醫(yī)學(xué)免疫學(xué) 第14講自身免疫性疾病

自身免疫性疾病

AutoimmuneDiseases1自身免疫性疾病免疫系統(tǒng)對自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答所致的疾病狀態(tài)。病理性；與正常自身組織發(fā)生應(yīng)答免疫應(yīng)答較強自身免疫（Autoimmunity）免疫系統(tǒng)對自身成分發(fā)生免疫反應(yīng)的現(xiàn)象。生理性識別衰老或變性的自身抗原不引起或只引起較弱的免疫應(yīng)答

一、概念2二、自身免疫病的一般特點

（GeneralFeaturesofAutoimmuneDiseases)１、患者血液中可測到高效價的自身抗體（autoimmuneantibody,aAb）或（和）自身反應(yīng)性T細胞（autoresponseTlymphocyte，aT）２、找到自身抗原；３、可復(fù)制出相應(yīng)的動物模型；４、用aAb或（和）aT可使疾病被動轉(zhuǎn)移；

5、表現(xiàn)形式復(fù)雜多樣；女多于男，老年多于年輕

6、反復(fù)發(fā)作，慢性遷延；

7、有遺傳傾向。3三、自身免疫病的分類Organspecific器官特異性抗原的免疫應(yīng)答引起

IDDM,insulin-dependentdiabetesmellitusMS,multiplesclerosisGraves’disease（突眼性甲狀腺腫）

UlcerativeColitis

Systemic(non-organ)specific

病變累及多種器官和組織

SLE,systemlupuserythrmatosusRA,rheumtoidarthritis4四、自身免疫病的免疫損傷機制以及典型疾病

MechanismandtypicalAutoimmunediseases

5（一）自身抗體（aAb)引起的自身免疫性疾病(1)AutoimmuneHemolyticAnemia（自身免疫性貧血)(2)Autoimmunethrombocytopenicpurpura(自身免疫性血小板減少性紫癜)(3)Autoimmuneneutropenia(中性粒細胞減少癥)方式補體活化ADCCM吞噬細胞破壞1抗血細胞表面抗原抗體引起的自身免疫病672抗細胞表面受體抗體引起的自身免疫病TSH：促甲狀腺激素(1)Graves’DiseaseAnti-TSHRAb:激動型抗受體自身抗體89（2）重癥肌無力（MG)骨骼肌進行性肌無力

anti-AChRAb:阻斷型抗受體抗體10（二）自身抗體-免疫復(fù)合物引起的自身免疫性疾病SystemLupusErythrmatosus(系統(tǒng)性紅斑狼瘡，SLE)Antibodies(IgG)specificforDNA，dsRNA，ssRNA，組蛋白，核蛋白，多器官損傷11SLE患者臉部的蝴蝶斑1213RheumatoidArthritis(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，RA)Antibodies,generallyIgM,calledRheumatoidFactor(RF)

specificfortheFcportionofthepatient’sownIgGmolecules女性多見。14RheumatoidFactor（RF)IgM變性的IgGFc

（類風(fēng)濕因子）15（三）自身反應(yīng)性T細胞介導(dǎo)的自身免疫病CD8+CTL和Th1/Th17細胞都可對自身細胞進行攻擊，引起自身免疫病1Insulin-dependentdiabetesmellitus(IDDM)

胰島素依賴性糖尿病2MultipleSclerosis(MS)多發(fā)性硬化癥3髓鞘堿性蛋白（MBP）特異性Th1/Th17細胞可引起小鼠實驗性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎（EAE）16Insulin-dependentdiabetesmellitus(IDDM，I型糖尿病)Auto-reactiveCD8+CTL抗胰島細胞抗體胰島細胞損傷缺乏胰島素，糖代謝紊亂和血糖濃度增高有遺傳性，青少年發(fā)病自身抗原：胰島細胞膜蛋白、胰島素、谷氨酸脫羧酶NOD小鼠是I型糖尿病的動物模型1718MultipleSclerosis(MS)

