的轉(zhuǎn)運、代謝變化等效應(yīng)12

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當前12頁，總共87頁。（二）信號對靶蛋白的調(diào)節(jié)跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路還可通過對轉(zhuǎn)錄因子的可逆磷酸化修飾調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性：（1）促進原存在于胞漿的轉(zhuǎn)錄因子（NF-кB等）的激活和核轉(zhuǎn)位（2）增強核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子（AP-1等）與DNA的結(jié)合能力（3）提高轉(zhuǎn)錄因子（CREB等）的轉(zhuǎn)錄活性，調(diào)節(jié)基因表達，進而調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化和凋亡等13

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當前13頁，總共87頁。受體與配體的分離受體的下調(diào)（受體數(shù)量↓）：膜受體的內(nèi)化降解受體的減敏（受體親和性↓）：膜受體的脫磷酸化（蛋白磷酸酶作用）G蛋白的失活：GTP酶的水解14

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（三）信號的終止當前14頁，總共87頁。G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑G蛋白的概述

概念：指可與鳥嘌呤核苷酸可逆性結(jié)合的蛋白質(zhì)家族分類：①由α、β和γ亞單位組成的異三聚體②小分子G蛋白（只具有G蛋白α亞基的功能）15

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當前15頁，總共87頁。結(jié)構(gòu)G蛋白偶聯(lián)受體（Gproteincouplingreceptors，GPCR）系7次跨膜受體。16

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當前16頁，總共87頁。G蛋白的活性調(diào)控G蛋白通過與GTP結(jié)合（激活態(tài)）和GDP結(jié)合（失活態(tài)）狀態(tài)的轉(zhuǎn)換導(dǎo)致信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)或終止。17

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)G蛋白分子開關(guān)當前17頁，總共87頁。當G蛋白偶聯(lián)受體被配體激活后，Gα上的GDP為GTP所取代，這是G蛋白激活的關(guān)鍵步驟。此時G蛋白解離成GTP-Gα和Gβγ兩部分，它們可分別與效應(yīng)蛋白作用，直接改變其功能，如離子通道的開閉；或通過產(chǎn)生第二信使影響細胞的反應(yīng)。Gα上的GTP酶水解GTP，終止G蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。此時，Gα與Gβγ又結(jié)合成無活性的三聚體。18

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)G蛋白的活性調(diào)控當前18頁，總共87頁。19

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)G蛋白的活性調(diào)控

G蛋白循環(huán)示意圖

G蛋白活性調(diào)節(jié)示意圖

當前19頁，總共87頁。20

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)G蛋白的介導(dǎo)途徑GDPγβACNEGTPα

AdRATPcAMPGproteinmembrance當前20頁，總共87頁。（一）cAMP-蛋白激酶A途徑（cAMP-PKA）21

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)

cAMP對PKA的調(diào)節(jié)作用

當前21頁，總共87頁。（一）cAMP-蛋白激酶A途徑（cAMP-PKA）22

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)β-受體

Gs→⊕AC→cAMP↑→⊕PKA→效應(yīng)靶蛋白磷酸化↑

IRG-受體

↓

轉(zhuǎn)錄因子磷酸化↑→靶基因轉(zhuǎn)錄↑

AT-II受體

а2-受體

Gi→AC→cAMP↓→PKA→效應(yīng)靶蛋白磷酸化↓

M2-受體↓

轉(zhuǎn)錄因子磷酸化↓→靶基因轉(zhuǎn)錄↓⊙⊙當前22頁，總共87頁。（一）cAMP-蛋白激酶A途徑（cAMP-PKA）23

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)

cAMP介導(dǎo)的PKA通路活化（抑制）作用

當前23頁，總共87頁。（一）cAMP-蛋白激酶A途徑（cAMP-PKA）24

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當前24頁，總共87頁。（二）IP3-鈣調(diào)蛋白激酶途徑（IP3-CaMPK）25

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)

AT-Ⅱ受體

PIP2

а1-受體

Gqa→⊕PLCβ→

ET-受體IP3→⊕肌漿網(wǎng)膜Ca2+通道

SM釋放Ca2+↑→與鈣調(diào)蛋白結(jié)合→⊕鈣調(diào)蛋白激酶(CaMPK)→

效應(yīng)靶蛋白磷酸化

轉(zhuǎn)錄因子磷酸化→靶基因轉(zhuǎn)錄當前25頁，總共87頁。（三）DG-蛋白激酶C途徑（DG-PKC）26

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)

