第八章人類主要組織相容性復合體

法國免疫學家JeanDausset(1916-2009)當前1頁，總共38頁。諾貝爾獎獲得者JeanDausset—HLA的發(fā)現者

法國免疫學家讓·多塞（JeanDausset）于1958年在擔任臨床醫(yī)生時首先發(fā)現，腎移植后出現排斥反應的患者，以及多次接受輸血的患者血清中含有能與供者白細胞發(fā)生反應的循環(huán)抗體。這些抗體針對的靶分子即為人主要組織相容性抗原，它們分布于人體所有有核細胞表面。讓·多塞最著名的成就是于1958年發(fā)現的細胞表面標記，即后稱為HLA。因在免疫學方面的突出貢獻，1980年他與另兩位美國科學家分享了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。當前2頁，總共38頁。第八章主要組織相容性復合體

及其編碼分子主要組織相容性復合體(majorhistocompatibilitycomplex)MHC位于同一染色體片段上的、緊密連鎖的、編碼主要組織相容性抗原的基因群當前3頁，總共38頁。基本概念1、抗原：組織相容性抗原/移植抗原：

代表個體特異性的同種抗原主要組織相容性抗原/MHC分子：

機體參與排斥反應的抗原很多，其中能引起強而迅速排斥反應的抗原次要組織相容性抗原：HLA（人類白細胞抗原）：

人類MHC即HLA基因或HLA基因復合體編碼的產物，首先在白細胞表面發(fā)現，又稱人類白細胞抗原當前4頁，總共38頁。2、基因：

MHC：脊椎動物某一染色體上編碼主要組織相容性抗原、控制免疫細胞間相互識別、調節(jié)免疫應答的一組緊密連鎖的基因群

小鼠的MHC：H-2復合體人的MHC：HLA復合體3、概念的區(qū)分：

MHC、H-2復合體、HLA復合體------基因

MHC分子、H-2分子、HLA分子------抗原當前5頁，總共38頁。一、HLA復合體的基因結構HLAⅠ類基因HLAⅢ類基因HLAⅡ類基因HLA復合體：是人的MHC，位于第6號染色體短臂上的一群緊密連鎖的基因群，其編碼產物參與免疫應答和免疫調控HLAⅠ類HLAⅢHLAⅡ類A、B、CDP、DQ、DRTAP、LMP、DM、DOABCDPDQDR當前6頁，總共38頁。二、免疫功能相關基因（一）血清補體成分編碼基因（二）抗原加工提呈相關基因蛋白酶體β亞單位基因（PSMB基因）：舊稱LMP基因（低分子量多肽基因），與內源性抗原的加工有關抗原加工相關轉運體（TAP基因）：與內源性抗原的運送有關HLA-DM：參與對外源性抗原的加工HLA-DO：負向調節(jié)DM功能TAP相關蛋白基因：參與Ⅰ類分子在內質網中的裝配和內源性抗原的加工當前7頁，總共38頁。（三）非經典Ⅰ類基因1、HLA-E