多發(fā)性硬化癥Th1和Th17

cellsspecificformyelinbasicprotein(MBP,髓鞘堿性蛋白）Experimentalautoimmuneencephalomyelitis(EAE)

(實驗性自身免疫性腦脊髓膜炎，動物模型)19Microglialcell:小膠質(zhì)細胞Oligodendrocyte:少突膠質(zhì)細胞20

MS患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的實質(zhì)性損傷核磁共振2122主要細胞免疫為主損傷23PDCD5tg小鼠減輕炎性細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的浸潤和脫髓鞘病變FastblueH&EWTPDCD5tg24PDCD5tg鼠引流淋巴結(jié)中Treg細胞增多，Th1和Th17減少25

強直性脊柱炎（Ankylosingspondylitis,AS)男：女=9：1遺傳有關(guān)，AS病人90%以上表達HLA-B27脊柱關(guān)節(jié)慢性進行性炎癥26橋本甲狀腺炎（Hashimotothyroiditis）（慢性自身免疫性甲狀腺炎，甲減）

甲狀腺功能低下，女性多見自身抗原：甲狀腺抗原抗體介導(dǎo)的損傷：甲狀腺球蛋白抗體、微粒體抗體

細胞介導(dǎo)的損傷：Auto-reactiveCD8+CTL

27自身免疫病的免疫損傷機制Ⅱ型超敏反應(yīng)Ⅲ型超敏反應(yīng)Ⅳ型超敏反應(yīng)281ReleaseofSequesteredAntigen

（免疫隔離部位抗原的釋放）

2AlterationofAutoantigen

（自身抗原發(fā)生改變）3微生物感染MicrobialinfectionMolecularmimicry（分子模擬）（一）抗原因素五自身免疫性疾病發(fā)生的相關(guān)因素29

Brain,Eye,Testis,UterusOperation,TraumaorInfectionSequesteredAntigenintoBloodstreamandlymph

AutoimmunityAutoimmuneDiseases1Antigensofimmunologicallyprivilegedsites30生物、物理、化學(xué)以及藥物可以使自身抗原發(fā)生改變，從而導(dǎo)致自身免疫病。肺炎支原體可改變紅細胞的抗原性變性自身IgG可刺激機體產(chǎn)生抗自身變性IgG的IgM(類風(fēng)濕因子RF)。多種藥物可改變血細胞或其他組織細胞的抗原性。2AlterationofAutoantigen313Molecularmimicry麻疹病毒P313－2061－69EISFKLGQE髓鞘堿性蛋白LECIPALKHIVP24160－167GVETTTPS人IgG恒定區(qū)466-473GVETTTPS肺炎桿菌定氮酶186-194SRQTDREDEHLA－B27KAQTDREDL70-78微生物和人體蛋白交叉抗原舉例蛋白質(zhì)分子片斷位置氨基酸序列脊髓灰質(zhì)炎病毒VP270-79STTKESRGTT乙酰膽堿受體

176-185TVIKESRGTK

乳頭狀瘤病毒E276-85SLHLESLKDS

胰島素受體

66-75VYGLESLKDL32（二）免疫系統(tǒng)方面因素1EpitopeSpreading（表位擴展）2LossofImmunologicalIgnorance

（免疫忽視的喪失）3AbnormalexpressionofMHCII(MHCII類分子的異常表達)活化誘導(dǎo)的細胞死亡發(fā)生障礙（FAS基因突變）5Treg功能失常33抗原表位優(yōu)勢表位(dominantepitope):初始接觸時刺激免疫應(yīng)答的表位。隱蔽決定基(crypticepitope)：在后續(xù)免疫應(yīng)答中刺激免疫應(yīng)答的表位。在自身免疫性疾病發(fā)生的過程中，機體的免疫系統(tǒng)針對自身抗原的自身應(yīng)答性淋巴細胞克隆，會相繼識別自身抗原的隱蔽抗原表位，這種現(xiàn)象稱為表位擴展（EpitopeSpreading）。SLE、RA、MS、IDDM等。1EpitopeSpreading34功能性決定簇（A、B、C、D)隱蔽性決定簇（E、F、G）35（2）LossofImmunologicalIgnorance1T-B細胞之間的旁路活化:(1)來自細菌或病毒的sAg能同時與B

