外用膏劑剖析

外用膏劑剖析第1頁/共68頁

外用膏劑

中藥藥劑學

第2頁/共68頁Question1Question2Question3什么是外用膏劑？藥物如何被吸收？如何生產(chǎn)合格的膏劑？Question2藥物如何被吸收？第3頁/共68頁第一節(jié)概述外用膏劑

基質(zhì)+藥物制成的外用半固體或近似固體的劑型特點：

廣泛應(yīng)用于皮膚科與外科;起保護創(chuàng)面、潤滑皮膚和局部治療作用;透過皮膚或黏膜起全身治療作用(硝酸甘油貼劑）。Question1什么是外用膏劑？第4頁/共68頁第一節(jié)概述分類硬膏劑藥物+粘性基質(zhì)，灘涂于裱背材料鉛硬膏------以高級脂肪酸鉛鹽為基質(zhì)橡膠硬膏-----橡膠等基質(zhì)涂布于裱背材料巴布膏劑------親水性高分子材料為基質(zhì)貼劑------高分子材料為基質(zhì)黑膏藥白膏藥軟膏劑：藥物、中藥細粉、中藥提取物與適宜基質(zhì)混合制成的半固體外用劑型。第5頁/共68頁二、外用膏劑透皮吸收(一)外用膏劑的經(jīng)皮吸收機理（二）透皮吸收途徑（三）影響透皮吸收的因素第一節(jié)概述Question2藥物如何被吸收？第6頁/共68頁釋放：指藥物從基質(zhì)中脫離出來并擴散到皮膚或黏膜表面。穿透：藥物通過表皮進入真皮、皮下組織，對局部組織起治療作用。吸收：指藥物通過皮膚微循環(huán)或與黏膜接觸后通過血管或淋巴管進入體循環(huán)而產(chǎn)生全身作用。(一)膏劑的經(jīng)皮吸收機理第7頁/共68頁1、通過完整的角質(zhì)層細胞膜（磚）與細胞間隙擴散------磚泥結(jié)構(gòu)，

這是皮膚吸收最大屏障2、通過毛囊、皮脂腺、

汗腺到達角質(zhì)層以下部位（二）透皮吸收途徑第8頁/共68頁（三）影響透皮吸收的因素式中：dQ/dt為達到穩(wěn)定時的藥物透皮速率；K為藥物皮膚/基質(zhì)分配系數(shù)；C為溶于基質(zhì)中的藥物濃度；D為藥物在皮膚屏障中的擴散系數(shù)；A為給藥面積；T為有效屏障厚度。dQ/dt=KCDA/T

經(jīng)皮吸收是一個復雜過程，一般認為藥物的理化性質(zhì)、基質(zhì)的組成、給藥部位的特性等為影響藥物經(jīng)皮吸收的主要因素。第9頁/共68頁1、皮膚條件①皮膚的部位：②皮膚的狀況：(三)影響經(jīng)皮吸收的因素（皮膚、藥物、基質(zhì)、附加劑）病變、破損皮膚>正常皮膚>角質(zhì)層增厚皮膚.年齡性別:嬰幼兒>青壯年(女性)>男性>老年人.其它：皮膚的溫度、酶降解、蓄積耳廓后部>腹股溝>顱頂蓋>腳背>前下臂>足底第10頁/共68頁溶解特性：皮膚細胞膜具有類脂質(zhì)特性，非極性強，一般脂溶性藥物比水溶性藥物易穿透皮膚，而組織液是極性的，因此既有一定脂溶性又有一定水溶性的藥物(分子具有極性基團和非極性基團)更易穿透。分子量：小分子藥物易在皮膚中擴散，分子量大于600的藥物已較難透過角質(zhì)層。因此，經(jīng)皮給藥宜選用分子量小、藥理作用強的小劑量藥物。2、藥物性質(zhì)(三)影響經(jīng)皮吸收的因素（皮膚、藥物、基質(zhì)、附加劑）第11頁/共68頁①基質(zhì)的種類：不同軟膏基質(zhì)中藥物吸收速度：O/W型乳劑基質(zhì)>W/O型乳劑基質(zhì)>吸水性軟膏基質(zhì)>動物油脂>植物油>烴類基質(zhì)②基質(zhì)的pH：影響酸性和堿性藥物的吸收。離子型藥物一般不易透過角質(zhì)層，非解離型藥物有較高的滲透性。3、基質(zhì)性質(zhì)(三)影響經(jīng)皮吸收的因素第12頁/共68頁③基質(zhì)對藥物的親和力：若親和力大，藥物的皮膚/基質(zhì)分配系數(shù)小，藥物難以從基質(zhì)向皮膚轉(zhuǎn)移，不利于吸收。④基質(zhì)對皮膚水合作用：角質(zhì)層細胞有一定的吸水能力，基質(zhì)對皮膚的水合作用大，角質(zhì)層細胞膨脹，致密程度降低，有利于藥物的穿透吸收。角質(zhì)層含水量達50％時，藥物的滲透性可增加5~10倍。油脂性強的基質(zhì)封閉性強，有利于皮膚的水合作用。第13頁/共68頁4、附加劑①表面活性劑：

