慢乙肝病毒耐藥的預(yù)防與處理演示文稿

慢乙肝病毒耐藥的預(yù)防與處理演示文稿當(dāng)前1頁(yè)，總共32頁(yè)。（優(yōu)選）慢乙肝病毒耐藥的預(yù)防與處理當(dāng)前2頁(yè)，總共32頁(yè)。一、耐藥現(xiàn)狀當(dāng)前3頁(yè)，總共32頁(yè)?？共《局委熤饕幬锲胀ǜ蓴_素IFNα2aIFNα2bIFNα1bPEG-IFN

PEG-IFNa2aPEG-IFNa2b核苷(酸)類似物拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定替諾福韋酯(在我國(guó)尚未被批準(zhǔn)上市)當(dāng)前4頁(yè)，總共32頁(yè)。當(dāng)前5頁(yè)，總共32頁(yè)。當(dāng)前6頁(yè)，總共32頁(yè)。當(dāng)前7頁(yè)，總共32頁(yè)。當(dāng)前8頁(yè)，總共32頁(yè)。依從性差的問(wèn)題在全球具有普遍性1.WatcharasakChotiyaputtaetal.JournalofHepatology.2011;54:12–182.JournalofClinicalGastroenterology.28March2012.doi:10.1097/MCG.0b013e31824e159c美國(guó)僅一半乙肝患者依從性超過(guò)90%一項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn)，高達(dá)43%的患者無(wú)法堅(jiān)持1年的抗病毒治療當(dāng)前9頁(yè)，總共32頁(yè)。當(dāng)前10頁(yè)，總共32頁(yè)。二、耐藥危害當(dāng)前11頁(yè)，總共32頁(yè)。當(dāng)前12頁(yè)，總共32頁(yè)。當(dāng)前13頁(yè)，總共32頁(yè)。當(dāng)前14頁(yè)，總共32頁(yè)。當(dāng)前15頁(yè)，總共32頁(yè)。當(dāng)前16頁(yè)，總共32頁(yè)。當(dāng)前17頁(yè)，總共32頁(yè)。

三、耐藥機(jī)制當(dāng)前18頁(yè)，總共32頁(yè)。用進(jìn)化論觀點(diǎn)解釋HBV耐藥株產(chǎn)生的機(jī)制1919**高復(fù)制率**低保真性**藥物作用靶點(diǎn)**藥動(dòng)學(xué)屏障**耐藥基因屏障**抗病毒效力**耐藥通路**復(fù)制空間**適應(yīng)性HBV耐藥株當(dāng)前19頁(yè)，總共32頁(yè)。HBV復(fù)制特點(diǎn)LocarniniS.MolecularvirologyofhepatitisBvirus[J].SeminarsinLiverDisease,2004(Suppl.1):3-10.當(dāng)前20頁(yè)，總共32頁(yè)。HBV具有高復(fù)制率和高突變率

-為耐藥株進(jìn)化提供材料2121ColgroneandJapour.AVR.1999,41:45.Chotiyaputta,W.andA.S.Lok.NatRevGastroenterolHepatol.2009,6:453-62.準(zhǔn)種當(dāng)前21頁(yè)，總共32頁(yè)。HBV原發(fā)耐藥突變均發(fā)生在逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū)22末端蛋白間隔蛋白POL/RTRNaseH1183349(rt1)692(rt344)845a.a.I(G)II(F)ABCDEF_V_LLAQ_YMDDL型核苷類無(wú)環(huán)磷酸鹽類D型環(huán)戊烷(烯)類LAM耐藥LdT耐藥ADV耐藥TDF耐藥ETV耐藥rtL180MrtM204V/IrtM204IrtA181T/VrtN236TrtI169rtT184rtS202rtM250rtM204V/I參加乙型肝炎病毒耐藥討論會(huì)專家.中國(guó)病毒病雜志.2013,3(1):1-11.？當(dāng)前22頁(yè)，總共32頁(yè)。抗病毒藥物不同作用位點(diǎn)23RobertGish,etal.LancetInfectDis2012;Apr;12(4):341-353.當(dāng)前23頁(yè)，總共32頁(yè)。高藥動(dòng)學(xué)屏障藥物減少耐藥的發(fā)生24生物利用度、藥物吸收效率、進(jìn)入靶細(xì)胞效率、磷酸化效率、代謝半衰期24抑制病毒所需的藥物濃度CminCmin血藥濃度高藥動(dòng)學(xué)屏障時(shí)間(hr)低藥動(dòng)學(xué)屏障Cmin：一次給藥后的最小血藥濃度當(dāng)前24頁(yè)，總共32頁(yè)?；蚱琳弦部捎绊懩退幇l(fā)生2525USprescribinginformationforEpivir-HBV?,Hepsera?andBaraclude?.

