ASCO進展肺癌抗血管生成

ASCO進展肺癌抗血管生成第1頁/共44頁抗血管生成治療研究進展SCLC一線治療8513順鉑-依托泊甙聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療廣泛期小細胞肺癌NSCLC一線治療9082SWOGS0891研究聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗的結(jié)果NSCLC二線及后線治療9005每周紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗對比多西他賽二、三線治療晚期非鱗NSCLC第2頁/共44頁Abstract：8513順鉑-依托泊甙聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療廣泛期小細胞肺癌(SCLC)的意大利多中心隨機III期研究:GOIRC-AIFAFARM6PMFJM研究ItalianmulticenterphaseIIIrandomizedstudyofcisplatin-etoposidewithorwithoutbevacizumabasfirst-linetreatmentinextensivestagesmallcelllungcancer(SCLC):GOIRC-AIFAFARM6PMFJMtrialMarcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract8513第3頁/共44頁背景順鉑或卡鉑+依托泊甙（PE）是SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案SCLC仍然是一種缺乏治療方法的疾病，近三十年未見突破性進展SCLC中微血管數(shù)量1和VEGF過表達2導(dǎo)致新生血管形成，并且與患者預(yù)后差相關(guān)貝伐珠單抗治療廣泛期SCLC的II期臨床研究顯示出較好的治療效果3Lucchietal.EurJCardio-ThoracicSurg2002StefanouDetal.HistolHistopathol2004Spigeletal.JClinOncol2011Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract8513第4頁/共44頁GOIRC-AIFAFARM6PMFJM研究由AgenziaItalianadelFarmaco（AIFA）發(fā)起的III期、多中心意大利研究（EudraCT2007-007949-13）組織學(xué)/細胞學(xué)證實的廣泛期SCLC年齡≥18歲ECOGPS≤2R1:1順鉑(25mg/m2，d1-3)*依托泊甙(100mg/m2，d1-3）q3w順鉑(25mg/m2，d1-3)*依托泊甙(100mg/m2，d1-3）貝伐珠單抗（7.5mg/kg，d1）q3w最多6cycle6cycle后Non-PD者，貝伐珠單抗至PD或最多18cycle分層因素：中心ECOGPS（0-1vs2）性別年齡（≤65vs>65）*若患者不適合使用順鉑或不能耐受順鉑的毒性，可使用卡鉑AUC5主要終點：總生存時間（OS）次要終點：有效率（RR），無進展生存時間（PFS），毒性統(tǒng)計檢驗：假設(shè)對照組1年累計生存率為40%（mOS為9個月），如果試驗組比對照組相對死亡風(fēng)險減少≥40%，則認(rèn)為試驗組效果更好。這相當(dāng)于貝伐組1年累計生存率≥58%Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract8513第5頁/共44頁關(guān)鍵入組/排除標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)或細胞學(xué)證實的廣泛期SCLC（沒有混合SCLC和NSCLC），包括惡性胸水者年齡≥18歲，ECOGPS≤2，預(yù)期壽命>12w既往未接受全身治療、免疫治療或生物治療的SCLC適當(dāng)?shù)难?、肝臟、腎臟功能無≥2級咯血史無癥狀或經(jīng)治腦轉(zhuǎn)移患者可入組（隨機前4周經(jīng)頭顱CT或MRI證實）無肺腫瘤空洞證據(jù)在治療開始前4周無手術(shù)、重大外傷史使用貝伐珠單抗的其他排除標(biāo)準(zhǔn)（血栓或出血性疾病，未控制的高血壓，目前或近期使用過全劑量口服或腸外抗凝劑或溶栓劑進行對癥治療）Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract8513第6頁/共44頁流程圖2009.11~2015.12隨機（n=205）排除（n=1）被錯誤隨機兩次（n=1）CE組（n=103）CE+B組（n=101）脫落（n=1）分組后患者拒絕（n=1）脫落（n=5）分組后患者拒絕（n=5）接受治療（n=102）完成治療（n=66）終止治療（n=36）AE(n=7)患者拒絕（n=2）失訪（n=2）疾病進展（n=16）死亡（n=6）其他（n=3）接受治療（n=96）完成治療（n=59）終止治療（n=36）AE(n=14)患者拒絕（n=5）疾病進展（n=11）死亡（n=5）其他（n=1）無法獲得信息（n=1）接受bev維持治療（n=41）接受bev（n=41）完成隨訪（n=90）未完成隨訪（n=6）失訪（n=6）納入有效性分析（n=96）納入安全性分析（n=95*）完成隨訪（n=99）未完成隨訪（n=3）失訪（n=3）納入有效性分析（n=102）納入安全性分析（n=103*）分析隨訪Bev維持治療分組入組*一例患者分配到CE+B組但未接受bev治療Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract8513第7頁/共44頁人口統(tǒng)計學(xué)及基線特征ITT人群基線特征*特征CE組（n=102）CE+B組（n=96）年齡，歲中位值63.564.0