增加藥物的溶解度及皮膚的潤濕性，幫助藥物分散，促進藥物穿透。②滲透促進劑(penetrationenhancers)：

系指能加速藥物穿透皮膚的一類物質(zhì)。能增加局部用藥的滲透性，增加藥物的經(jīng)皮吸收。

如：二甲基亞砜(DMSO)、氮酮(azone)等。(三)影響經(jīng)皮吸收的因素第14頁/共68頁1處方設(shè)計2制備工藝3質(zhì)量檢查Question3如何生產(chǎn)合格的膏劑？第15頁/共68頁軟膏劑軟膏劑(Ointments)是系指藥物與適宜基質(zhì)混合制成的半固體外用制劑.活性成分基質(zhì)組成添加劑（如防腐劑、助溶劑、乳化劑、抗氧劑、增稠劑、皮膚滲透促進劑等）軟膏劑處方設(shè)計第16頁/共68頁

溶液型軟膏混懸型軟膏劑乳膏劑(Creams)因藥物在基質(zhì)中的分散狀態(tài)不同

軟膏劑

水包油型(O/W)乳膏劑油包水型(W/O)乳膏劑第17頁/共68頁軟膏劑的基質(zhì)軟膏劑基質(zhì)性質(zhì)、質(zhì)量要求潤滑無刺激性性質(zhì)穩(wěn)定具有吸水性不破壞皮膚正常功能油脂性基質(zhì)乳劑型基質(zhì)水溶性基質(zhì)基質(zhì)的類型第18頁/共68頁油脂類脂烴類硅酮類（一）油脂性基質(zhì)1、油脂類高級脂肪酸甘油酯及其混合物。①動物油常用豚脂，熔點36℃~42℃，釋放藥物較快。容易酸敗，可加入1％~2％苯甲酸或0.1％沒食子酸丙酯防止酸敗。②植物油常用麻油、花生油、菜子油等。常與熔點較高的蠟類調(diào)制成稠度適宜的基質(zhì)，中藥油膏常以麻油與蜂蠟熔合為基質(zhì)。植物油也可用作乳劑基質(zhì)的油相。③氫化植物油為植物油與氫起加成反應(yīng)而成的飽和或部分飽和的脂肪酸甘油酯。完全氫化的植物油呈蠟狀固體，不易酸敗，熔點較高。不完全氫化的植物油呈半固體狀，較植物油穩(wěn)定，但仍能被氧化而酸敗。第19頁/共68頁2.烴類從石油中得到的各種烴的混合物，主要是飽和烴.1）有黃、白兩種，后者由前者漂白而得

2）熔程：38～60℃3）適用于遇水不穩(wěn)定的藥物，但釋藥性、穿透性差，僅適用于皮膚表面病變4）僅能吸收5%的水，故不適于大量滲出液患處ⅰ凡士林（vaselin)ⅱ固體石蠟和液狀石蠟(paraffin)

