愛若華治療腎病專家共識(shí)專家

來氟米特（愛若華）治療

免疫性腎臟疾病的專家共識(shí)《來氟米特（愛若華）治療免疫性腎病的專家共識(shí)》專家組中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)2011-1-18當(dāng)前1頁(yè)，總共49頁(yè)。1977：德國(guó)Hoechst發(fā)展農(nóng)用殺蟲劑，合成了一系列含氟的化合物，包括愛若華；1985：Bartlett博士證實(shí)愛若華能抑制II型膠原誘導(dǎo)的RA大鼠關(guān)節(jié)炎炎癥；1990：Williams教授（欣凱公司總裁）實(shí)驗(yàn)室開展了愛若華移植器官移植排異反應(yīng)的研究；1998：美國(guó)FDA批準(zhǔn)Hoechst公司研發(fā)的愛若華治療RA；1999：中國(guó)SFDA批準(zhǔn)欣凱公司研發(fā)的愛若華（愛若華）治療RA；2009：中國(guó)SFDA批準(zhǔn)欣凱公司研發(fā)的愛若華（愛若華）治療LN。背景當(dāng)前2頁(yè)，總共49頁(yè)。國(guó)內(nèi)外RA指南推薦，愛若華是治療RA的一線DMARDs用藥。2002年，國(guó)內(nèi)報(bào)道第一篇愛若華治療狼瘡性腎炎的文章。2005年，國(guó)內(nèi)報(bào)道第一篇愛若華治療狼瘡性腎炎的多中心、前瞻性、Ⅲ期臨床研究。2006年，國(guó)外首次報(bào)道愛若華治療IgA腎病的RCT研究。2008年，國(guó)外首次報(bào)道愛若華治療狼瘡性腎炎的多中心、前瞻性、Ⅲ期臨床研究。Arth&Rheum2008;59:762-84.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2002;6:282-4.中華內(nèi)科雜志2005;44:672-6.Nephrology2006;11:113-6.Lupus2008;17:638-44.當(dāng)前3頁(yè)，總共49頁(yè)。當(dāng)前4頁(yè)，總共49頁(yè)。說明《來氟米特（愛若華）治療免疫性腎臟疾病的專家共識(shí)》旨在為來氟米特治療各種特定疾病提供相應(yīng)的指導(dǎo)，但臨床醫(yī)生不能據(jù)此決定每一個(gè)特定患者的治療方案；臨床醫(yī)生可以自愿選擇參考本專家共識(shí)，并根據(jù)患者的個(gè)體情況決定具體的診療方案。本專家共識(shí)將根據(jù)醫(yī)學(xué)知識(shí)、科學(xué)技術(shù)以及實(shí)際應(yīng)用的發(fā)展而定期作出修訂。當(dāng)前5頁(yè)，總共49頁(yè)。由臨床醫(yī)生和方法學(xué)專家組成的工作小組指導(dǎo)完成專家共識(shí)的撰寫；由中華醫(yī)學(xué)會(huì)腎臟病學(xué)分會(huì)代表組成的復(fù)核小組負(fù)責(zé)對(duì)專家共識(shí)的意見稿進(jìn)行審議和修訂。專家共識(shí)制定核心組成當(dāng)前6頁(yè)，總共49頁(yè)。參考文獻(xiàn)篩選英文leflunomide1413篇PubMed截至2010/8/31檢索數(shù)據(jù)庫(kù)中文來氟米特、愛若華528篇萬方、CNKI、維普截至2010/8/31當(dāng)前7頁(yè)，總共49頁(yè)。專家共識(shí)指定的五方面內(nèi)容作用機(jī)制藥代動(dòng)力學(xué)臨床適應(yīng)癥臨床療效的評(píng)價(jià)藥物副作用的監(jiān)測(cè)當(dāng)前8頁(yè)，總共49頁(yè)。概述來氟米特是一種合成的小分子異噁唑類化合物，具有免疫抑制及抗增殖作用。來氟米特化學(xué)名為α,α,α-三氟-5-甲基-異噁唑-N-?；?對(duì)甲苯胺，分子式為C12H9F3N2O2，分子量為270.2D。臨床研究發(fā)現(xiàn)，來氟米特也可治療其他免疫介導(dǎo)性腎臟疾病，如狼瘡性腎炎、小血管炎腎損害、IgA腎病、難治性腎病綜合征以及腎移植排異反應(yīng)等。當(dāng)前9頁(yè)，總共49頁(yè)。作用機(jī)制阻斷嘧啶從頭合成（DHODH）抑制酪氨酸激酶，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)抑制樹突狀細(xì)胞抑制間質(zhì)纖維化其他抑制NF-κB抑制ICAM和VCAM抗病毒：CMV、BK多瘤病毒、HIV-1、HSV-1InflamRes1995;44:317-22.JImmunol1997;159:167-74.AnnRheumDis2009;68:1644-50.ArthResTher2005;7:R694-703.Transplantation1995;60:1065-72.JImmunol1999;162:2095-102.Arth&Rheum2000;43:1820-30.NEngJMed2005;352:1157-8.