細胞表面的MHC-II類分子及TCRVβ鏈結(jié)合；

(2)B細胞表面的MHC-II類分子被修飾，T細胞認為新的MHC/抗原肽進行識別2協(xié)同刺激因子表達異?？乖岢始毎砻孑o助刺激因子（如B7)的異常表達，可以激活自身應(yīng)答T細胞，引起自身免疫病3Th1/Th17/Th2/Treg細胞功能失衡36

BBCRTCRT-B細胞間的經(jīng)典活化途徑

外來抗原MHCIITh活化輔助37BBCRTCRT-B細胞間的免疫耐受自身抗原MHCII活性封閉

T細胞38sAgBBCRTh--a輔助MHCIITh--b超抗原(sAg)MHC分子修飾物T-B細胞之間的旁路活化TCRTCR(1)(2)自身抗原39Th1細胞分泌干擾素IFN，IL-2,激發(fā)遲發(fā)型超敏反應(yīng)。Th2細胞分泌IL-4、IL-5、IL-10和IL-13，刺激B細胞產(chǎn)生免疫球蛋白。Th1細胞功能亢進可促進某些器官特異性自身免疫病的發(fā)展，如IDDM、MS。Th2細胞的功能過高可促進抗體介導(dǎo)的全身性自身免疫病的發(fā)展，如SLE。Th1/Th2/Th17/Treg細胞功能失衡Th17參與自身免疫病的發(fā)生，Th17主要分泌IL-17、TNFα

和IL-6等細胞因子發(fā)揮效應(yīng)

Treg功能異常40（三）遺傳與環(huán)境

（InheritanceandEnvironment）HLAgenesNon-HLAgenesC1and/orC4deficientFas(CD95)/FasL(CD95Ligand)CTLA-4遺傳背景在一定程度上決定個體對自身免疫性疾病發(fā)生的易感性。Gender41MHCgenesassociatedwithAutoimmuneDiseases

Diseases

HLAAlleleRelativeRiskWoman/Man

強直性脊椎炎

B27 87.40.3

多發(fā)性硬化癥DR24.810

肺出血腎炎綜合癥DR215.91

重癥肌無力DR32.51

系統(tǒng)性紅斑狼瘡DR3 5.8 10-20

突眼性甲狀腺腫DR33.74-5

I型糖尿病 DR3/DR4 10 1

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 DR4 5 3

橋本甲狀腺炎 DR5 3 4-5

42其他易感基因：43其他易感基因44

年輕雄激素?zé)o易感基因避免微生物感染清新的環(huán)境少有組織損傷良好的飲食習(xí)慣好運氣

高齡雌激素易感基因組合誘病微生物感染環(huán)境因素（紫外線，化學(xué)污染等）不良飲食習(xí)慣組織損傷運氣不佳影響自身免疫病發(fā)病的主要因素45六、自身免疫病的治療

（TreatmentofAutoimmuneDiseases)1、預(yù)防、控制病原體感染2、免疫抑制：CyclosporinA(CsA)FK-506

Glucocorticoids3、生物制劑：細胞因子抑制劑的應(yīng)用：IL-1Ra,rhTNFR:Fc融合蛋白治療RA

特異性抗體治療，如抗TNF-α抗體治療RA46FDA批準(zhǔn)的用于治療自身免疫病的生物制品通用名稱商品名類型靶標(biāo)抗原上市時間研發(fā)公司Rituximab，美羅華Rituxan嵌合抗體CD201997年羅氏RocheInfiiximab，類克Remieade嵌合抗體TNF-α1998強生Centocoretanercept，恩利，益賽普EnbrelrhTNFR:FcTNF-α1999Amgen／WyethAdalimumab，修美樂Humira人源化抗體TNF-α