2）熔程：38～60℃3）調(diào)節(jié)稠度第20頁/共68頁（1）主要成分:膽固醇類棕櫚酸酯及游離膽固醇類（2）熔程：36～42℃（3）羊毛脂吸水性強，W/O乳劑基質(zhì)；（4）常與凡士林合用3.類脂類高級脂肪酸與高級脂肪醇化合而成的酯及其混合物，多與油脂性基質(zhì)合用，可增加油脂性基質(zhì)的吸水性.1)羊毛脂(Woolfat)第21頁/共68頁2)蜂蠟（beeswax）與鯨蠟（spermacetiwax）

棕櫚酸蜂（鯨）蠟醇脂，二者均為弱的W/O型乳化劑，可在O/W型乳劑基質(zhì)中起增加穩(wěn)定性的作用.特點：穩(wěn)定，不易酸敗第22頁/共68頁4、二甲基硅油（硅酮類）（dimethicone)特點：粘度隨溫度變化小潤滑性強應(yīng)用乳膏劑潤滑劑對眼有刺激性，不能做眼膏基質(zhì)第23頁/共68頁1.皂類（新生皂）一價皂——硬脂酸/油酸鈉、鉀、氨鹽特點：降低水相表面張力較強，O/W不適于酸堿藥物多價皂——硬脂酸/油酸鈣、鎂、鋅、鋁鹽特點：降低油相表面張力較強，W/O不適于酸堿藥物（二）乳劑型基質(zhì)第24頁/共68頁2.脂肪醇硫酸（酯）鈉類十二烷基硫酸鈉(sodiumdodecylsulfate,SDS)月桂醇硫酸鈉(SodiumLaurylsulfate,SLS）特點：乳化性較強用于：調(diào)節(jié)HLB(hydrophile-lipophilebalance)第25頁/共68頁脂肪酸山梨坦（span）與聚山梨酯類(tween)SPAN80TWEEN80SPAN60HLB值在4.3-8.6之間，W/O型乳化劑O/W型乳化劑第26頁/共68頁聚氧乙烯醚衍生物類ⅰ平平加0(peregal0)---脂肪醇聚氧乙烯醚

ⅱ乳化劑OP---烷基苯酚環(huán)氧乙烷縮合物微黃至淡黃色粘稠液（25℃）可溶于各種硬度的水非離子O/W型乳化劑穩(wěn)定、安全、刺激性小第27頁/共68頁聚乙二醇類（PEG）液體：分子量<700半固體：分子量1000～1500固體:分子量>2000將不同分子量的聚乙二醇按適當比例混合可以得到稠度適宜基質(zhì)特點：溶于水，吸水性強,釋放藥物較快，潤滑作用差

（三）水溶性基質(zhì)第28頁/共68頁三、軟膏劑附加劑抗氧劑

VitE,VitC,沒食子酸（galicacid）烷脂，丁羥基甲苯，丁羥基茴香醚（butylhydroxyanisol，BHA）防腐劑苯甲酸、對羥基苯甲酸脂第29頁/共68頁基質(zhì)的選擇油脂性基質(zhì)一般不單獨使用，為克服其強疏水性，常加入表面活性劑，或制成乳劑型基質(zhì).水溶性基質(zhì)多用于濕潤、糜爛創(chuàng)面，有利于分泌物的排除，也常用于腔道黏膜，常作為防油保護性軟膏的基質(zhì).