當(dāng)前10頁(yè)，總共49頁(yè)。愛若華通過抑制酪氨酸激酶的活性，有效減輕狼瘡小鼠的淋巴結(jié)病變，降低自身抗體滴度當(dāng)前11頁(yè)，總共49頁(yè)。愛若華能有效降低狼瘡小鼠的腎臟內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和免疫復(fù)合物的沉積。在狼瘡小鼠模型中，愛若華治療自身免疫性和淋巴細(xì)胞增殖性病變的機(jī)制是通過降低淋巴細(xì)胞中的酪氨酸磷酸化，而不是通過抑制嘧啶核苷酸的合成。當(dāng)前12頁(yè)，總共49頁(yè)。愛若華能顯著抑制TNF和IL-17的合成，呈劑量相關(guān)性，且該抑制效應(yīng)不依賴于嘧啶從頭合成途徑，而是通過抑制信號(hào)傳導(dǎo)通路（JAK/STAT通路）的酪氨酸磷酸化當(dāng)前13頁(yè)，總共49頁(yè)。愛若華有效抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌的增生當(dāng)前14頁(yè)，總共49頁(yè)。愛若華有效降低BK病毒感染患者的血液及尿液中的病毒滴度當(dāng)前15頁(yè)，總共49頁(yè)。吸收：口服吸收后在肝臟和腸壁內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝物－A771726，生物利用度達(dá)80%分布：肝、腎和皮膚組織內(nèi)分布較高，廣泛和血漿蛋白結(jié)合（99.3%)半衰期：8.79±0.77d(腸肝循環(huán)和高血漿蛋白結(jié)合率）清除：43%從尿中排出，48%從膽汁經(jīng)糞便排泄．

藥代動(dòng)力學(xué)ActaPharmacolSin2002;23:551-5.AnnPharmacother2002;36:75-7當(dāng)前16頁(yè)，總共49頁(yè)。在免疫性腎病的應(yīng)用狼瘡性腎炎原發(fā)性小血管炎腎損害IgA腎病難治性腎病綜合征紫癜性腎炎腎移植當(dāng)前17頁(yè)，總共49頁(yè)。狼瘡性腎炎（LN）愛若華治療LN（Ⅲ型、Ⅳ型和Ⅴ型）可有效降低24小時(shí)尿蛋白、狼瘡活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI評(píng)分），提高血清白蛋白和C3，穩(wěn)定腎功能，逆轉(zhuǎn)部分病理分型；長(zhǎng)期治療，減少?gòu)?fù)發(fā)，穩(wěn)定腎臟功能，改善患者生存預(yù)后首個(gè)SFDA批準(zhǔn)的“活動(dòng)性LN”適應(yīng)癥治療藥物誘導(dǎo)及維持全程有效難治性LN仍然有效更適用于育齡期LN患者來氟米特說明書2009AnnRheumDis2006;65:417-8.Lupus2008;17:638-44.當(dāng)前18頁(yè)，總共49頁(yè)。愛若華治療增殖性LN的多中心臨床試驗(yàn)入組患者：110例腎活檢證實(shí)為活動(dòng)增殖型狼瘡性腎炎（III型或IV型，急性病理活動(dòng)指數(shù)≥4）；試驗(yàn)組（愛若華）70人，對(duì)照組（CTX）40人。試驗(yàn)方案：愛若華：口服，前三天1mg/kg/d，以后30mg/d維持；CTX：靜注，0.5g/m2/qmonth；均聯(lián)用等量激素（0.8mg/kg/d，1個(gè)月后減為0.5mg/kg/d，5～10mg/d維持）觀察時(shí)間：6個(gè)月當(dāng)前19頁(yè)，總共49頁(yè)。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全緩解Up<0.3g/d尿沉渣正常血清Alb正常血清SCr及Ccr恢復(fù)正常治療失敗Up>3g或下降<50%血清Alb<30g/LScr130-260mol/L時(shí)未能恢復(fù)到130mol/L以下Scr>260mol/L時(shí)下降<50%部分緩解介于二者之間當(dāng)前20頁(yè)，總共49頁(yè)。愛若華治療LN療效與CTX類似研究結(jié)果：愛若華和CTX均能顯著降低患者SLEDAI評(píng)分和24小時(shí)尿蛋白，提高血清白蛋白和C3水平，穩(wěn)定腎臟功能，降低血清dsDNA抗體水平愛若華聯(lián)合激素誘導(dǎo)緩解治療增殖型狼瘡性腎炎的緩解率與CTX類似愛若華CTX治療前治療后治療前治療后24hUp（g/d）