2002雅培(Abbott)Natalizumab，那他珠Tysabri人源化抗體VLA-42004BiogenIdec與ElanAbadacept,阿巴西普OrenciarhCTLA4:FcCD80,CD862005百時美施貴寶(Bristol-MyersSquibb)certolizumab,培塞株Cimzia人源化抗體(聚乙二醇化)TNF-α

2008UCBRilonacept,列洛西普ArcalystrhIL-1Ra:FcIL-1β2008RegeneronGolimumab,戈利木Simponi人源化抗體TNF-α2009強生CentocorustekinumabStelara人源化抗體IL-12,IL-232009強生CentocorTocilizumabActemra人源化抗體IL-6R2010羅氏RocheBelimumab，貝利木Benlysta人源化抗體BLyS2011HumanGenomeSciences和GlaxoSmithXlineBelatacept,貝拉西普NulojixrhCTLA4:FcCD80,CD862011Bristol—MversSquibb益賽普：rhTNFR:FC上海47免疫缺陷性疾病(ImmunodeficiencyDiseases，IDD)48概念及分類

Definitionandclassification免疫系統(tǒng)中任何成分缺失或功能不全而導(dǎo)致免疫功能障礙所引起的疾病。涉及免疫器官、免疫細胞、免疫分子和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的缺陷。IDD按發(fā)病原因可分為:原發(fā)性（先天性）免疫缺陷病

(primaryimmunodeficiencydisease,PIDD)繼發(fā)性（獲得性）免疫缺陷病

(secondaryimmunodeficiencydisease,SIDD)49PIDD：SevereCombinedImmunodeficiency,

SCID;T細胞免疫缺陷；

B細胞免疫缺陷；

Mo/MΦ和neutrophil免疫缺陷；補體免疫缺陷。SIDD:

AIDS。50MajorclinicalcharacteristicsofIDDInfection（感染）Tumor（腫瘤）AutoimmuneDisease（自身免疫?。㊣nheritancetendency（遺傳傾向）51一、Primaryimmunodeficiency

diseases

52（一）B細胞免疫缺陷DeficiencyofBLymphocytes

B細胞發(fā)育受阻或活化障礙，體液免疫應(yīng)答缺陷，不能針對胞外菌、病毒和寄生蟲等產(chǎn)生抗體。531、性聯(lián)無丙種球蛋白血癥

（X-linkedagammaglobulinemia,XLA),Bruton病

病因：位于X染色體的Btk（BcelltyrosineKinase)基因突變，祖B、前B細胞基本正常，但不能向成熟B細胞分化。多見于男性嬰幼兒。特點：外周B細胞和漿細胞數(shù)量極少，血清IgG含量很低；T細胞數(shù)量基本正常，細胞免疫基本正常。臨床上反復(fù)化膿性細菌感染為特征54

AlbuminGlobulinABCa1a2

bgBruton病X-linkedagammaglobulinemia,XLA552、選擇性IgA缺陷

(selectiveIgAdeficiency)最常見的選擇性Ig缺陷，IgA低，sIgA極低IgG、IgM、IgE正?；蚵愿?；易發(fā)生呼吸道及消化道感染；少數(shù)伴有自身免疫病或超敏反應(yīng)性疾病。常染色體顯性或隱性遺傳，預(yù)后好56

3、性聯(lián)高IgM血癥（XLHM）

X-linkedhighIgMsyndrome,XLHM

病因：CD40L基因突變或表達障礙

T細胞表達CD40L缺陷，B細胞不能增殖和進行Ig類別轉(zhuǎn)換特點：IgG、IgA含量極低，IgM偏高，多為自身抗體表現(xiàn)：易發(fā)生胞外菌感染和機會感染。罕見，X性聯(lián)隱性遺傳5758（二）

