乙肝指南下午詳解演示文稿

乙肝指南下午詳解演示文稿當(dāng)前1頁，總共37頁。（優(yōu)選）乙肝指南下午當(dāng)前2頁，總共37頁。當(dāng)前3頁，總共37頁。數(shù)字指南1個目標(biāo)2類藥物，強(qiáng)調(diào)一線治療無處不在3個終點：優(yōu)選人群追求治愈4點注意（適應(yīng)癥、優(yōu)化和耐藥、副作用和監(jiān)測）22條推薦：其中特和難占11條（孕、兒童為重點）10個待解決的問題當(dāng)前4頁，總共37頁。1、術(shù)語10、治療目標(biāo)2、流行病學(xué)和預(yù)防11、抗病毒治療適應(yīng)癥3、病原學(xué)12、普通干擾素a和PegIFN-a治療4、自然史及發(fā)病機(jī)制13、NAs治療和監(jiān)測5、實驗室檢查14、抗病毒治療推薦意見及隨訪管6、肝纖維化非侵襲性診斷理7、影像學(xué)診斷15、特殊人群抗病毒治療推薦意見8、病理診斷16、待解決的問題9、臨床診斷指南內(nèi)容當(dāng)前5頁，總共37頁。慢性HBV感染(chronicHBVinfection)—HBsAg和（或）HBVDNA陽性6個月以上。慢性乙型肝炎(chronichepatitisB,CHB)—由乙型肝炎病毒持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病?？煞譃镠BeAg陽性CHB和HBeAg陰性CHB。HBeAg陽性慢性乙型肝炎(HBeAgpositivechronichepatitisB)—血清HBsAg陽性、HBeAg陽性、HBVDNA陽性，ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。

HBeAg陰性慢性乙型肝炎(HBeAgnegativechronichepatitisB)—血清HBsAg陽性，HBeAg陰性，HBVDNA陽性，ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。非活動性HBsAg攜帶者(inactiveHBsAgcarrier)—血清HBsAg陽性，HBeAg陰性，HBVDNA低于檢測下限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個月，ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示：組織學(xué)活動指數(shù)(HAI)評分<4分或根據(jù)其他的半定量計分系統(tǒng)判定病變輕微。乙型肝炎康復(fù)(resolvedhepatitisB)—既往有急性或CHB病史，HBsAg陰性，抗HBs性或陰性，抗-HBc陽性，HBVDNA低于檢測下限，ALT在正常范圍。乙型肝炎再活動(reactivationofhepatitisB)—在HBVDNA持續(xù)穩(wěn)定的患者，HBVDNA升高≥2log10IU/mL，或基線HBVDNA陰性者由陰性轉(zhuǎn)為陽性且≥100IU/mL，缺乏基線HBVDNA者HBVDNA≥20000IU/mL。往往再次出現(xiàn)肝臟炎癥壞死，ALT升高。常常發(fā)生于非活動性HBsAg攜帶者或乙型肝炎康復(fù)者中，特別是在接受免疫抑制治療或化療時。術(shù)語當(dāng)前6頁，總共37頁。HBeAg陰轉(zhuǎn)(HBeAgclearance）—既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(HBeAgseroconversion)—既往HBeAg陽性的患者HBeAg陰轉(zhuǎn)，出現(xiàn)抗-HBe。HBeAg逆轉(zhuǎn)(HBeAgreversion）—既往HBeAg陰性、抗-HBe陽性的患者再次出現(xiàn)HBeAg。組織學(xué)應(yīng)答(histologicalresponse)—肝臟組織學(xué)炎癥壞死降低≥2分，且無肝纖維化評分的增高；或按Metavir評分，肝纖維化評分降低≥1分。完全應(yīng)答(completeresponse)--持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs陽轉(zhuǎn)。臨床治愈(clinicalcure）--持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs陽轉(zhuǎn)、ALT正常、肝組織病變輕微或無病變。原發(fā)性無應(yīng)答(primarynonresponse)－核苷（酸）類藥物（nucleos(t)ideanalogs,NAs）治療依從性良好的患者，治療12周時HBVDNA較基線下降幅度＜1log10IU/mL或24周時HBVDNA較基線下降幅度＜2log10IU/mL。應(yīng)答不佳或部分病毒學(xué)應(yīng)答(suboptimalorpartialvirologicalresponse)－NAs抗病毒治療中依從性良好的患者，治療24周時HBVDNA較基線下降幅度＞2log10IU/mL，但仍然可以檢測到。慢性乙型肝炎急性發(fā)作(acuteexacerbationorflareofhepatitisB)—排除其他肝損傷因素后ALT升高至正常值上限（ULN）10倍以上。術(shù)語當(dāng)前7頁，總共37頁。病毒學(xué)應(yīng)答(virologicalresponse)—治療過程中，血清HBVDNA低于檢測下限。病毒學(xué)突破(virologicalbreakthrough)—NAs治療依從性良好的患者，在未更改治療的情況下，HBVDNA水平比治療中最低點上升1個log值，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽性，并在1個月后以相同試劑重復(fù)檢測加以確定，可有或無ALT升高。病毒學(xué)復(fù)發(fā)(viralrelapse)－獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者停藥后，間隔1個月兩次檢測HBVDNA均>2000IU/mL。臨床復(fù)發(fā)(clinicalrelapse)－病毒學(xué)復(fù)發(fā)并且ALT＞2×ULN，但應(yīng)排除其他因素引起的ALT增高。持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustainedoff-treatmentvirologicalresponse)－停止治療后血清HBVDNA持續(xù)低于檢測下限。耐藥(drugresistance)—檢測到和NAs相關(guān)的HBV耐藥基因突變，稱為基因型耐藥(genotypicresistance)。體外實驗顯示抗病毒藥物敏感性降低、并和基因耐藥相關(guān)，稱為表型耐藥(phenotypicresistance)。針對一種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對另外一種或幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥，稱為交叉耐藥(crossresistance)。至少對兩種不同類別的NAs耐藥，稱為多藥耐藥(multidrugresistance)。術(shù)語當(dāng)前8頁，總共37頁。1992年乙肝疫苗免疫接種定量評價在中國人群中乙肝疫苗接種效果LiuH,etal.Vaccine,2012,30(23)：3483-3487.中國的肝臟疾病現(xiàn)狀—乙型病毒性肝炎當(dāng)前9頁，總共37頁。目標(biāo)人數(shù)：32,670,000，,2014年全國乙肝流行病學(xué)調(diào)查流行病學(xué)和預(yù)防當(dāng)前10頁，總共37頁。接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接種對象：○主要是新生兒，

