T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)答

T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)答第1頁/共53頁第2頁/共53頁第一節(jié)T細(xì)胞的抗原識(shí)別

T細(xì)胞的抗原識(shí)別：

初始

T細(xì)胞TCR與APC表面遞呈的MHC-肽復(fù)合物結(jié)合。

T細(xì)胞識(shí)別抗原具有MHC限制性：

CD4+

T細(xì)胞識(shí)別APC遞呈的MHCII-肽復(fù)合物；

CD8+

T細(xì)胞識(shí)別APC遞呈的MHCI-肽復(fù)合物。第3頁/共53頁第4頁/共53頁第5頁/共53頁第6頁/共53頁第7頁/共53頁第8頁/共53頁

一.T細(xì)胞識(shí)別的抗原的種類

1.由MHCI類分子遞呈的抗原，即存在于胞漿（cytosol）內(nèi)的抗原。

來源于：

（1）病毒和一些細(xì)菌感染細(xì)胞后，于胞漿內(nèi)及胞核內(nèi)合成的抗原；

（2）腫瘤細(xì)胞合成的腫瘤抗原。第9頁/共53頁

2.由MHCII類分子遞呈的抗原，即存在于囊泡系統(tǒng)內(nèi)的抗原。

來源于：（1）巨噬細(xì)胞攝取到內(nèi)體(endosome)中的顆粒成分

(如細(xì)菌、細(xì)胞等)及細(xì)菌增殖中新合成的抗原成分。

（2）APC通過吞噬和吞飲作用攝取內(nèi)化的細(xì)菌代謝產(chǎn)物和其它可溶性蛋白質(zhì)抗原。

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二．T細(xì)胞的抗原識(shí)別

（一）對(duì)MHCI類分子遞呈抗原的識(shí)別

---內(nèi)源性抗原的遞呈過程：

指胞漿內(nèi)的抗原，經(jīng)酶降解成小的肽片段，與MHCI類分子結(jié)合成復(fù)合物，然后轉(zhuǎn)送到細(xì)胞膜表面，供CD8+T細(xì)胞識(shí)別的過程。第11頁/共53頁第12頁/共53頁

MHCI鏈(新合成)

進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜

同鈣連接蛋白結(jié)合同2微球蛋白(2M)結(jié)合鈣連接蛋白分離,MHCI-2M異二聚體形成與蛋白質(zhì)復(fù)合體(鈣網(wǎng)蛋白、tapasin

和Erp57)結(jié)合*

LMPAg(蛋白質(zhì))肽（8-13個(gè)氨基酸殘基）ABC（ATP-bindingcassette）轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔**蛋白質(zhì)復(fù)合體分離,MHCI-肽復(fù)合物形成高爾基體細(xì)胞表面TCR識(shí)別和同

CD8分子結(jié)合（CD8T細(xì)胞）。

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注：鈣連接蛋白---使MHCI類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)保持部分折疊狀態(tài)。

LMP---28個(gè)亞單位構(gòu)成的大圓柱型的復(fù)合體，中間含有一個(gè)以蛋白水解酶亞單位（LMP2、LMP7和MECL-1）的活性部分為襯的空心。

ABC蛋白---TAP-1（transportersasso-ciatedwithantigenprocessing-1）和TAP-2,

形成異二聚體，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜伴隨，可有效地將肽轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。第14頁/共53頁第15頁/共53頁

（二）對(duì)MHCII類分子遞呈抗原的識(shí)

別---外源性抗原的遞呈過程：

指抗原在囊泡系統(tǒng)內(nèi)被酶降解成小肽片段，與MHCII類分子結(jié)合，運(yùn)送到細(xì)胞表面，供CD4T細(xì)胞識(shí)別的過程。第16頁/共53頁第17頁/共53頁

MHCII類分子（新合成）

MHCII-Ii鏈

(invariantchain)復(fù)合物離開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到達(dá)酸性內(nèi)體

Ii鏈可被酸性蛋白酶（如組織蛋白酶）切割

MHCII-CLIP復(fù)合物與HLA-DM結(jié)合

CLIP釋放*

Ag（攝取內(nèi)化）內(nèi)體,pH下降為酸性

同溶酶體融合成吞噬溶酶體(phagolysome),含有酸性蛋白酶蛋白質(zhì)抗原被降解成小肽片段（在酸性內(nèi)體）**MHCII類分子-肽復(fù)合物（在酸性內(nèi)體）

細(xì)胞表面TCR識(shí)別和同CD4分子結(jié)合（CD4T細(xì)胞）。第18頁/共53頁

注：

A.Ii鏈：由三個(gè)亞單位組成，每個(gè)亞單位肽鏈的一部分非共價(jià)鍵結(jié)合于一個(gè)MHCII類分子的肽結(jié)合槽內(nèi)，以阻止MHCII類分子與存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的肽或部分折疊的蛋白結(jié)合。