T細胞免疫缺陷DeficiencyofTlymphocytes以T細胞缺陷為主，患者反復(fù)發(fā)生致命性病毒、霉菌、分枝桿菌感染。591、DiGeorge

綜合癥

（DiGeorgesyndrome）13，4咽囊發(fā)育障礙，胸腺、甲狀旁腺等發(fā)育不全2T細胞數(shù)量顯著減少；B細胞數(shù)量正常，功能缺陷3胚胎胸腺移植治療有效。耳朵位置偏低

Fishmouth眼間距寬602

DefectsinTCRsignaltransductionCD3或缺失引起T細胞活化缺陷,T細胞應(yīng)答缺陷.2ZAP-70缺陷，T細胞不能活化。fynPLCCa++ZAP-70激酶鏈的信號整合轉(zhuǎn)錄因子被活化早期基因

IL-2基因

IL-2Ra基因CD4TCRLCK

PI-3kCD45CD28CD3TCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)TCRsignaltransduction613、HLA表達障礙DefectsinHLAgeneexpressionHLA-II基因調(diào)控子突變導(dǎo)致II類HLA分子表達障礙，患者MΦ、B細胞不表達II類HLA分子，也稱裸淋巴細胞綜合征。CD4+T細胞發(fā)育障礙和功能缺失。

如果HLA-I分子表達障礙，CD8+T細胞發(fā)育障礙和功能缺失。62（三）聯(lián)合免疫缺陷病

(CombinedImmunodeficiencyDisease,CID)特點：T細胞和B細胞的免疫聯(lián)合缺陷；癥狀：嬰幼兒期無法控制的反復(fù)感染，預(yù)后較差。631、重癥聯(lián)合型免疫缺陷

SevereCombinedImmunodeficiency，SCID特點：細胞和體液免疫聯(lián)合缺陷；遺傳方式：性聯(lián)或常染色體隱性遺傳；癥狀：嬰幼兒期無法控制的反復(fù)感染；治療：早期的骨髓移植。

發(fā)病率：10萬-50萬/年64（1）X-性連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷?。╔－LinkedSCID,XSCID）特點：T細胞和NK細胞數(shù)量減少

體液免疫缺陷

原因：IL-2R鏈基因突變65IL-2RIL-4RIL-7RIL-9RIL-15Rg-鏈參與組成的細胞因子受體共用的g

鏈X-linkedSCID,XSCID

（IL-2Rg鏈缺失）

IL-2、IL4、IL7、IL9、IL15因子不能發(fā)揮生物學(xué)功能胸腺細胞NK細胞66David:X-SCID1971-198467Bubble-boy（性聯(lián)重癥聯(lián)合免疫缺陷，XSCID）13歲死亡（1971-1984）死于失敗的骨髓移植68（2）腺苷脫氨酶（ADA）和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP)缺陷ADA或PNP缺失導(dǎo)致dATP或dGTP在細胞內(nèi)積蓄，對早期T、B細胞發(fā)育有毒性作用，使之停滯于pro-T/pro-B階段。

T、B、NK細胞數(shù)量極少69GMPAMPIMP肌苷腺苷鳥苷ADA6-氧嘌呤PNP鳥嘌呤PNP黃嘌呤尿酸腺苷脫氧腺苷鳥苷脫氧鳥苷dAMPdADPdATPdGMPdGDPdGTP抑制核苷酸還原酶T、B細胞增殖障礙ADA與PNP基因突變造成免疫缺陷的途徑ADA：腺苷脫氨酶PNP：嘌呤核苷磷酸化酶70AshantideSilva,Now13,wasthefirstpatienttobetreatedwithgenetherapy.重癥聯(lián)合免疫缺陷的基因治療腺苷脫氨酶基因治療(1990)FDA批準(zhǔn)的人類歷史上的首次基因治療：在ADA缺失患者身上進行。缺點：引起腫瘤71SCID鼠是研究免疫缺陷的重要模型72（四）單核巨噬細胞和粒細胞缺陷（DeficiencyofMonocytes,Macrophagesandneutrophil