AT-Ⅱ受體

PIP2

а1-受體

Gqa→⊕PLCβ→

ET-受體DG→⊕細胞膜Ca2+通道

Ca2+內(nèi)流↑→⊕蛋白激酶C（PKC）→效應(yīng)靶蛋白磷酸化↓

轉(zhuǎn)錄因子磷酸化→靶基因轉(zhuǎn)錄當前26頁，總共87頁。酪氨酸蛋白激酶（Tyrosineproteinkinase，TPK）是一類能催化蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸化的蛋白激酶。共同結(jié)構(gòu)特征是羧基端有典型的TPK結(jié)構(gòu)和自身磷酸化位點。該酶可催化自身或底物的酪氨酸磷酸化，通過蛋白質(zhì)磷酸化的級聯(lián)反應(yīng)傳遞信息，導(dǎo)致生物效應(yīng)。TPK介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分受體途徑和非受體途經(jīng)兩大類。27

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑當前27頁，總共87頁。（一）受體酪氨酸蛋白激酶（RPTK）途徑經(jīng)Ras蛋白激活絲裂原活化蛋白激酶途徑（Ras-MAPK途徑）經(jīng)PLCγ激活蛋白激酶C途徑（PLCγ-PKC途徑）經(jīng)磷脂酰肌醇3激酶激活蛋白激酶B途徑（PI-3K-PKB途徑）28

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當前28頁，總共87頁。（一）受體酪氨酸蛋白激酶（RPTK）途徑RPTK是由50多種受體組成的超家族，其共同的結(jié)構(gòu)特征是單次跨膜受體，胞內(nèi)區(qū)含有TPK。配體以生長因子為代表，主要有表皮生長因子（EGF）、血小板源生長因子（PDGF）、血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）等，與生長發(fā)育、分化、免疫、腫瘤等有密切關(guān)系。29

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當前29頁，總共87頁。（一）受體酪氨酸蛋白激酶（RPTK）途徑生長因子與受體結(jié)合，使受體發(fā)生二聚化后TPK激活，激活后可自身磷酸化，磷酸化的酪氨酸可被一類含有SH2區(qū)的蛋白質(zhì)識別，通過級聯(lián)反應(yīng)向細胞內(nèi)進行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。30

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當前30頁，總共87頁。（二）非受體酪氨酸蛋白激酶途徑

（Jak-STAT途徑）非受體TPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑指的是：膜受體本身無TPK活性，但膜受體的胞內(nèi)區(qū)有與胞內(nèi)TPK結(jié)合的位點。配體以細胞因子為代表，包括白介素(IL)、干擾素(INF)、促紅細胞生成素(EPO)及生長激素(GH)等，主要參與免疫、造血和生長的調(diào)節(jié)。31

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當前31頁，總共87頁。（二）非受體酪氨酸蛋白激酶途徑

（Jak-STAT途徑）非受體TPK的調(diào)節(jié)機制差異較大，JAK激酶是起重要作用的非受體酪氨酸蛋白激酶之一。JAK激酶家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。以下以生長激素,干擾素為例說明信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：

32

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當前32頁，總共87頁。（二）非受體酪氨酸蛋白激酶途徑

（Jak-STAT途徑）33

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)GH+R→受體二聚化→⊕JAK→STAT中酪氨酸磷酸化→STAT二聚化并入核→與靶基因DNA上游的相應(yīng)序列結(jié)合→靶基因轉(zhuǎn)錄信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）signaltransducerandactivatoroftranscription當前33頁，總共87頁。（二）非受體酪氨酸蛋白激酶途徑

（Jak-STAT途徑）34

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)生長激素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

當前34頁，總共87頁。（二）非受體酪氨酸蛋白激酶途徑

（Jak-STAT途徑）35

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)

IFNγ→receptor（細胞膜）

Jak→STAT（細胞質(zhì)）↓與DNA啟動子活化序列結(jié)合（細胞核）↓靶基因表達當前35頁，總共87頁。36

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)絲/蘇氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑TGFβ→Ser/ThrPKRⅡ→Ser/ThrPKRⅠ(PSTKⅡ)↘↙(PSTKⅠ)

Smadprotein

↓

靶基因轉(zhuǎn)錄細胞膜細胞質(zhì)細胞核當前36頁，總共87頁。37

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)絲/蘇氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑當前37頁，總共87頁。配體與死亡受體結(jié)合，介導(dǎo)其形成三聚體，通過多種接頭蛋白啟動：1.激活凋亡蛋白酶（caspase）引發(fā)細胞凋亡通路2.激活核轉(zhuǎn)錄因子KB啟動抑制細胞凋亡通路38

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)死亡受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

當前38頁，總共87頁。39

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)死亡受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

①激活caspases家族蛋白酶(凋亡酶),引發(fā)細胞凋亡通路②激活核轉(zhuǎn)錄因子KB(NF-KB),啟動使細胞免于凋亡的通路membranceTRADDFADDDEDRIPTRAF2TNFα①②當前39頁，總共87頁。40

