胃惡性腫瘤內(nèi)科治療的進(jìn)展課件

胃惡性腫瘤內(nèi)科治療的進(jìn)展一、胃腸間質(zhì)瘤

胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinalstromaltumors，GIST）包括原先的平滑肌瘤、平滑肌母細(xì)胞瘤、平滑肌肉瘤，占胃腸道腫瘤0.2％，發(fā)病率約2/10萬/年，50歲－70歲最多。光鏡難以確定其良惡性，診斷要依靠免疫組化。GIST免疫組化表型：CD117陽性＞95%，但診斷試劑及方法對診斷有重要影響，假陽性需要特別注意。50%的精原細(xì)胞瘤、SCLC、惡性黑色素瘤等可表現(xiàn)CD117陽性；CD34陽性70%；SMA陽性25%；S100陽性＜10%；desmin陽性＜5%。遺傳學(xué)改變?yōu)椋保磓丟失（71%)；1p和22q丟失(50%)。Ⅱ期臨床研究表明，532例干擾素治療失敗的CML患者經(jīng)3-9月的治療，28%遺傳學(xué)緩解（Ph-）；233例加速期患者44%血液學(xué)緩解，260名急性期患者62%有效,中位生存期6-9個月。由于該藥明顯的臨床療效，F(xiàn)DA破例接受了其僅截止到Ⅱ期臨床試驗的申報資料，并按加速審評程序在受理新藥申請后的2個半月內(nèi)，于2001年5月10日批準(zhǔn)上市?！癝cience”雜志評論其為里程碑式的發(fā)現(xiàn)，將其與人類基因工程等并列為2001年世界lO大科技突破之一。甲磺酸伊馬替尼治療晚期轉(zhuǎn)移性GIST同樣有較好效果。Blanke等給予36名無手術(shù)指征轉(zhuǎn)移性G1ST患者400-600mg/d甲磺酸伊馬替尼，其中23例以前有過化療。經(jīng)過1-3個月治療，部分緩解率為54%，另有34%的患者病情穩(wěn)定，其中3例接近部分緩解，總獲益率88%，全組只有4例疾病有進(jìn)展。2003年2月，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)甲磺酸伊馬替尼用于GIST治療。正常細(xì)胞包括造血細(xì)胞不表達(dá)BCR-ABL融合蛋白，故不與甲磺酸伊馬替尼結(jié)合，或結(jié)合很少，因此對正常細(xì)胞的增殖生長和正常祖細(xì)胞的體外集落生成沒有抑制。甲磺酸伊馬替尼副作用輕微，如發(fā)生可能有水腫、惡心、腹瀉，肌肉痙孿，頭痛、嘔吐、腫瘤內(nèi)出血，血小板減少。二、粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤

粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤（mucosa-associatedlymphoidtissuelymphoma，MALT淋巴瘤）的概念最先由Isaacson和Wright于1983年提出，病變主要發(fā)生在結(jié)外粘膜免疫系統(tǒng)，易累及的組織主要是胃腸（占MALT淋巴瘤的51％），多屬低度惡性NHL。MALT淋巴瘤：病因Epstein-Barrvirus(EBV)、人類T細(xì)胞白血病病毒（HTLV-1），最近研究表明胃的MALT淋巴瘤與幽門螺桿菌（HP）的感染有關(guān)。正常胃粘膜中無淋巴濾泡和淋巴組織，長期的慢性刺激或炎癥潰瘍可形成MALT，在此基礎(chǔ)上形成MALT淋巴瘤。Sackmann等報告根治HP可使54%的HP陽性的胃MALT淋巴瘤患者腫瘤消退，23％部分消退，只有23％的患者無效。這是細(xì)菌感染可能也是致癌因素最重要的例證。MALT淋巴瘤的治療尚缺乏統(tǒng)一的規(guī)范方案，通常對Ⅰ、Ⅱ期的患者選用手術(shù)切除加化療或局部放療。對Ⅲ、Ⅳ期患者應(yīng)用聯(lián)合化療為主，常用CHOP(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松)方案。應(yīng)用抗生素（四環(huán)素、甲硝唑、阿莫西林、呋喃唑酮等）根治HP后低度惡性胃MALT淋巴瘤可完全或部分消退。三、胃癌的化療最新出版的美國癌癥聯(lián)合委員會癌癥分期手冊規(guī)定：胃癌的區(qū)域淋巴結(jié)至少應(yīng)檢測15個，N1:1－6個；N2:7－15個；N3:＞15個。IV期包括M0和M1，即T4,N3,M1中任何一項均為IV期（Stomach.In:AmericanJointCommitteeonCancer:AJCCCancerStagingManual.6thed.NewYork,NY:Springer,2002：99-106）Regionallymphnodes(N)theperigastricnodes,foundalongthelesserandgreatercurvatures,andthenodeslocatedalongtheleftgastric,commonhepatic,splenic,andceliacarteries.Involvementofotherintra-abdominallymphnodes,suchasthehepatoduodenal,retropancreatic,mesenteric,andpara-aortic,isclassifiedasdistantmetastasis.在美國，已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胃癌，幾乎沒有五年生存率：局限期癌癥(僅10%－20%)可以達(dá)到50%左右，但近端胃癌即使病灶局限，五年生存率也只有10%－15%。胃癌的化療效果不佳，有效的藥物不多，單藥化療的有效率在6％-34%之間，一般在20%左右。以5-FU為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療應(yīng)用最為廣泛，緩解率優(yōu)于單藥，但并不改善患者總生存率。胃癌化療的效果意見不一。二十世紀(jì)八十年代前的文獻(xiàn)薈萃分析，以5-FU為基礎(chǔ)的術(shù)后輔助化療對于根治術(shù)后的局限期胃癌在生存期方面好處不大，近年的看法有所改變。晚期胃癌化療目的是緩解癥狀，但小樣本隨機(jī)臨床試驗顯示出總體療效優(yōu)于最好的支持治療。胃癌:單藥一線化療的緩解率藥物 病例數(shù)ORR95%CI5-FU 108 23% 15-31%順鉑 14 36% 9-39%足葉乙甙 35 20% 6-34%泰索帝 157 22% 20-24%紫杉醇 82 15% 7-23%CPT-11 54 20% 10-30%S1 94 44% 34-54%UFT 63 22% 12-32%聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌的療效方案