可表達于各種組織細胞，在羊膜和滋養(yǎng)層細胞表面高表達，是NK細胞C型凝集素受體家族（CD94/NKG2）的專一性配體。通常和信號肽構成復合物。結合后抑制NK細胞的活性，與病毒逃避免疫監(jiān)視和母胎耐受形成有關2、HLA-G：分布于母胎界面絨毛外滋養(yǎng)層細胞，在母胎耐受中發(fā)揮功能當前8頁，總共38頁。（四）炎癥相關基因1、腫瘤壞死因子基因家族2、轉錄調節(jié)基因或轉錄因子基因家族3、MHCⅠ類相關基因家族4、熱休克蛋白家族當前9頁，總共38頁。三、人類MHC的遺傳特點1、多態(tài)性2、連鎖不平衡3、單元型遺傳（HLA復合體的遺傳特征）當前10頁，總共38頁。1、多態(tài)性多態(tài)性：是指在一隨機婚配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上基因型，即可能編碼兩種以上的產物。（群體中各座位等位基因數量的變化）多基因性：復合體由多個緊密相鄰的基因座位所組成，編碼產物具有相同或相似的功能（一個個體中MHC基因座位的變化）共顯性：一對等位基因同為顯性，稱為共顯性當前11頁，總共38頁。HLA基因分型：采用PCR技術針對性地擴增相應的基因片段之后，可通過測序或采用顯示等位基因特異性的探針與之雜交，確定不同個體的等位基因特異性，即從兩千多種HLA等位基因中找出屬于該個體的12種Ⅰ、Ⅱ類分子編碼基因，稱為HLA基因分型。對于尋找合適的器官移植供者和受者、分析疾病易感基因和在法醫(yī)學上進行親子鑒定都是十分重要的。當前12頁，總共38頁。2、連鎖不平衡由于HLA復合體的各座位是緊密連鎖的，若各座位的等位基因隨機組合構成單元型，則某一單元型別的出現頻率應等于組成該單元各基因頻率的乘積。某些基因比其他基因能更多或更少地連鎖在一起，從而出現連鎖不平衡連鎖不平衡：分屬兩個或兩個以上基因座位的等位基因，同時出現在一條染色體上的幾率高于隨機出現的頻率當前13頁，總共38頁。3、單體型遺傳單體型：緊密連鎖在一條染色體上的HLA各位點的基因組合基因型：HLA基因在體細胞兩條染色體上的組合表型：某一個體HLA抗原特異性型別單體型遺傳：當前14頁，總共38頁。當前15頁，總共38頁。第二節(jié)HLA分子的結構與分布當前16頁，總共38頁。一、HLA的分布HLAⅠ類分子：廣泛分布于所有有核細胞及血小板和網織紅細胞的表面，但在神經細胞、成熟的紅細胞和滋養(yǎng)層細胞表面沒有表達HLAⅡ類分子：僅表達于淋巴組織中的某些細胞表面，如APC細胞、胸腺上皮細胞和活化的T細胞表面當前17頁，總共38頁。HLAⅠ類分子HLAⅡ類分子HLA-I類分子由α鏈和β2m非共價結合組成HLA-II類分子由α鏈和β鏈組成的異源二聚體（糖蛋白）分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內區(qū)分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內區(qū)α鏈的胞外區(qū)有α1

、α2、α3三個結構域胞外區(qū)各有兩個結構域（α1/α2、β1/β2）α1和α2組成肽結合區(qū)（結合抗原肽）α1和β1組成肽結合區(qū)（結合抗原肽）α3和β2m組成免疫球蛋白樣區(qū)α2和β2組成免疫球蛋白樣區(qū)α3和T細胞表面的CD8分子結合β2和T細胞表面的CD4分子結合α1α2α3β2mHLAⅠ類分子α1α2β1β2HLAⅡ類分子二、結構組成分區(qū)結構域當前18頁，總共38頁。HLAⅠ類基因A、B、CHLAⅡ類基因15號染色體HLAⅠ類分子HLAⅡ類分子HLAⅡ類基因（DP、DQ、DR）當前19頁，總共38頁。HLAⅠ類HLAⅢHLAⅡ類α鏈α鏈β鏈6號染色體ABCDPDQDR當前20頁，總共38頁。結合CD8分子抗原結合槽HLAⅠ類分子當前21頁，總共38頁。三、MHC分子和抗原肽的相互作用當前22頁，總共38頁。結合CD8分子抗原結合槽HLAⅠ類分子當前23頁，總共38頁?？乖Y合槽（HLAⅠ類分子）由α1和α2結構域組成的肽結合區(qū)結合、遞呈內源性抗原肽給CD8+T細胞（TCR）由2個α螺旋和8個β片層組成兩端呈封閉狀態(tài)容納8～10個氨基酸殘基組成的抗原肽多態(tài)性區(qū)：決定HLAⅠ類分子多態(tài)性的主要部位當前24頁，總共38頁。α1和β1結構域組成的肽結合區(qū)結合、遞呈外源性抗原肽給CD4+T細胞（TCR）由2個α螺旋和8個β片層組成兩端呈開放結構容納13～17個氨基酸殘基組成的多肽多態(tài)性區(qū)：決定HLAⅡ類分子多態(tài)性的主要部位（β1）抗原結合槽（HLAⅡ類分子）當前25頁，總共38頁?？乖呐cHLAⅠ類分子的結合抗原肽與HLAⅡ類分子的結合當前26頁，總共38頁。四、MHC的生物學功能（一）作為抗原提呈分子參與適應性免疫應答參與抗原提呈