乳劑型基質(zhì)一般適用于亞急性、慢性、無滲出液的皮損和皮膚瘙癢癥，忌用于糜爛、潰瘍、水皰和膿泡癥.第30頁/共68頁四、軟膏劑的制備

制備方法研磨法熔融法乳化法第31頁/共68頁油脂性軟膏的制法一）研磨法（trituration）將藥物粉碎過篩，加入少量基質(zhì)研磨混合，用遞加法（geometricmethod）加入其余基質(zhì)，研勻即得.適用于不溶于基質(zhì)、熱敏性藥物.常用工具是乳缽乳捧、軟膏板及軟膏刀，大量制備用軟膏機.第32頁/共68頁（二）熔融法（fusionmethod）先加溫熔化高熔點基質(zhì)，再加入低熔點其他組分，熔合均勻基質(zhì).加入藥物攪拌均勻藥物不溶于基質(zhì)：研細的藥物篩入基質(zhì)，隨加隨攪拌，直至軟膏冷卻定形.第33頁/共68頁（三）乳膏劑制備乳膏制法一般包括熔化過程和乳化過程：先將油性基質(zhì)置水浴上于c.a.80℃熔化；將水性組分溶于水，加熱至溫度略高于油相，不斷攪拌下緩緩加入熔化的油性基質(zhì)中，保持溫度5～10分鐘，繼續(xù)攪拌至冷凝成均勻乳狀半固體.第34頁/共68頁藥物加入的一般方法藥物不溶于基質(zhì)時：粉碎為細粉藥物可溶于基質(zhì)時：藥物溶解相第35頁/共68頁乳膏基質(zhì)處方實例單硬脂酸甘油酯70g硬脂酸112.5g甘油85g白凡士林85g十二烷基硫酸鈉10g對羥基苯甲酸乙酯1g蒸餾水加至1000g

取單硬脂酸甘油酯、白凡士林、硬脂酸，置容器中加熱熔化，保持80℃；另取十二烷基硫酸鈉、甘油、蒸餾水至另一容器中，加熱至80℃，加對羥基苯甲酸乙酯，溶解后緩緩加入上述油相中，按同一方向攪拌至呈白色細膩膏狀，冷凝即得.第36頁/共68頁

主藥含量測定物理性質(zhì)的測定刺激性穩(wěn)定性藥物釋放、穿透及吸收的測定軟膏劑的質(zhì)量檢查第37頁/共68頁（二）藥物釋放、穿透與吸收①凝膠擴散法②離體皮膚法③半透膜擴散法1.體外實驗法2.體內(nèi)試驗法第38頁/共68頁第二節(jié)眼膏劑

眼膏劑眼用乳膏劑眼用凝膠劑

眼用制劑眼用液體制劑眼用半固體制劑眼用固體制劑第39頁/共68頁眼膏器具與包裝材料處理眼膏劑的基質(zhì)

眼膏劑的制備

一、眼膏劑的制備無刺激性常用基質(zhì)：8份黃凡士林、1份羊毛脂和1份液狀石蠟根據(jù)季節(jié)與氣溫不同，可調(diào)整液狀石蠟的用量，以調(diào)節(jié)軟硬度.必須采用無菌操作法當藥物不溶于基質(zhì)時，應(yīng)將其粉碎成能通過九號篩的極細粉，以減輕對眼睛的刺激性.眼膏劑的配制用具及包裝材料都要進行滅菌處理.第40頁/共68頁

金屬性異物粒度重量差異裝量微生物限度

二、眼膏劑的質(zhì)量檢查第41頁/共68頁處方乙基嗎啡0.1g

眼膏基質(zhì)適量共制100g制法取乙基嗎啡置于無菌乳缽中，加10ml注射用水溶解后，加入適量基質(zhì)研磨吸收，再逐漸加入其余基質(zhì)，研勻即得.作用本品可增加血流和淋巴循環(huán)，促進角膜混濁的吸收，用于實質(zhì)性角膜炎及角膜混濁等.【實例】乙基嗎啡眼膏（狄奧寧眼膏）第42頁/共68頁第三節(jié)凝膠劑一、概述凝膠劑系指中藥提取物與適宜基質(zhì)制成的、具凝膠特性的半固體或稠厚液體劑型。主要供外用的制劑.乳膠劑——乳劑型混懸型凝膠劑凝膠劑雙相凝膠劑單相凝膠劑水性凝膠：膠漿劑油性凝膠第43頁/共68頁

特點：涂布性好，不油膩，易洗除，能吸收組織滲出液，不妨礙皮膚正常功能，黏滯度小，故有利于藥物的釋放.缺點：潤滑性較差，易失水，易霉變.