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)鳥苷酸環(huán)化酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑1.胞膜GC受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

ANPGTP離子通道排鈉、利尿

BNPcGMPPKG

PDEGC

血管舒張細胞膜當前40頁，總共87頁。41

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)鳥苷酸環(huán)化酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑2.胞質(zhì)sGC受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

GTPAch→R→NOS→NO→sGC→↓←sGC←CO←HO←R←LPScGMP↓

L-ArgPKGHeme

內(nèi)皮依賴性→調(diào)節(jié)血管緊張性←非內(nèi)皮依賴性

VECVSMCMC當前41頁，總共87頁。42

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)簡言之

GTP

胞漿可溶性膜顆粒性

NO--→⊕GC----→←---⊕GC←--R+細胞因子

cGMP↑→⊕PKG

↓

靶蛋白磷酸化當前42頁，總共87頁。43

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)黏附分子介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑整合素介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路示意圖當前43頁，總共87頁。概念：細胞內(nèi)受體（胞漿內(nèi)），本質(zhì)上是配體調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子，在胞漿內(nèi)啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)并影響基因轉(zhuǎn)錄。類型：類固醇激素受體家族：糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、性激素受體等。44

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)漿受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑當前44頁，總共87頁。45

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)作用機制當前45頁，總共87頁。46

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)作用機制

R-HSP+配體→⊕R-配體+HSP

受體二聚體→入核與HRE結(jié)合

±靶基因轉(zhuǎn)錄糖皮質(zhì)激素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路性激素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路當前46頁，總共87頁。概念：細胞內(nèi)受體（胞核內(nèi)），本質(zhì)上是配體調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子，在核內(nèi)啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)并影響基因轉(zhuǎn)錄。類型：甲狀腺素受體家族：甲狀腺素、維生素D和維A酸受體等。

47

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)核受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑當前47頁，總共87頁。48

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)結(jié)構(gòu)當前48頁，總共87頁。49

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)作用機制當前49頁，總共87頁。近年來研究表明，不同信息分子、不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之間還存在交叉對話（相互調(diào)節(jié)），從而構(gòu)成復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)。50

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)核受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

配體入核+R-DNA→⊕R-配體+DNA

與HRE結(jié)合→±靶基因轉(zhuǎn)錄當前50頁，總共87頁。51第三節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當前51頁，總共87頁。疾病時細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異?？缮婕笆荏w、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子及轉(zhuǎn)錄因子等多個環(huán)節(jié)受體異常與疾病受體?。ㄊ荏w異常癥）52

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病當前52頁，總共87頁。概念：因受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能變化，使之不能介導(dǎo)配體在靶細胞中應(yīng)有的效應(yīng)所引起的疾病。表現(xiàn)上調(diào)---受體數(shù)量增多下調(diào)---受體數(shù)量減少增敏---靶細胞對配體刺激的反應(yīng)性增強或過度減敏---靶細胞對配體刺激的反應(yīng)性減弱或消失53

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病當前53頁，總共87頁。（一）遺傳性受體病概念：由于編碼受體的基因突變使受體缺失、減少或結(jié)構(gòu)異常而引起的疾病54

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當前54頁，總共87頁。家族性高膽固醇血癥（FH）LDL受體合成障礙LDL受體轉(zhuǎn)運障礙LDL受體與配體結(jié)合障礙LDL受體內(nèi)吞缺陷55

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)類型當前55頁，總共87頁。ADHV2受體合成減少ADHV2受體敏感性下降56

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)家族性腎性尿崩癥當前56頁，總共87頁。β-甲狀腺素受體編碼基因突變57

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)甲狀腺素抵抗綜合征當前57頁，總共87頁。（二）自身免疫性受體病概念：體內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而引起的疾病58

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當前58頁，總共87頁。重癥肌無力

Ach受體抗體↑59

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)類型當前59頁，總共87頁。刺激性TSH受體抗體↑——甲亢抑制性TSH受體抗體↑——甲減

60

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)自身免疫性甲狀腺病當前60頁，總共87頁。許多疾病過程中，可因配體的含量、PH、磷脂膜環(huán)境及細胞合成與分解蛋白質(zhì)的能力等變化引起受體數(shù)量及親和力的繼發(fā)性改變。其中有的是損傷性變化，有的是代償性調(diào)節(jié)61

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（三）繼發(fā)性受體異常當前61頁，總共87頁。（一）霍亂霍亂是由霍亂弧菌引起的烈性腸道傳染病?；魜y弧菌通過分泌毒性極強的霍亂毒素干擾細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。62