FungSK,etal.Hepatology.2005,42(4suppl1):590A(Abstract1001).

LocarniniS,etal.AntivirTher.2004,9:679-693.

TenneyDJ,etal.AntimicrobAgentsChemother.2004,48:3498-3507.LocarniniS,etal.JHepatology.2006,44:422-31.ETVADV野生型病毒ADV-耐藥病毒LAM-耐藥病毒LAMLdTLdT-耐藥病毒rtM204V/I±rtL180MrtM204IrtN236T+/或rtA181VrtM204V/I±rtL180MrtT184或

rtS202或rtM250交叉耐藥可消除或降低耐藥基因屏障高基因屏障使病毒野生株向突變株的跨越更為困難，三個(gè)位點(diǎn)同時(shí)突變才能耐藥的恩替卡韋使這種跨越更為艱難，耐藥發(fā)生率更低。當(dāng)前25頁(yè)，總共32頁(yè)?？共《局委熯x擇性壓力強(qiáng)度與耐藥發(fā)生2626發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)增加低藥物壓力高效病毒復(fù)制藥物敏感株持續(xù)占優(yōu)勢(shì)不完全的藥物壓力有限但持續(xù)的病毒復(fù)制易篩選出耐藥突變株對(duì)病毒復(fù)制抑制的增強(qiáng)高強(qiáng)度的藥物壓力極低的病毒復(fù)制難以篩選出耐藥突變株ModifiedfromGishR,etal.LancetInfectDis.2012,12:341–54.FungSK&LokASF.AntivirTher.2004,9:1013–1026.LocarniniS,etal.AntivirTher.2004,9:679-693.耐藥發(fā)生無(wú)耐藥發(fā)生預(yù)存耐藥突變只有初始選擇強(qiáng)效的抗病毒藥物，給予高強(qiáng)度的藥物壓力，才能在持續(xù)抑制病毒復(fù)制的同時(shí)，最大程度避免篩選出耐藥突變株。那么，核苷（酸）類似物抗病毒效力有何差異，如何選擇呢？當(dāng)前26頁(yè)，總共32頁(yè)。耐藥模式（通路）及交叉耐藥野生株LAMLdTETVADVTDFL-核苷類(LMV/LdT)無(wú)環(huán)磷酸鹽類(ADV)共享模式(LMV,LdT,ADV)雙重模式(ADV,TFV)環(huán)戊烷/烯類(ETV)rtM204I/VrtN236TrtA181T/VrtA181T/V+rtN236TrtL180M+rtM204V/I±rtI169±rtT184±rtS202±rtM250敏感中度敏感耐藥中度敏感/耐藥核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理專家共識(shí)。中國(guó)病毒病雜志。2013；1（3）：1-11.當(dāng)前27頁(yè)，總共32頁(yè)。肝臟的復(fù)制空間是肝臟容納新生的HBVcccDNA分子的潛在能力，與肝細(xì)胞的生長(zhǎng)、更新和cccDNA的清除等有關(guān)當(dāng)前28頁(yè)，總共32頁(yè)。四、耐藥管理當(dāng)前29頁(yè)，總共32頁(yè)。預(yù)防耐藥策略的原則慢性乙型肝炎抗病毒耐藥及其處理當(dāng)前30頁(yè)，總共32頁(yè)。耐藥管理重在預(yù)防預(yù)防耐藥策略有助于實(shí)現(xiàn)CHB治療目標(biāo)1.LiawYF,etal.HepatolInt2008;2:263–283.2.LokASF&McMahonB.Hepatology2007;45:507–539.3.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterologyHepatol2008;6:268–274.強(qiáng)效的

病毒抑制低耐藥+防止病情進(jìn)展降低病毒載量至

不可測(cè)水平維持極低的耐藥發(fā)生雙重保護(hù)CHB最終治療目標(biāo)1–3長(zhǎng)期持久的

病毒抑制CHB首要治療目標(biāo)當(dāng)前31頁(yè)，總共32頁(yè)。ETV治療6年耐藥發(fā)生率僅1.2%LAM1ETV4*LdT2,3?ADV1?TDF4§第3年1.2%–55%11%第4年1.2%––71%18%第2年<1%0%§46%3%25%第1年<1%0%23%0%5%第5年––80%29%1.2%第6年––––

72周–1.2%§第72周時(shí)HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就無(wú)法完全確定對(duì)TDF單藥治療的耐藥性。5,*耐藥的累積概率;?

初治HBeAg(+);?初治HBeAg(-);N/A無(wú)法獲得。

恩替卡韋治療核苷初治患者6年，基因型耐藥累計(jì)發(fā)生率為僅1.2%321.LocarniniS.HepatologyInternational2008;2:147-151.2