二、水性凝膠基質(zhì)卡波普carbomer纖維素衍生物cellulosederivatives第44頁/共68頁無油膩感，潤滑舒適卡波普carbomer為丙烯酸與丙烯基蔗糖交聯(lián)形成高分子聚合物第45頁/共68頁處方

卡波普94010g

乙醇50g

甘油50g

聚山梨酯802g

羥苯乙酯1g

氫氧化鈉4g

純化水加至1000g制法將卡波普與聚山梨酯80及300ml純化水混合，氫氧化鈉溶于100ml水后加入上液攪勻，再將羥苯乙酯溶于乙醇后逐漸加入攪勻，加純化水至全量，攪勻，即得.

【實例】卡波普水性凝膠基質(zhì)第46頁/共68頁甲基纖維素（methylcellulose,MC）羧甲基纖維素鈉(sodiumcarboxymethycellulose,CMC-Na)粘度較大，易于失水纖維素衍生物cellulosederivatives第47頁/共68頁第四節(jié)貼膏劑

貼膏劑系指中藥提取物、中藥或化學藥物與適宜的基質(zhì)和基材制成的供皮膚貼敷，可產(chǎn)生局部或全身性作用的一類片狀外用制劑。包括橡膠膏劑、巴布膏劑和貼劑等。一、橡膠膏劑

橡膠膏劑系指中藥提取物或（和）化學藥物與橡膠等基質(zhì)混勻后，涂布于背襯材料上制成的貼膏劑。橡膠膏劑有兩種類型：不含藥的如橡皮膏(膠布)，含藥的如傷濕止痛膏等。第48頁/共68頁第四節(jié)貼膏劑橡膠膏劑的特點：1.橡膠膏劑黏著力強，用時無需加熱軟化，使用攜帶方便，不污染衣物。2.可保護傷口、防止皮膚皸裂、治療風濕痛等疾病。3.橡膠膏劑膏層薄，容納藥物量少，維持時間較短。一、橡膠膏劑（一）橡膠膏劑的組成1.膏料層由藥物和基質(zhì)組成，為橡膠膏劑的主要部分。第49頁/共68頁第四節(jié)貼膏劑

①生橡膠為基質(zhì)的主要原料，具有良好的黏性、彈性，不透氣，不透水。②增黏劑常用松香，因松香中含有的松香酸可加速橡膠膏劑的老化，選擇軟化點70℃~75℃(最高不超過77℃)、酸價170~175者。③軟化劑可使生膠軟化，增加可塑性，增加成品柔軟性、耐寒性及黏性。常用的軟化劑有凡士林、羊毛脂、液狀石蠟、植物油等。④填充劑常用氧化鋅。其有緩和的收斂作用，并能增加膏料與裱背材料間的黏著性。（一）橡膠膏劑的組成1.膏料層第50頁/共68頁2.裱背材料一般采用漂白細布。

3.膏面覆蓋物多用硬質(zhì)紗布、塑料薄膜及玻璃紙等，以避免膏片互相黏著及防止揮發(fā)性成分揮散。第四節(jié)貼膏劑（一）橡膠膏劑的組成第51頁/共68頁（二）橡膠膏劑的制備與舉例橡膠膏劑溶劑法的制備流程：提取藥料制備膠漿切割加襯及包裝第四節(jié)貼膏劑涂布膏料回收溶劑（三）橡膠膏劑的質(zhì)量檢查1.外觀應(yīng)膏面光潔，厚薄均勻，色澤一致，無脫膏、失黏現(xiàn)象。布面應(yīng)平整、潔凈、無漏膏現(xiàn)象。第52頁/共68頁2.含膏量檢查按《中國藥典》2005年版一部附錄II含膏量檢查方法。3.耐熱性試驗取供試品2片，除去蓋襯，置60℃烘箱中加熱2小時，放冷后，膏背面應(yīng)無滲油現(xiàn)象，膏面應(yīng)有光澤，用手指觸試，應(yīng)仍有黏性。4.黏附性的測定橡膠膏劑應(yīng)按《中國藥典》2005年版一部附錄XIIE二法測定持黏力，應(yīng)符合規(guī)定。第四節(jié)貼膏劑（三）橡膠膏劑的質(zhì)量檢查第53頁/共68頁