）Mo/MΦ、Neu為天然免疫應(yīng)答的主要效應(yīng)細胞731、先天無嗜中性粒細胞血癥（congenitalneutropenia)病因：G-CSF基因突變或表達障礙表現(xiàn)：外周血中性粒細胞低于200個/毫升，出生一個月后出現(xiàn)各種細菌的反復(fù)感染。742、白細胞粘附障礙

（Leukocyteadherencedeficiency,LAD)病因：CD18基因突變，LFA-1、CR3和CR4缺陷。表現(xiàn)：部分調(diào)理作用缺陷；免疫細胞穿過血管進入炎癥部位缺陷；

Th與APC、CTL/NK與靶細胞間的作用缺陷；

反復(fù)感染753、白細胞趨化障礙（Defectsinleukocytechemotaxis)又稱為懶惰白細胞綜合癥（lazy-leukocytesyndrome)。

病因：趨化因子受體基因突變或缺失。表現(xiàn)：中性粒細胞對C5a等無反應(yīng)，

反復(fù)發(fā)生化膿性細菌感染。767778二、AcquiredImmunodeficiencyDisease(AIDD)AcquiredImmuneDeficiencySyndrome

獲得性免疫缺陷綜合征AIDS

艾滋病causedbyHumanImmunodeficiencyVirus

(HIV)infection79AIDS是一種傳染病傳染源：HIV攜帶者和AIDS患者傳播途徑：（一）概述80全世界每天大約有16,000名新的HIV感染者其中90%以上出現(xiàn)在

發(fā)展中國家

約2000名是15歲以下的兒童

在成人感染者中,40%是女性，15%是年齡在15-25歲.全球每年200萬人因艾滋病死亡，其中170萬在撒哈拉以南非洲地區(qū)。

1988年1月，WHO將每年的12月1日確定為世界艾滋病日

AIDS統(tǒng)計1981年在美國發(fā)現(xiàn)首例艾滋病患者中國在1985年報告首例艾滋病患者81（二）HIV的分子特征HIV-1病毒結(jié)構(gòu)示意圖逆轉(zhuǎn)錄酶外膜RNAgp120gp41p17

p24核外膜82

(三)AIDS的發(fā)病機制ReceptorofHIV:CD4Co-ReceptorofHIV:CCR5orCXCR4CD4+T細胞是HIV攻擊的主要靶細胞,Mo\M、Dc等也可被感染。83CD4CD4CD4HIVCCR5CCR5趨化因子突變

CCR5Tcell,macrophage1HIV進入CD4+cells84HIVandAIDS協(xié)同受體與HIV感染

CCR5和CXCR4是趨化因子受體

帶有純合子突變CCR5分子的細胞不被HIV感染高加索人種中有百分之一非洲沒有

帶有雜合子突變CCR5分子的個體，其發(fā)展為AIDS較緩慢85

2HIV損傷免疫細胞的機制CD4+TCells86為什么CD4+T細胞在消失?

1)病毒出芽導(dǎo)致細胞被破壞CD4+Tcells直接殺傷87Un-infectedCD4+TGp120-2)CellfusionInfectedCD4+TcellGp120+為什么CD4+T細胞在消失？細胞融合形成多核巨細胞，加速細胞死亡88CTL

3)

CTL介導(dǎo)的細胞毒作用為什么CD4+T細胞在消失?

CD4+CELL病毒抗原894）游離的Gp120結(jié)合CD4抗原，針對GP120產(chǎn)生的抗體與其結(jié)合，補體介導(dǎo)溶解為什么CD4+T細胞在消失?90為什么CD4+T