4.563.641.421.87*3.892.921.381.99*Salb(g/l)

26.456.5838.786.50*26.817.7238.287.89*SLE-DAI

19.26.058.206.04*20.898.687.745.84**與用藥前相比有顯著性差異P<0.01愛若華（n=70）CTX（n=40）n%n%完全緩解1521718部分緩解36522255總緩解51732973當(dāng)前21頁(yè)，總共49頁(yè)。愛若華治療LN安全性優(yōu)于CTX愛若華(No=108)環(huán)磷酰胺(No=76)PvalueNo%No%月經(jīng)不調(diào)43.70810.530.065乏力10.9367.890.015胃腸道癥狀32.782127.63<0.001研究結(jié)論：愛若華聯(lián)合激素誘導(dǎo)治療增殖型狼瘡性腎炎的療效與CTX類似，月經(jīng)不調(diào)、乏力、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率低于CTX組，因此愛若華安全性更佳當(dāng)前22頁(yè)，總共49頁(yè)。愛若華可以逆轉(zhuǎn)腎臟病理分型病理轉(zhuǎn)型人數(shù)轉(zhuǎn)為II型7轉(zhuǎn)為III型3III+V→V1IV+V→III+V1合計(jì)12隨機(jī)編號(hào)愛若華治療前愛若華治療后142IV型III型168IV型+V型III+V型20IV型II型44IV型III型-VI型196V型V型29III型II型33II型+V型II型120IV型II型117III型II型77III型II型57IV型III型67IV型II型150III型+V型III型166III型+V型V型152III型+V型III型+V型愛若華組15例重復(fù)腎活檢，12例好轉(zhuǎn)當(dāng)前23頁(yè)，總共49頁(yè)。愛若華治療狼瘡性腎炎長(zhǎng)期療效——7年隨訪結(jié)果56人長(zhǎng)期隨訪，20mg/d，最長(zhǎng)88個(gè)月85.4%達(dá)到臨床緩解，累積患者存活和腎臟存活率為98%，88%該結(jié)果被2010年第9界國(guó)際狼瘡大會(huì)接受為大會(huì)發(fā)言當(dāng)前24頁(yè)，總共49頁(yè)。入組患者：122例腎活檢證實(shí)為L(zhǎng)N的SLE患者（各種病理分型）試驗(yàn)方案：愛若華：前三天50mg/d，以后20mg/d；雷公藤多苷：60mg/d；兩組均聯(lián)合等量強(qiáng)的松（龍）10mg/d觀察時(shí)間：；療程24個(gè)月當(dāng)前25頁(yè)，總共49頁(yè)。愛若華維持緩解的療效、安全性優(yōu)于雷公藤多苷愛若華（n=47）TW（n=56）復(fù)發(fā)，n（%）7（14.9）9（16.1）腎臟復(fù)發(fā)46腎外復(fù)發(fā)33復(fù)發(fā)時(shí)間（月）9.9±5.512.4±4.3愛若華組閉經(jīng)的發(fā)生率為5.1%，而TW組高達(dá)58.1%，顯示出愛若華在長(zhǎng)期維持治療中優(yōu)良的安全性和性腺保護(hù)作用愛若華組復(fù)發(fā)率低于TW組，可有效用于狼瘡腎炎的維持緩解治療當(dāng)前26頁(yè)，總共49頁(yè)。狼瘡性腎炎：推薦劑量和療程推薦來氟米特與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用于病理類型為Ⅲ型、Ⅳ型活動(dòng)性狼瘡性腎炎，誘導(dǎo)治療劑量為20～40mg/d，治療時(shí)間為6～9個(gè)月；維持治療劑量為20mg/d，若長(zhǎng)期維持緩解，劑量可酌情減至10mg/d，療程至少2年。腎功能有損害的患者（SCr超過正常值上限1.5倍），劑量減半或視患者耐受情況決定是否減量。治療期間，若患者腎外癥狀復(fù)燃，可增加糖皮質(zhì)激素用量，以控制腎外癥狀。當(dāng)前27頁(yè)，總共49頁(yè)。原發(fā)性小血管炎腎損害國(guó)外多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和臨床觀察性研究顯示，在ANCA相關(guān)性血管炎的維持治療中，來氟米特能有效預(yù)防病情/腎臟復(fù)發(fā)，降低伯明翰血管炎活動(dòng)評(píng)分（BVAS），其療效顯著優(yōu)于甲氨蝶呤。