特點：

1.載藥量大，尤其適于中藥浸膏；

2.與皮膚生物相容性好，透氣，耐汗，無致敏、刺激性；

3.藥物釋放性能好，能提高皮膚的水化作用，有利于藥物透皮吸收；

4.使用方便，不污染衣物，反復貼敷，仍能保持原有黏性。

巴布膏劑簡稱巴布劑，系指中藥提取物、中藥或化學藥物與適宜的親水性基質(zhì)混勻后，涂布于裱背材料上制得的外用制劑。第四節(jié)貼膏劑二、巴布膏劑第54頁/共68頁1.背襯層為基質(zhì)的載體，一般選用無紡布、人造棉布等。2.防黏層起保護膏體的作用，一般選用聚丙烯及聚乙烯薄膜、聚酯及玻璃紙等。3.膏體為巴布劑的主要部分，由基質(zhì)和藥物構(gòu)成，應(yīng)有適當?shù)酿ば?，能與皮膚緊密接觸以發(fā)揮治療作用。基質(zhì)的性能決定了巴布劑的黏著性、舒適性、物理穩(wěn)定性等特征?；|(zhì)的原料主要有：黏合劑、保濕劑、填充劑、滲透促進劑幾個部分。(一)巴布劑的組成第四節(jié)貼膏劑第55頁/共68頁舉例：芳香巴布劑(二)巴布劑的制備與舉例工藝流程藥物制備基質(zhì)膏料涂布壓合防黏層巴布膏劑第四節(jié)貼膏劑第56頁/共68頁1．外觀

膏面應(yīng)光潔、厚薄均勻、色澤一致，無脫膏、失黏現(xiàn)象。布面應(yīng)平整、潔凈、無漏膏現(xiàn)象。蓋襯的長度和寬度應(yīng)與背襯一致。2．含膏量按《中國藥典》2005年版一部附錄II含膏量第二法檢查。3．賦形劑4．黏附性(四)巴布劑的質(zhì)量檢查第四節(jié)貼膏劑第57頁/共68頁優(yōu)點

1.延長作用時間，減少用藥次數(shù)。

2.維持恒定的血藥濃度，減少胃腸道副作用。

3.避免口服給藥發(fā)生的肝臟首過作用及胃腸滅活，減少個體差異，提高藥物療效。

4.用藥方便，患者可隨時撤消或中斷治療。

貼劑系指中藥提取物或和化學藥物與適宜的高分子材料制成的一種薄片狀貼膏劑。主要由背襯層、藥物貯庫層、黏膠層以及防黏層組成。第四節(jié)貼膏劑三、貼劑第58頁/共68頁（1）乙烯-醋酸乙烯共聚物(ethylenevinylacetatecopolymer，EVA)（2）聚氯乙烯(polyvinylchloride，PVC)（3）聚丙烯(polypropylene，PP)（4）聚乙烯(polyethylene，PE)（5）聚對苯二甲酸乙二酯(polydiethylphthalate，PET)（一）貼劑的常用材料1.膜聚合物與骨架材料第四節(jié)貼膏劑第59頁/共68頁

（1）聚異丁烯類壓敏膠（2）丙烯酸類壓敏膠（3）硅橡膠壓敏膠2.壓敏膠（一）貼劑的常用材料第四節(jié)貼膏劑4.防黏材料3.背襯材料5.藥庫材料第60頁/共68頁1．膜控釋型2．黏膠分散型3．骨架擴散型4．微貯庫型（二）貼劑的分類與制備第四節(jié)貼膏劑（三）貼劑的質(zhì)量檢查1．外觀2．黏附性3．重量差異4．微