病例RR%MST(m)FAM94129(12-65)5-9FAP23237(20-56)4-12FAMTX63732(0-58)3-11FL10120(0-48)5-6FP26138(24-45)4-11FLP10061(48-89)9-14PELF31841(15-67)8ECF23559(36-71)8-9

Adaptedfrom

SchipperandWagenerAnticancerdrugs1996withdeletionofnitrosoureasandetoposidecontainingcombi

藥物 病例數(shù) ORR95%CI5-FU/leucovorin 17 17%0-35%順鉑 115 20%12-28%CPT-11 95 21%13-29%紫杉醇 31 26%11-41%泰索帝 74 16%8-24%胃癌:二線化療的緩解率晚期胃癌化療:Newissues較強(qiáng)療效每周方案-

G-CSF支持(PELF,Italy)繼續(xù)應(yīng)用老藥:5-FU持續(xù)性靜滴(ECF).口服5-FU(UFT,Capecitabine,S-1,etc...).高劑量5-FU.腹腔內(nèi)灌注，熱化療，介入化療新藥:TexitereCPT-11Others(Oxaliplatine…)其他新藥泰素帝希羅達(dá)IrinotecanPemetrexedDisodium(Alimta)Rothetal：

泰索帝/順鉑治療晚期胃癌II期臨床試驗泰索帝85mg/m2IVover1-2hoursonday1

(5例患者接受泰索帝100mg/m2IV)順鉑75mg/m2IVover4hoursonday1每3周重復(fù)，治療8周期ORR 27(56) CR 2(4) PR 25(52) SD(for3cycles) 12PD 6疲勞（虛弱無力）

WHO,2000０無Ⅰ乏力程度超過基線，但不影響正?；顒英騅PS降低兩個級差或ECOG降低一個級差，或影響一些正?；顒拥倪M(jìn)行ⅢKPS降低四個級差或以上，或ECOG降低二個級差及以上，或喪失一些活動能力Ⅳ必須臥床或致殘希羅達(dá)（Xeloda，卡培他濱）化學(xué)名：氟嘧啶氨基甲酸酯希羅達(dá)（Xeloda，卡培他濱）口服后以完整的分子穿過腸粘膜而完全迅速吸收在肝臟內(nèi)被羧酸酯酶轉(zhuǎn)化成非活性的中間產(chǎn)物脫氧氟胞苷（5-deoxy-5-fluorocytidine,5-DFCR）在肝臟和／或腫瘤的胞苷脫氨酶作用下，產(chǎn)生最后的中間產(chǎn)物脫氧氟尿苷（5-DFUR）在胸苷磷酸化酶的催化下代謝成5－FU有更高的藥物濃度，對腫瘤的細(xì)胞毒作用具有較高的選擇性，最大程度地降低了5-FU對正常組織的損害。希羅達(dá)（Xeloda，卡培他濱）１.推薦劑量：每日2.5g/m2，分早晚2次于飯后半小時服。連用2周，休息1周。２.特殊人群的劑量調(diào)整：肝功能不全：輕度至中度肝功能不全的病人無須作劑量調(diào)整。腎功能不全：尚未進(jìn)行藥代動力學(xué)研究。老年人：無須作劑量調(diào)整。但65歲以上比年輕人更易對卡培他濱產(chǎn)生毒性。希羅達(dá)（Xeloda，卡培他濱）需限制劑量的毒性腹瀉腹痛惡心胃炎手足綜合征。希羅達(dá)：腹瀉近半數(shù)患者發(fā)生，嚴(yán)重腹瀉者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測并給予補(bǔ)液治療。每日腹瀉4-6次或有夜間腹瀉者為2級腹瀉每日腹瀉7-9次或大便失禁和吸收障礙者為3級腹瀉每日腹瀉10次以上或者有肉眼血便和需靜脈補(bǔ)液者為4級腹瀉。2、3或4級腹瀉應(yīng)停藥，直到腹瀉停止或腹瀉次數(shù)減少到1級時再恢復(fù)使用。3級或4級腹瀉后再使用本品時應(yīng)減少用量。腹瀉，WHO