國(guó)外指南推薦，在誘導(dǎo)緩解期，當(dāng)環(huán)磷酰胺無效或不能耐受時(shí)，可以選用來氟米特治療。Rheumatology2007;46:1615-6.Rheumatology2007;46:1087-91.Rheumatology2004;43:315-20.當(dāng)前28頁(yè)，總共49頁(yè)。目的:與MTX對(duì)照，研究愛若華治療WG肉芽腫維持緩解的療效和安全性的多中心隨機(jī)對(duì)照研究入組患者：54例成年WG患者，愛若華組26人，MTX組28人試驗(yàn)方案：經(jīng)CTX+激素誘導(dǎo)緩解，愛若華：100mg/d×3d，以后20mg/d，4周后增至30mg/d；MTX組：1～4周(7.5mg/W)，5～8周(15mg/W)，8周后(20mg/W)，聯(lián)合葉酸10mg/d；均聯(lián)合強(qiáng)的松龍：10mg/d觀察時(shí)間：2年當(dāng)前29頁(yè)，總共49頁(yè)。愛若華療效顯著優(yōu)于MTX愛若華組主要復(fù)發(fā)率顯著低于MTX組；因MTX組出現(xiàn)7例重要臟器復(fù)發(fā)，在第21個(gè)月時(shí)（2003年9月），專家咨詢委員會(huì)宣布提前終止試驗(yàn)當(dāng)前30頁(yè)，總共49頁(yè)。小血管炎：英國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)推薦劑量來氟米特20～30mg/d可以替代硫唑嘌呤或甲氨蝶呤，適用于前二者療效不佳或不能耐受的維持期ANCA相關(guān)性血管炎患者。當(dāng)前31頁(yè)，總共49頁(yè)。愛若華治療IgA腎病愛若華聯(lián)合中小劑量激素有效治療進(jìn)展性IgA腎病減少激素用量顯著降低患者的尿蛋白升高血白蛋白水平穩(wěn)定腎臟功能愛若華治療6個(gè)月的療效與霉酚酸酯相當(dāng)，對(duì)難治性IgA腎病也具有一定療效。中華腎臟病雜志2004;20:176.IntJClinPharmacolTher2010;48:509-13.Nephrology2006;11:113-6.當(dāng)前32頁(yè)，總共49頁(yè)。單中心、隨機(jī)，對(duì)照試驗(yàn)與MMF對(duì)照，比較LEF治療表現(xiàn)為腎病綜合征的原發(fā)性IgA腎病的療效和安全性腎活檢：IgA腎病腎病綜合征（24小時(shí)尿蛋白≥3.5g，血清白蛋白水平＜30g/L）40例，觀察6個(gè)月Lee氏分級(jí)（Ⅰ～Ⅴ）LEF：前三天50mg/d，以后20mg/d，激素0.8mg/kg/d，逐漸減量，3個(gè)月治療后，劑量≥起始劑量的50%MMF：前三個(gè)月1.5g/d，以后3個(gè)月1.0g/d，激素用法同上。當(dāng)前33頁(yè)，總共49頁(yè)。結(jié)果LEF組：5例顯著有效，7例有效，總體有效率為60%MMF組：5例顯著有效，8例有效，總體有效率為65%當(dāng)前34頁(yè)，總共49頁(yè)。IgA腎?。和扑]劑量和療程推薦來氟米特與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用治療進(jìn)展性IgA腎病，特別是ACEI/ARB治療無效或不能耐受的患者，可在服ACEI/ARB的基礎(chǔ)上加用來氟米特進(jìn)行治療。來氟米特起始劑量20～30mg/d，待達(dá)到臨床完全緩解后，可改為10mg/d維持治療，療程至少6個(gè)月。當(dāng)前35頁(yè)，總共49頁(yè)。難治性腎病綜合征來氟米特與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用能有效治療難治性腎病綜合征（病理類型包括膜性腎病、FSGS、MsPGN等）顯著降低患者的尿蛋白和血脂水平，減少血尿和合并激素用量，升高血清白蛋白，穩(wěn)定或適度改善腎臟功能治療6個(gè)月的總體療效與環(huán)磷酰胺和霉酚酸酯相當(dāng)，但安全性優(yōu)于環(huán)磷酰胺。北京醫(yī)學(xué)2004;26:297-9.中國(guó)新藥與臨床雜志2006;25:889-92.山東大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）2007;45:295-8.當(dāng)前36頁(yè)，總共49頁(yè)。