B.CLIP（classII-associatedinvariantchainpeptide）：Ii鏈被切割后留下的與MHCII分子結(jié)合的短肽片段。第19頁/共53頁第20頁/共53頁

C.HLA-DM分子：HLA-DM基因編碼的分子功能：

a.與MHCII類分子結(jié)合；

b.催化與MHCII類分子不穩(wěn)定結(jié)合的肽的釋放；

c.維持MHCII-肽復(fù)合物在APC表面有足夠的存在時(shí)間供CD4T細(xì)胞識(shí)別。

D.酸性蛋白酶：

半胱氨酸蛋白酶，catherpsinsB、D、S和L

。第21頁/共53頁第22頁/共53頁

第二節(jié)T細(xì)胞的活化

是一個(gè)包括接受信號(hào)刺激、轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)、細(xì)胞內(nèi)酶活化，基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)及細(xì)胞擴(kuò)增等在內(nèi)的復(fù)雜過程。一.T細(xì)胞活化的信號(hào)刺激

1.T細(xì)胞活化的雙信號(hào)刺激：至少需要二個(gè)獨(dú)立信號(hào)刺激，由APC提供。

信號(hào)T細(xì)胞APC

第一信號(hào)：TCR和CD4——MHC-肽復(fù)合物或CD8

第二信號(hào)：CD28——B7(B7.1、B7.2)

第23頁/共53頁第24頁/共53頁第25頁/共53頁第26頁/共53頁

2.T細(xì)胞活化中細(xì)胞粘附分子的輔助作用：

作用*T細(xì)胞

APC

（1）LFA-1——ICAM-1,ICAM-2CD2——LFA-3ICAM-3——DC-SIGN(DC)4-1BB(CD137)——4-1BBL

（2）CD40L(活化)——CD40(活化)*（1）維持抗原特異T細(xì)胞與APC的結(jié)合時(shí)間，有益于T細(xì)胞活化、增殖、分化成效應(yīng)T細(xì)胞。（2）傳送活化信號(hào)給T細(xì)胞，進(jìn)一步刺激T細(xì)胞克隆增殖。活化的APC表達(dá)B7分子增加。第27頁/共53頁第28頁/共53頁

3．T細(xì)胞活化中IL-2的作用：

T細(xì)胞（啟動(dòng)后進(jìn)入G1期分泌IL-2，表達(dá)IL-2R

自分泌作用細(xì)胞增殖周期繼續(xù)進(jìn)行，促進(jìn)T細(xì)胞分化。

注：CD8+T細(xì)胞的活化較CD4+T細(xì)胞需要更強(qiáng)的協(xié)同刺激信號(hào)，IL-2對(duì)此起重要作用。實(shí)驗(yàn)證明，IL-2減少，T細(xì)胞就不能增殖。第29頁/共53頁

二.T細(xì)胞活化信號(hào)的傳導(dǎo)及基因表達(dá)

信號(hào)傳導(dǎo)（signaltransduction）：將細(xì)胞膜表面受體與相應(yīng)配體結(jié)合產(chǎn)生的信號(hào)通過受體蛋白或其它跨膜分子從細(xì)胞外轉(zhuǎn)至細(xì)胞內(nèi)，轉(zhuǎn)換成生物化學(xué)形式。第30頁/共53頁

第三節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫效應(yīng)

介導(dǎo)特異性免疫效應(yīng)的T細(xì)胞：CD8CTL、CD4Th1

第31頁/共53頁

一.CD8CTL介導(dǎo)的特異性免疫效應(yīng)

主要效應(yīng)功能：殺傷表達(dá)有同MHCI類分子結(jié)合的特異性抗原的細(xì)胞。

1.特異性細(xì)胞毒效應(yīng)在宿主抵抗細(xì)胞內(nèi)寄生物的防御中起重要作用。如病毒、一些細(xì)菌及寄生蟲等病原體。靶細(xì)胞特點(diǎn)：

(1)寄生物在感染細(xì)胞內(nèi)增殖，

a.不被所感染的細(xì)胞破壞；

b.不能接觸細(xì)胞外的抗體。

(2)MHCI類分子表達(dá)下降。第32頁/共53頁

CTL殺傷靶細(xì)胞機(jī)制（兩種）：

(1)穿孔素依賴性機(jī)制---破壞細(xì)胞膜

CD8CTL特異識(shí)別MHCI-肽復(fù)合物(靶細(xì)胞表面)釋放活性溶解顆粒毒性蛋白質(zhì)：穿孔素形成膜孔道細(xì)胞死亡。

顆粒酶(顆粒酶B)進(jìn)入靶細(xì)胞(通過膜孔道)