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)G蛋白異常與疾病當前62頁，總共87頁。（一）霍亂霍亂毒素選擇性催化Gsα亞基的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性喪失，不能將結(jié)合的GTP水解成GDP，從而使Gsα處于不可逆性激活狀態(tài)，不斷刺激AC生成cAMP，胞漿中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，小腸上皮細胞內(nèi)Cl-、Na+和水持續(xù)轉(zhuǎn)運入腸腔，引起嚴重的腹瀉和脫水。63

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當前63頁，總共87頁。（二）肢端肥大癥和巨人癥生長激素（GH）是腺垂體分泌的多肽激素，其功能是促進機體生長。GH的分泌受丘腦下部GH釋放激素（GHRH）和生長抑素的調(diào)節(jié)，GHRH與垂體細胞上的受體結(jié)合后經(jīng)激活Gs，導(dǎo)致AC活性升高和cAMP積聚，促進腺垂體分泌GH。GH分泌增多可刺激骨骼過度生長，在成人引起肢端肥大癥，在兒童引起巨人癥。64

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當前64頁，總共87頁。（二）肢端肥大癥和巨人癥65

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)垂體腺瘤下丘腦

Gs↑生長抑素Gi↑

編碼Gs的基因點突變

Gs的GTP酶活性降低

Gs持續(xù)激活狀態(tài)

（腺垂體）GHRHACcAMPGH骨骼生長過度

(-)

巨人癥

肢端肥大癥（兒童）（成人）當前65頁，總共87頁。（一）NO與IRI（二）NF-кB與炎癥Nuclearfactor-kappaB（NF-кB）66

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子異常與疾病TNFα、佛波酯受體

神經(jīng)酰胺↑→⊕PK→NF-кB內(nèi)毒素、IL-1

解離、入核↑→靶基因轉(zhuǎn)錄↑→炎癥介質(zhì)合成、釋放↑當前66頁，總共87頁。67

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)LPS介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路示意圖胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子異常與疾病當前67頁，總共87頁。68

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)TLR4介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路示意圖胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子異常與疾病當前68頁，總共87頁。69

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)炎癥細胞活化及炎癥介質(zhì)泛濫的機制示意圖胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、轉(zhuǎn)錄因子異常與疾病當前69頁，總共87頁。（一）非胰島素依賴性糖尿病同義詞：2型糖尿病類型胰島素受體異常：遺傳性、自身免疫性、繼發(fā)性胰島素受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常：PI3K↓、IRS↓70

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)多個環(huán)節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病當前70頁，總共87頁。71

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)多個環(huán)節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病胰島素介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路當前71頁，總共87頁。72

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)多個環(huán)節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾?、蛐吞悄虿〉氖荏w及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常PI3KPKBrasinsulinTyrPKTyrPKIRSⅠIRSⅡmembrance當前72頁，總共87頁。（二）心肌肥大特征：心肌細胞增殖、肥大，伴細胞表型改變（胎兒期基因激活及某些功能性基因抑制）原因（1）激素信號：NE、AT-II、ET等（2）生長因子如PDGF、FGF等（3）機械性因素（牽拉刺激）73

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當前73頁，總共87頁。（二）心肌肥大途徑（1）MAPK通路（2）PLC-PKC通路（3）PI3K通路（4）JAK-STAT通路（5）胞內(nèi)鈉、鈣濃度↑74

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當前74頁，總共87頁。（三）高血壓病特征：血管平滑肌細胞（VSMC）從收縮表型轉(zhuǎn)化為合成表型→VSMC增殖、肥大原因（1）NE、AT-II、ET等

（2）生長因子如PDGF（3）機械性因素75

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當前75頁，總共87頁。（三）高血壓病途徑（1）G蛋白介導(dǎo)（2）TPK介導(dǎo)（3）整合素介導(dǎo)76

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當前76頁，總共87頁。高血壓的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常77

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)TyrPKintegrinsGPCRGrb2SosrasrafMEKMAPKNEAGTETPDGFmechanicalbiochamicalGqPCLβPCLγDGPKCDGPKCIP3IP3Ca2+Ca2+AP-1mRNA當前77頁，總共87頁。（四）腫瘤腫瘤細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變是多成分、多環(huán)節(jié)的腫瘤的早期主要是與增殖、分化、凋亡有關(guān)的基因發(fā)生改變，造成調(diào)控細胞生長、分化和凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，使細胞出現(xiàn)高增殖、低分化、凋亡減弱等特征腫瘤晚期則主要是控制細胞黏附和運動性的基因發(fā)生變化，使腫瘤細胞獲得了轉(zhuǎn)移性78

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)當前78頁，總共87頁。（四）腫瘤近年來人們認識到絕大多數(shù)的癌基因表達產(chǎn)物都是細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的組成成分，它們可以從多個環(huán)節(jié)干擾細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，導(dǎo)致腫瘤細胞增殖與分化異常79

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