HLA-I類分子：內源性抗原的遞呈分子（CD8+T細胞）

HLA-II類分子：外源性抗原的遞呈分子（CD4+T細胞）約束限制免疫細胞間的相互作用

MHC限制性：免疫細胞間相互作用時，除細胞受體識別相應抗原決定簇外，細胞間還必須識別相應的MHC分子參與T細胞發(fā)育是疾病易感性個體差異的主要決定者參與構成種群基因結構的異質性當前27頁，總共38頁。當前28頁，總共38頁。病毒抗原/腫瘤抗原蛋白酶體抗原肽(8~10氨基酸)TAPMHCⅠ類分子內質網高爾基體APC細胞膜表面抗原肽：MHCⅠ類復合物內源性抗原的加工與提呈當前29頁，總共38頁。APC細胞膜表面高爾基體內質網抗原肽：MHCⅡ類復合物抗原肽(13~17氨基酸)吞噬小體外來蛋白質/微生物外源性抗原的加工與提呈當前30頁，總共38頁。當前31頁，總共38頁。MHCⅠCD8當前32頁，總共38頁。MHCⅡCD4當前33頁，總共38頁。（二）作為調節(jié)分子參與固有免疫應答1、經典的Ⅲ類基因為補體成分編碼，參與炎癥反應、對病原體的殺傷和免疫性疾病的發(fā)生2、非經典的Ⅰ類基因和MICA基因產物可調節(jié)NK細胞和部分殺傷細胞的活性3、炎癥相關基因參與啟動和調控炎癥反應，并在應急反應中發(fā)揮作用當前34頁，總共38頁。第三節(jié)HLA與疾病HLA與器官移植HLA分子的異常表達和臨床疾病HLA與疾病的關聯(lián)1、人體對疾病易感的主要免疫遺傳學成分2、與疾病關聯(lián)的原發(fā)成分3、HLA和疾病關聯(lián)的機制HLA與親子鑒定和法醫(yī)學引起輸血反應當前35頁，總共38頁。當前36頁，總共38頁。親子鑒定——DNA檢測發(fā)現串子案所謂親子關系鑒定是通過人類遺傳基因分析及現代化的DNA檢驗技術來判斷父母與子女是否親生關系。近年來，親子鑒定逐步成為了重要的公證證明。

37歲的張先生，有個12歲的兒子小慶。一個周末，小慶將好朋友小文邀回家一起做作業(yè)。張先生一見到小文，就暗暗吃了一驚：這小孩子長得怎么這么像我啊，臉圓中帶方，鼻子大耳朵小，甚至寫字握筆的姿勢以及身上那種斯文的氣質，也和自己很接近。而再看看自己的兒子小慶，反而越來越覺得哪里都和自己不像。小文家住在隔壁的村莊里，父親姓李，和自己兒子都是同一天中午在鎮(zhèn)上的醫(yī)院里出生的！知道這些，最終有一天，兩對夫妻一起帶著兩個孩子來到了江蘇省人民醫(yī)院親子鑒定中心。兩個鑒定小組，分兩次對兩個孩子的真正歸屬作了鑒定，最后的結果均一致肯定了張先生的猜測，即小文為張家夫婦所親生，小慶則是李家夫婦的真正骨肉！問題：1、HLA基因在哪里？有什么遺傳特點？2、HLA抗原可分為幾類？各有什么特點和作用？3、近年來，各種原因導致親子鑒定的需求在增加，親子鑒定也