胱門蛋白酶（caspases,CPP-32）活化

CAD

活化降解DNA。

注：CAD---

caspaseactivatabledeoxy-ribonuclease第33頁/共53頁

(2)

穿孔素非依賴性機(jī)制

---誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

FasL(CTL)與Fas(靶細(xì)胞)結(jié)合

Fas的死亡功能區(qū)與效應(yīng)器蛋白FADD結(jié)合

caspases（caspase8，caspases3）的級(jí)聯(lián)反應(yīng)核酸酶CAD活化(去除I-CAD的抑制)

降解DNA。

注:I-CAD--CAD抑制蛋白，同CAD結(jié)合，抑制其活性。第34頁/共53頁第35頁/共53頁第36頁/共53頁第37頁/共53頁

2.分泌細(xì)胞因子的效應(yīng)

效應(yīng)CD8CTL合成分泌細(xì)胞因子：

(1)IFN---IFN能直接抑制病毒復(fù)制；

誘導(dǎo)MHCI類分子表達(dá)；

活化巨噬細(xì)胞等。

(2)TNF和TNF---協(xié)同IFN活化巨噬細(xì)胞；

與其受體TNFR-1結(jié)合誘導(dǎo)殺傷靶細(xì)胞。第38頁/共53頁

二.CD4Th1細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫效應(yīng)

主要免疫效應(yīng)功能(通過分泌的細(xì)胞因子和表達(dá)的膜表面分子發(fā)揮)：活化巨噬細(xì)胞；介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)；誘導(dǎo)活化B細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)理性抗體。第39頁/共53頁

1.誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化的作用

IFN+IFNrRCD40L+CD40CD40分子和TNF受體表達(dá)增加，TNF分泌協(xié)同IFN增加巨噬細(xì)胞抗胞內(nèi)微生物作用(如誘導(dǎo)NO和O2-離子產(chǎn)生)。

B7分子和MHCII分子的表達(dá)增加。

巨噬細(xì)胞活化

第40頁/共53頁

Th1細(xì)胞募集巨噬細(xì)胞到感染部位：

---兩種方式

A.分泌IL-3和GM-CSF刺激骨髓內(nèi)新單核細(xì)胞的產(chǎn)生；

B.分泌TNF和TNF改變血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子(如ICAM-1)的表達(dá),分泌MCP-1吸引聚集巨噬細(xì)胞。第41頁/共53頁

2.導(dǎo)致炎癥反應(yīng)—

介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)(即IV型超敏反應(yīng))：是效應(yīng)T細(xì)胞同特異性抗原作用后，引導(dǎo)的以單個(gè)核細(xì)胞浸潤和組織損傷為主要特征的炎癥反應(yīng)。特點(diǎn)：

（1）參與的效應(yīng)T細(xì)胞---CD4Th1(主要)和

CD8CTL細(xì)胞；（2）以單個(gè)核細(xì)胞侵潤為主要的炎癥反應(yīng)；（3）發(fā)生較慢，常需24～72小時(shí)；（4）無抗體和補(bǔ)體參與。

第42頁/共53頁第43頁/共53頁

發(fā)生機(jī)制：

---兩個(gè)階段

第一階段：局部抗原遞呈細(xì)胞攝取、加工處理和遞呈抗原給T細(xì)胞；第二階段：效應(yīng)Th1細(xì)胞識(shí)別抗原，釋放多種細(xì)胞因子，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。第44頁/共53頁

分泌的細(xì)胞因子及誘導(dǎo)炎癥作用：（1）IL-3和GM-GSF

單核細(xì)胞的新生，巨噬細(xì)胞數(shù)量增加；（2）TNF和TNF

血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)和血管的通透性增加吞噬細(xì)胞（以巨噬細(xì)胞為主）募集和增加血漿滲出；（3）MCP-1單核細(xì)胞到達(dá)抗原部位；（4）IFN-和TNF

巨噬細(xì)胞活化釋放細(xì)胞因子(如IL-1、IL-6、IL-8、TNF、GM-GSF)

加重炎癥反應(yīng)，擴(kuò)大免疫應(yīng)答效應(yīng)；（5）FasL（Th1細(xì)胞）+Fas（靶細(xì)胞）誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。

第45頁/共53頁

臨床常見遲發(fā)型超敏反應(yīng)疾?。海?）傳染性遲發(fā)型超敏反應(yīng)性疾?。喝缃Y(jié)核、麻風(fēng)及某些原蟲感染等。結(jié)核桿菌侵入巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞活化細(xì)菌被殺死；細(xì)菌抵抗殺傷形成肉芽腫。

肉芽腫中心：由巨噬細(xì)胞融合形成的巨細(xì)胞構(gòu)成，在缺氧和巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒作用下，可形成干酪樣壞死。第46頁/共53頁

（2）接觸性皮炎