○其次為嬰幼兒，15歲以下未免疫人群

○高危人群：如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、

托幼機(jī)構(gòu)工作人員、接受器官移植患者、

經(jīng)常接受輸血或血液制品者、

免疫功能低下者、HBsAg陽性者的家庭成員男男同性性行為、有多個性伴侶者和靜脈內(nèi)

注射毒品者等

○無HBV感染的育齡期婦女流行病學(xué)和預(yù)防當(dāng)前11頁，總共37頁。推薦意見1：對HBsAg陽性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24h內(nèi)盡早（最好在出生后12h內(nèi)）注射HBIG，劑量應(yīng)≥100IU，同時在不同部位接種10μg重組酵母乙型肝炎疫苗，在1個月和6個月時分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果（A1）推薦意見2：對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補種，劑量為10μg重組酵母或20μgCHO重組乙型肝炎疫苗（A1）推薦意見3：新生兒在出生12h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳（B1）推薦意見4：對免疫功能低下或無應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量（如60μg）和針次；對3針免疫程序無應(yīng)答者可再接種1針60μg或3針20μg重組酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接種乙型肝炎疫苗后1~2個月檢測血清中抗-HBs，如仍無應(yīng)答，可再接種1針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗（A1）。流行病學(xué)和預(yù)防當(dāng)前12頁，總共37頁。實驗、影像、病理和臨床診斷病原學(xué)檢測：HBV-M、HBVDNA、基因型和耐藥變異分析為實施精準(zhǔn)（個體化）治療，需要基線、治療12周、24周定量檢測乙肝病毒標(biāo)志物，以預(yù)測療效、制定個體化治療方案預(yù)測指標(biāo)：①HBsAg定量測定、HBeAg定量測定（雅培、羅氏）②高敏感的HBVDNA測定：上限＞108IU/ml、