20001981０無Ⅰ大便輕度變?、虼蟊阒卸茸兿?，但不影響正?；顒英蟠蟊阒囟茸兿?，影響正?；顒英粜杳芮嘘P(guān)注的生理功能變化，血液動力學(xué)衰竭０無Ⅰ暫時性（＜２天）Ⅱ能耐受（＞２天）Ⅲ不能耐受，需治療Ⅳ血性腹瀉希羅達(dá)：手足綜合征幾乎近一半病人發(fā)生，但多為1-2級，3級不多見。多數(shù)暫時停止用藥或減少用量可以消失，無須長期停止治療?？捎镁S生素B6作對癥處理。希羅達(dá)：其他副作用血液系統(tǒng)：少見中性粒細(xì)胞減少，極少見貧血，且都不嚴(yán)重。肝功能損害：藥品說明書沒有提及，我們的經(jīng)驗有部分患者發(fā)生。希羅達(dá)毒性與患者體內(nèi)雙氫嘧啶脫氫酶（Dihydropyrimidinedehydrogenasem,DPD）的活性差異有關(guān)。5-FU85％以上被DPD酶代謝，DPD活性過低或受抑制，5-FU難以降解，毒性就會明顯增加。希羅達(dá)：發(fā)生毒性時的劑量調(diào)整1級：維持推薦劑量。2級：第一次出現(xiàn)：停止治療，直到恢復(fù)至0-1級水平時，按推薦劑量的100%進(jìn)行下一療程治療。第二次出現(xiàn)：停止治療，直到恢復(fù)至0-1級水平時，按推薦劑量的75%進(jìn)行下一療程治療。第三次出現(xiàn)：停止治療，直到恢復(fù)至0-1級水平時，按推薦劑量的50%進(jìn)行下一療程治療。第四次出現(xiàn)：永久停止治療。希羅達(dá)：發(fā)生毒性時的劑量調(diào)整3級：第一次出現(xiàn)：停止治療，直到恢復(fù)至0-1級水平時，按推薦劑量的75%進(jìn)行下一療程治療。第二次出現(xiàn)：停止治療，直到恢復(fù)至0-1級水平時，按推薦劑量的50%進(jìn)行下一療程治療。第三次出現(xiàn)：永久停止使用。4級：永久停止治療。增強(qiáng)胸腺嘧啶磷酸化酶活性，提高氟尿嘧啶療效的藥物：r－干擾素腫瘤壞死因子白介素－12，白介素－1紫杉類環(huán)磷酰胺絲裂毒素KoizumiW,SaigenjiK,UjiieS,etal.ApilotphaseIIstudyofcapecitabineinadvancedorrecurrentgastriccancer.Oncology.2003;64(3):232-6(ClinicalStudyGroupofCapecitabine.Japan)advancedorrecurrentgastriccancer,828mg/m2for3weeks,followedby1weekofnotreatment.Twoormorecycleswereadministered.32enrolled,31evaluated.ORR19.4%mediandurationofresponsewas124.5days,themediantimetodiseaseprogression85.0days,andthemediansurvivaltime247.5days.

KimTW,KangYK,AhnJH,etal.PhaseIIstudyofcapecitabinepluscisplatinasfirst-linechemotherapyinadvancedgastriccancer.AnnOncol.2002;13(12):1893-8(Seoul,Korea)

previouslyuntreatedmetastaticorunresectablegastricadenocarcinoma.capecitabine1250mg/m2,days1-14,andcisplatin60mg/m2,day1.Thiscyclewasrepeatedevery3weeks.42enrolled,38assessable1CRand22PR,ORR54.8%.medianTTP6.3monthsandthemedianoverallsurvivalwas10.1months.IrinotecanIFL(+5-FU+LV)+AvastinIFL(Irinotecan+5-FU+LV)+PlaceboOOR提高10%，中位生存時間及無生存時間延長4個月以上。PemetrexedDisodium(Alimta)

多靶點(diǎn)抗葉酸活性藥物抑制葉酸合成通路上的多種關(guān)鍵酶四氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶甘氨酸核糖核酸甲?；D(zhuǎn)移酶補(bǔ)充葉酸能明顯降低Alimta副作用甲氨蝶呤化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，能與葉酸競爭二氫葉酸還原酶，但甲氨蝶呤對該酶的親和力比葉酸大106倍。因此，甲氨蝶呤明顯而持久地抑制二氫葉酸還原酶的活力，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸，一碳轉(zhuǎn)移受到抑制。其結(jié)果是尿嘌呤核苷酸不能甲基化形成胸腺嘧啶核苷酸，嘌呤及某些氨基酸（如甲硫氨酸、絲氨酸等）的生物合成亦受到抑制，DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成因而受阻。BajettaE,CelioL,BuzzoniR,etal.

PhaseIIstudyofpemetrexeddisodium(Alimta)administeredwithoralfolicacidinpatientswith