41-8145-79性別-no.(%)男性69（67.6）67（69.8）女性33（32.4）29（30.2）ECOGPS-no.(%)057（55.9）50（52.1）134（33.3）40（41.7）211（10.8）6（6.2）*CE：順鉑+依托泊甙；ECOG：EasternCooperativeOncologyGroupMarcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract8513第8頁/共44頁治療情況特征CE組（n=103）CE+B組（n=95）化療周期數(shù)中位值66鉑類藥物順鉑，N（%）93（90）91（96）卡鉑，N（%）7（7）3（3）兩者均有，N（%）3（3）1（1）相對劑量強度（%）中位值（范圍）87.5（56.3-100）91.3（40.8-100）劑量降低N（%）31（30.1）34（35.8）延遲給藥N（%）62（60.2%）56（58.9）維持治療N（%）不適用41（43.2）維持治療周期數(shù)中位值（范圍）不適用4（1-12）預(yù)防性全腦放射N（%）17（16.5）11（11.6）Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract8513第9頁/共44頁有效率（RR）CE組（n=102）CE+B組（n=96）比值比（95%CI）P值療效-no.(%)CR2（1.9）1（1.0）PR55（53.9）58（60.4）SD16（15.7）9（9.4）PD13（12.8）7（7.3）NE16（15.7）20（20.8）ORRNo.(%)95%CI57（55.9）45.7-65.659（61.5）50.9-71.11.29（0.73-2.29）0.375NE：NotEvaluated，無法評估Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract8513第10頁/共44頁PFS中位隨訪35個月Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract85131.00.80.60.40.20.0012243648HR:0.72[95%CI0.54-0.97]1年P(guān)FS率:CE11.5%vs.CE+貝伐珠單抗18.4%隨訪時間(月)PFS事件中位時間,月95%CICE(n=102)965.75.0-6.5CE+貝伐珠單抗(n=96)856.75.8-7.3P=0.030第11頁/共44頁OS中位隨訪35個月Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract85131.00.80.60.40.20.0012243648HR:0.78[95%CI0.58-1.06]1年生存率:CE24.9%vs.CE+貝伐珠單抗36.7%OS隨訪時間(月)事件中位時間,月95%CICE(n=102)918.97.9-9.5CE+貝伐珠單抗(n=96)789.88.6-11.4P=0.112第12頁/共44頁亞組分析及維持治療的影響時間相關(guān)分析顯示維持治療對OS影響顯著（HR=0.60[95%CI：0.40-0.91]；似然比檢驗，P=0.011）Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract85130.51.521女性男性性別≤65歲>65歲年齡01ECOGPS2因素62136118801077417n0.980.600.860.560.710.741.14HR0.1360.1730.701P0.51.521女性男性性別≤65歲>65歲年齡01ECOGPS2因素62136118801077417n1.550.550.990.550.680.981.35HR0.0030.0580.350pPFSOS試驗組更好對照組更好HR試驗組更好對照組更好HR第13頁/共44頁毒性最常見的3/4級AE*事件CE組（n=102）CE+B組（n=96）P值?貧血-no.(%)10（9.7）3（3.2）0.063白細胞減少-no.(%)14（13.6）14（14.7）0.817中性粒細胞減少-no.(%)47（45.6）44（46.3）0.923血小板減少-no.(%)11（10.7）4（4.2）0.086惡心-no.(%)5（4.9）1（1.1）0.214嘔吐-no.(%)3（2.9）3（3.2）1.000疲乏-no.(%)15（14.6）8（8.4）0.178高血壓-no.(%)1（1.0）6（6.3）0.057血栓形成-no.(%)3（2.9）5（5.3）0.484所有事件-no.(%)64（62.1）52（54.7）0.291*上述所列事件為每個治療組中至少有3%的患者發(fā)生的事件?根據(jù)卡方檢驗驗證異質(zhì)性或Fisher’s精確檢驗未發(fā)現(xiàn)3/4級蛋白尿或出血事件Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract8513第14頁/共44頁結(jié)論貝伐珠單抗聯(lián)合鉑類+依托泊甙一線治療廣泛期SCLC顯著提高PFS，毒性可耐受然而，就主要研究終點OS而言，貝伐珠單抗組僅有數(shù)值上的增加，并未達到統(tǒng)計學(xué)意義抗血管生成治療在SCLC中的應(yīng)用需進一步研究Marcellotiseo,etal.2016ASCO.Abstract8513第15頁/共44頁NSCLC：9082一項比較卡鉑/紫杉醇/貝伐珠單抗(或卡鉑/紫杉醇)聯(lián)合或不聯(lián)合西妥昔單抗用于晚期非小細胞肺癌的隨機III期研究：