下線10–20IU/ml③抗HBc定量測定（夏寧邵教授）當(dāng)前13頁，總共37頁。肝癌診斷標(biāo)志物：維生素K缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導(dǎo)蛋白（proteininducedbyvitaminKabsenceorantagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ），又名脫γ羧基凝血酶原（des-gamma-carboxyprothrombin,DCP），是診斷HCC的另一個重要指標(biāo)，可與AFP互為補充無創(chuàng)性（非侵襲性）肝纖維化和肝硬化診斷1.APRI評分：APRI=AST/ULN×100/PLT(109/L)。

成人APRI評分>2分，預(yù)示患者已經(jīng)發(fā)生肝硬化。2.FIB-4指數(shù)：FIB4=（年齡×AST）÷（血小板×ALT的平方根）3.瞬時彈性成像（transientelastography，TE）：

轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素均正常者：LSM≥12.0kPa診斷肝硬化，LSM≥9.0kPa診斷進(jìn)展性肝纖維化，LSM<9.0kPa排除肝硬化，LSM<6.0kPa排除進(jìn)展性肝纖維化，

LSM在6.0～9.0kPa者如難以臨床決策，考慮肝穿刺活組織檢查實驗、影像、病理和臨床診斷當(dāng)前14頁，總共37頁。實驗、影像、病理和臨床診斷當(dāng)前15頁，總共37頁。實驗、影像、病理和臨床診斷慢性HBV攜帶、非活動性HBsAg攜帶、HBeAg(+）和（-）乙型肝炎、隱匿性慢性乙型肝炎和乙肝肝硬化為更準(zhǔn)確地預(yù)測肝硬化患者的疾病進(jìn)展，判斷死亡風(fēng)險，可按五期分類法評估肝硬化并發(fā)癥情況，1、2、3、4和5期1年的病死率分別為<1%、3%~4%、20%、50%和>60%1期：無靜脈曲張，無腹水；2期：有靜脈曲張，無出血及腹水；3期：有腹水，無出血，伴或不伴靜脈曲張；4期：有出血，伴或不伴腹水；5期：膿毒血癥。代償性肝硬化失代償性肝硬化當(dāng)前16頁，總共37頁。慢性乙肝抗病毒藥物發(fā)展史SunJ.HouJL.etal.ManagementofchronichepatitisB:experiencefromChina.JournalofViralHepatitis.2010.17(suppl.1):10-17.治療當(dāng)前17頁，總共37頁。Fig.1.RatesofHBeseroconversion,undetectableHBVDNAandnormalALTatoneyearoftherapyWithPEG-IFN、LAM、ADV、ETV、LdT、TDFinHBeAg-positivepatientswithCHBinrandomizedclinicaltrials.治療當(dāng)前18頁，總共37頁。Fig.2.RatesofundetectableHBVDNAandnormalALTatoneyearoftherapyPEG-IFN、LAM、ADV、ETV、LdT、TDFinHBeAg-negativepatientswithCHBinrandomizedclinicaltrials.治療當(dāng)前19頁，總共37頁。ETV5年治療能維持94%患者HBVDNA不可測*納入022研究患者數(shù)量及在治療1年后獲得HBVDNA不可測患者比例**5例仍舊進(jìn)行治療的患者沒有進(jìn)行HBVDNA檢測ChangTT,etal.Hepatology2010;51:422-430治療當(dāng)前20頁，總共37頁。ETV長期治療使重度纖維化及肝硬化患者100%獲得纖維化改善Schiff

ER,etal.ClinGastroenterolHepatol2011;9:274-276治療當(dāng)前21頁，總共37頁。治療當(dāng)前22頁，總共37頁。治療當(dāng)前23頁，總共37頁。*進(jìn)行了基線和5年肝穿的患者；其中344例進(jìn)行了基線、1年、5年的肝穿PatrickM,etal.Lancet.2013,381(9885):468-75治療當(dāng)前24頁，總共37頁。*逆轉(zhuǎn)肝硬化（regressionofcirrhosis）定義為基線肝硬化患者治療后Ishark評分下降≥1分且組織學(xué)檢測已無肝硬化PatrickM,etal.Lancet.2013,381(9885):468-75治療當(dāng)前25頁，總共37頁。最大限度地長期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時間。在治療過程中，對于部分適合的患者應(yīng)盡可能追求CHB的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答、HBsAg消失、并伴有ALT復(fù)常和肝臟組織學(xué)的改善。治療目標(biāo)當(dāng)前26頁，總共37頁。EASL.JHepatol2012;57:167-85.治療終點當(dāng)前27頁，總共37頁。推薦接受抗病毒治療的人群需同時滿足以下條件：（1）HBVDNA水平：HBeAg(+)者，HBVDNA≥20000IU/mi（相當(dāng)于105copies/mL）；HBeAg（-）者，HBVDNA≥2000IU/mL（相當(dāng)于104copies/mL)（2）ALT水平：一般要求ALT持續(xù)升高≥2×ULN；如用干擾素治療,一般情況下ALT