難治性腎病綜合征：推薦劑量和療程推薦來氟米特與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用治療難治性腎病綜合征，起始劑量20～30mg/d，療程至少6個(gè)月。當(dāng)前37頁(yè)，總共49頁(yè)。紫癜性腎炎來氟米特單藥或與中小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用能有效治療過敏性紫癜性腎炎，顯著降低24小時(shí)尿蛋白和尿中紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，升高血清白蛋白，穩(wěn)定腎臟功能，治療6個(gè)月的總體療效顯著優(yōu)于環(huán)磷酰胺，與霉酚酸酯的療效相當(dāng)。中國(guó)藥物與臨床2004;4:350-2.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志2008;9:691-3.當(dāng)前38頁(yè)，總共49頁(yè)。紫癜性腎炎：推薦劑量和療程推薦來氟米特單藥或與中小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用治療過敏性紫癜性腎炎，起始劑量10～20mg/d，待達(dá)到臨床完全緩解后，可改為5～10mg/d維持治療，療程至少6個(gè)月。當(dāng)前39頁(yè)，總共49頁(yè)。腎移植來氟米特聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素A或FK506）能控制肝、腎移植術(shù)后排異反應(yīng)；服藥期間，需監(jiān)測(cè)血藥濃度，一般要求控制來氟米特活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度為50μg/ml。來氟米特具有抗BK多瘤病毒的作用，可使大多數(shù)患者血液或尿液中的病毒消失或滴度顯著降低。來氟米特還可替代其他免疫抑制劑用于器官移植術(shù)后CMV感染的治療。Transplantation2002;73:358-66.AmJTransplant2002;2:867-71.中華器官移植雜志2007;28:756-7.Transplantation2010;90:419-26.Transplantation2010;90:362-3.NEngJMed2005;352:1157-8.當(dāng)前40頁(yè)，總共49頁(yè)。愛若華的藥物安全性國(guó)內(nèi)人群主要的不良事件包括腹瀉、瘙癢、可逆性肝酶（ALT和AST）升高、脫發(fā)、皮疹及白細(xì)胞下降等。國(guó)內(nèi)人群“來氟米特上市后安全性觀察”（2003年3月15日～2009年10月31日）提示，來氟米特的總體不良事件的發(fā)生率為2.81%，主要包括肝酶升高（ALT、AST）、胃腸道反應(yīng)（腹瀉、納差、惡心/嘔吐等）和皮膚反應(yīng)（瘙癢、皮疹），均為一過性和可逆性。Lupus2010;19:154.當(dāng)前41頁(yè)，總共49頁(yè)。感染國(guó)外來氟米特安全性專家共識(shí)認(rèn)為，來氟米特誘發(fā)感染的最常見類型是呼吸道感染，包括：急性咽喉炎、急性支氣管炎、流行性感冒、支氣管炎和非特異性肺部感染。國(guó)外大樣本隊(duì)列研究顯示，患者在服用來氟米特期間，感染的發(fā)生率為20例/1000病人年。臨床應(yīng)積極進(jìn)行病因?qū)W診斷，特別注意卡氏肺囊蟲、巨細(xì)胞病毒、真菌感染等，一旦明確診斷應(yīng)及時(shí)進(jìn)行抗感染治療。JRheumatol2004;Suppl71:21-4.JRheumatol2004;31:1906-11.當(dāng)前42頁(yè)，總共49頁(yè)。間質(zhì)性肺損害國(guó)外研究報(bào)道，藥物性間質(zhì)性肺損害是來氟米特罕見或非常罕見（＜0.1%）的嚴(yán)重不良事件之一。國(guó)外研究已證實(shí)，來氟米特誘發(fā)的肺間質(zhì)性損害的高風(fēng)險(xiǎn)因素包括：老年、吸煙、疾病嚴(yán)重程度高、應(yīng)用負(fù)荷劑量、低體重、既往合并肺部疾病和合并使用可能引起肺損傷（如甲氨蝶呤）的藥物等。國(guó)外推薦的處理原則為：立即停藥，及時(shí)用消膽胺或活性炭清除體內(nèi)來氟米特活性成分，同時(shí)合并應(yīng)用激素，必要時(shí)進(jìn)行機(jī)械通氣。InternMed2004;43:1103-4.Rheumatology2009