SWOGS0819研究聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗的結(jié)果OutcomesforPatientsTreatedwithorwithoutBevacizumabonSWOGS0819:ARandomized,PhaseIIIStudyComparingCarboplatin/PaclitaxelorCarboplatin/Paclitaxel/BevacizumabwithorwithoutConcurrentCetaximabinPatientswithAdvancedNon-SmallCellLungCancer(NSCLC).ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.第16頁/共44頁背景貝伐珠單抗聯(lián)合化療可改善經(jīng)選擇的晚期非鱗NSCLC患者的生存；貝伐珠單抗在某些特定人群中的獲益遭到質(zhì)疑,最佳的選擇標(biāo)準(zhǔn)具有爭議；S0819研究是一個III期臨床研究，主要考查含鉑雙藥化療聯(lián)合EGFR單克隆抗體西妥昔單抗治療晚期NSCLC，與EGFR-FISH作為共同主要研究終點；我們假設(shè)基于以下不同情況,患者在S0819研究中將會有不同治療結(jié)果:是否接受貝伐珠單抗的治療不接受貝伐珠單抗治療的原因(研究方案規(guī)定的禁忌癥或醫(yī)生患者的選擇

ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.第17頁/共44頁研究設(shè)計晚期NSCLC患者N=1313可獲得腫瘤組織R紫杉醇卡鉑*貝伐珠單抗紫杉醇卡鉑西妥昔單抗*貝伐珠單抗*貝伐珠單抗西妥昔單抗*貝伐珠單抗共同主要研究終點：OSPFS（EGFRFISH）分層因素：是否接受貝伐珠單抗治療吸煙狀態(tài)：目前/既往/從不分期：M1avsM1bThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.第18頁/共44頁研究設(shè)計貝伐珠單抗排除標(biāo)準(zhǔn)：≥50%鱗狀細胞癌；肺空洞性病變；咯血（＞1/2茶匙）；中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移（直到2013年6月被修改）；未愈合的傷口、瘺管、骨折、胃腸道穿孔或膿腫；出血體質(zhì)或凝血功能障礙；抗凝治療，凝血功能障礙，血小板抑制劑或INR＞1.5；貝伐珠單抗也可以由患者或研究者決定不予使用ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.第19頁/共44頁研究設(shè)計進行亞組分析比較基線特征和治療結(jié)果：使用貝伐珠單抗（BI）vs未使用貝伐珠單抗（BE）由研究方案決定的BE組（BE-Inappropriate)vs患者或研究者選擇的BE組（BE-Choice）ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.第20頁/共44頁未接受貝伐珠單抗治療的原因（n=759）ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.BE-Inappropriate572（75.4%）≥50%鱗狀細胞癌337（44.4%）凝血功能障礙，抗凝治療，血小板功能抑制206（27.1%）中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移（2013-7-1之前）105（13.8%）空洞性肺病變102（13.4%）咯血史（大于1/2茶匙）81（10.7%）未愈合的傷口，瘺管，骨折，胃腸道穿孔或膿腫14（1.8%）包含一種以上的上述因素183（24.1%）BE-Choice143（18.8%）BE原因未知（除外BE-Inappropriate和BE-Choice）44（5.8%）第21頁/共44頁研究結(jié)果N事件中位PFS,月95%CIBE7597394.03.6-4.2BI5545525.75.5-6.0OSN事件中位OS,月95%CIBE7596558.58.1-9.1BI55443912.111.2-13.280%100%40%20%PFSHR=0.61(0.54-0.68)P<0.000180%100%60%40%20%0%01224364860時間(月)PFS(%)60%HR=0.72(0.64-0.81)P<0.00010%01224364860時間(月)OS(%)ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.第22頁/共44頁研究結(jié)果N事件中位OS,月95%CIBE3352938.27.4-8.9BI24120111.29.4-12.0HR=0.80(0.67-0.96)P=0.02FISH+患者OSOS(%)80%100%60%40%20%0%01224364860時間(月)ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.第23頁/共44頁研究結(jié)果PFSOSBE-不適宜BE-選擇P值RR%(95CI%)34(30-39)31(23-39)0.48DCR%(95CI%)79(75-82)84(77-90)0.20N事件中位PFS,月95%CIBE-選擇1431364.33.7-5.3BE-不適宜5725593.93.4-4.2N事件中位OS,月95%CIBE-選擇1431108.66.7-10.9BE-不適宜5725048.58.0-9.1HR=0.84(0.69-1.04)P=0.11HR=0.78(0.64-0.94)P=0.0180%100%60%40%20%0%0122436486080%100%60%40%20%0%01224364860時間(月)PFS(%)時間(月)OS(%)ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.