應(yīng)≤10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)＜2×ULN對持續(xù)HBVDNA（+）、達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，疾病進(jìn)展風(fēng)險較

大，可考慮給可考慮給予抗病毒治療：（1）存在明顯的肝臟炎癥（2級以上）或纖維化，特別是肝纖維化2級以上（A1）。（2）ALT持續(xù)處于1×ULN至2×ULN之間，特別是年齡>30歲者，建議行肝組織活

檢或無創(chuàng)性檢查，明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療(B2)。（3）ALT持續(xù)正常（每3個月檢查一次），年齡>30歲，伴有肝硬化或HCC家族史，

建議行肝穿或無創(chuàng)性檢查，明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療（B2）。（4）存在肝硬化的客觀依據(jù)時，無論ALT和HBeAg情況，均建議積極抗病毒治療

（A1）。治療指征當(dāng)前28頁，總共37頁。HBeAg（+）慢乙肝患者治療藥物選擇推薦意見5：對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或PeglFN（A1）。對于已經(jīng)開始服用LAM、LdT治療的患者，如果治療24周后病毒定量>300copies/ml，改用TDF或加用ADV治療（A1）。推薦意見6：NAs的總療程建議至少4年，在達(dá)到HBVDNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年（每隔6個月復(fù)查1次）仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā)143-146（B1）推薦意見7：IFN-和PegIFN-的推薦療程為1年，若經(jīng)過24周治療HBsAg定量仍>20,000IU/mL，建議停止治療。（B1）當(dāng)前29頁，總共37頁。HBeAg（-）慢乙肝患者治療藥物選擇推薦意見8：對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或PeglFN（A1）。對于已經(jīng)開始服用LAM、LdT治療的患者：如果治療24周后病毒定量>300copies/ml，改用TDF或加用ADV治療（A1）推薦意見9：NAs治療建議達(dá)到HBsAg消失且HBVDNA檢測不到，再鞏固治療1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個月）仍保持不變時，可考慮停藥（B1）。但HBeAg陰性患者抗病毒治療具體療程不明確，且停藥后肝炎復(fù)發(fā)率高，因此治療療程宜長推薦意見10：IFN-a和PegIFN-a的推薦療程為1年。若經(jīng)過12周治療未發(fā)生HBsAg定量的下降，且HBVDNA較基線下降<2Log10，建議停用IFN-a,改用NAs治療。（B1）。當(dāng)前30頁，總共37頁。

肝硬化患者抗病毒治療的藥物選擇

對于病情已經(jīng)進(jìn)展至肝硬化的患者，需要長期抗病毒治療。推薦意見11：對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV或TDF（A1）。IFN-有導(dǎo)致肝功能衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償性肝硬化患者，對于代償性肝硬化患者也應(yīng)慎用（A1）。當(dāng)前31頁，總共37頁。慢性HBV感染者管理流程圖當(dāng)前32頁，總共37頁。抗病毒治療過程中的患者隨訪當(dāng)前33頁，總共37頁。NAs耐藥挽救治療推薦當(dāng)前34頁，總共37頁。治療結(jié)束后對停藥患者進(jìn)行密切隨訪的目的在于能夠評估抗病毒治療的長期療效，監(jiān)測疾病的進(jìn)展以及HCC的發(fā)生。不論患者在抗病毒治療過程中是否獲得應(yīng)答，在停藥后3個月內(nèi)應(yīng)每月檢測1次肝功能，HBV血清學(xué)標(biāo)志物及HBVDNA；之后每3個月檢測1次肝功能，HBV血清學(xué)標(biāo)志物及HBVDNA，至少隨訪1年時間，以便及時發(fā)現(xiàn)肝炎復(fù)發(fā)及肝臟功能惡化。對于持續(xù)ALT正常且HBVDNA低于檢測下限者，建議至少每年進(jìn)行一次HBVDNA、肝功能、AFP和超聲影像檢查。對于ALT正常但HBVDNA陽性者，建議每6