第24頁/共44頁研究結(jié)論S0819研究中，使用貝伐珠單抗的晚期NSCLC患者相較于未使用者會有更好的生存獲益，此結(jié)果和ECOG4599一致EGFRFISH+患者中，BI組相較于BE組有更好的生存獲益BI，BE-Choice和BE-Inappropriate組患者人口學(xué)特征相似相較于接受貝伐珠單抗治療的患者，BE-Choice組和BE-Inappropriate組患者反應(yīng)率和生存期結(jié)果相似盡管EGFRFISH陽性不是提高非鱗NSCLC患者療效的相關(guān)因素，但卻是鱗狀NSCLC的相關(guān)因素（Abstract9090）ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.第25頁/共44頁NSCLC：9005每周紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗對比多西他賽二、三線治療晚期非鱗非小細胞肺癌NSCLC：III期研究IFCT-1103ULTIMATE結(jié)果Weeklypaclitaxelplusbevacizumabversusdocetaxelassecondorthird-linetreatmentinadvancednon-squamousnon-smallcelllungcancer(NSCLC):ResultsfromthephaseIIIstudyIFCT-1103ULTIMATEAlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.第26頁/共44頁背景二線化療治療NSCLC療效有限：ORR10-14%PFS2-3個月在體外研究中，紫杉醇和貝伐珠單抗顯示出協(xié)同的效應(yīng)；在乳腺癌和卵巢癌中，紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗改善了ORR和PFS。AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.Shakedetal.CancerCell2008;Milleretal.NEnglJMed2007;Povedaetal.JClinOncol2015第27頁/共44頁背景在非鱗非小細胞肺癌（NSq-NSCLC）中一線紫杉醇+卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗改善了PFS和OS回顧性分析提示，每周紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗（wPB）一線以外治療有抗腫瘤活性（確證的ORR為15%）AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.Sandleretal.NEnglJMed2006Habbetal.LungCancer2013第28頁/共44頁ULTIMATE：研究設(shè)計AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.晚期NSq-NSCLC分層因素中心PS(0-1VS.2)既往治療線(1vs.2)既往貝伐珠單抗暴露(是vs.否)多西他賽75mg/m2q3w，直至PD或毒性不可耐受紫杉醇90mg/m2d1,d8,d15貝伐珠單抗10mg/kgd1,d15q4w，直至PD或毒性不可耐受R2:1主要終點：研究者評估的PFS，每8周評估一次次要終點：ORROS交叉至對方組的患者的PFS安全性QOL（LCSS）第29頁/共44頁主要入排標(biāo)準(zhǔn)AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.入組標(biāo)準(zhǔn)年齡>18歲，PS0-2非鱗病理既往≤2線治療進展后既往接受含鉑化療及培美曲塞化療后允許既往接受過貝伐珠單抗排除標(biāo)準(zhǔn)既往接受過紫杉類化療有癥狀腦轉(zhuǎn)移有咳血史、大血管浸潤第30頁/共44頁統(tǒng)計學(xué)設(shè)計AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.假設(shè)分層log-rank檢驗中位PFS有1.5個月的提高（從2.5個月到4個月）雙側(cè)α水平0.05，效能0.8入組時間2年，隨訪時間1年計劃入組164例患者第31頁/共44頁流程圖AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.從2013年5月至2014年8月wPB治療結(jié)束(n=108)進展：n=60死亡：n=10研究者決定：n=5毒性：n=26患者選擇：n=2并發(fā)?。簄=5退出研究(n=2)進展：n=1研究者決定：n=1DOC治療結(jié)束(n=55)進展：n=43死亡：n=3研究者決定：n=3毒性：n=3患者選擇：n=2并發(fā)?。簄=1隨機(n=166)分配至DOC組(n=55)分配至wPB組(n=111)至少接受1周期DOC(n=55)至少接受1周期wPB(n=109)交叉并至少接受1周期wPB(n=21)交叉并至少接受1周期DOC(n=9)第32頁/共44頁基線特征AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.DOCn=55wPBn=111共n=166年齡(中位/范圍)(n,%)≥70歲59.7(35.8-78.9)10(18.2)59.6(18.6-81.8)10(9.0)59.7(18.6-81.8)20(12.0)性別(n,%)男性42(76.4)78(70.3)120(72.3)吸煙狀態(tài)(n,%)不吸煙9(16.4)9(8.1)18(10.8)PS(n,%)0-151(92.8)103(92.8)154(92.8)組織類型(n,%)腺癌51(92.7)100(90.1)151(91.0)既往治療線(n,%)12339(70.9)14(25.5)2(3.6)76(68.5)34(30.6)1(0.9)115(69.3)48(28.9)3(1.8)既往貝伐珠單抗暴露(n,%)是17(30.9)34(30.6)51(30.7)從診斷至入組時間(n,%)≤9個月20(36.4)52(46.8)72(43.4)第33頁/共44頁血液毒性AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.中性粒下降31(56.4%)50(45.9%)0.2125(45.5%)21(19.3%)<0.001粒細胞下降性發(fā)熱

4(7.3%)1(0.9%)0.024(7.3%)1(0.9%)0.02血液毒性42(76.4%)80(73.4%)0.6828(50.9%)22(20.2%)<0.001DOCN=55wPBN=109P值血小板下降

13(23.6%)13(11.9%)0.0500NA貧血33(60.0%)62(56.9%)0.714(7.3%)2(1.8%)0.08DOCN=55wPBN=109P值任何級別3-4級第34頁/共44頁非血液毒性AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.脫發(fā)19(34.5%)32(29.4%)0.512(3.6%)00.05神經(jīng)病變

15(27.3%)54(49.5%)0.00709(8.3%)0.03乏力27(49.1%)62(56.9%)0.343(5.5%)9(8.3%)0.52DOCN=55wPBN=109P值便秘

021(19.3%)<0.00100NA栓塞事件

08(7.3%)0.0405(4.6%)0.11DOCN=55wPBN=109P值任何級別3-4級惡心12(21.8%)24(22.0%)0.9801(0.9%)0.48腹瀉12(21.8%22(20.2%)0.8100NA口炎5(9.1%)19(17.4%)0.1601(0.9%)0.48嘔吐6(10.9%)15(13.8%)0.6001(0.9%)0.48食欲下降11(20.0%)25(22.9%)0.671(1.8%)2(1.8%)1出血

1(1.8%)49(45.0%)<0.00101(0.9%)0.48高血壓

022(20.2%)<0.00108(7.3%)0.04蛋白尿

022(20.2%)<0.00100NA腎功能衰竭7(12.7%)12(11.0%)0.7500NA第35頁/共44頁8周時的緩解率AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.PR,%5.522.5SD,%52.749.5CR,%00DOCN=55wPBN=109P值DCR,%58.272ORR.%5.522.50.006[95%CI][0.0%-11.5%][14.8%-30.3%]PD,%34.518.9未完成/未評估,%7.39.0第36頁/共44頁PFSAlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.中位隨訪22.7個月0510152025時間(月)PFS00.20.40.60.81wPB中位PFS時間:5.4個月，95%CI:[4.6-7.1]N=55DOC中位PFS時間:3.9個月，95%CI:[2.7-5.3]N=111HR=0.62[0.44-0.87]P=0.006第37頁/共44頁森林圖（PFS）AlexisB,