原發(fā)縱膈大B細胞淋巴瘤的診斷治療策略

原發(fā)縱膈大B細胞淋巴瘤的診斷治療策略第1頁/共44頁目錄PMBCL的背景和疾病特征PMBCL的診斷和鑒別診斷PMBCL的治療方法美羅華前時代PMBCL的治療選擇美羅華時代PMBCL的治療選擇ASCT在PMBCL治療中的地位局部鞏固放療在PMBCL治療中的地位治療后殘留病灶的隨訪：PET-CTPMBCL是否需要中樞預(yù)防第2頁/共44頁原發(fā)縱膈大B細胞淋巴瘤背景原發(fā)縱膈大B細胞淋巴瘤(PMBCL)是淋巴瘤中相對獨立的病理類型，占所有淋巴瘤的3%。PMBCL進展迅速，可能出現(xiàn)局部壓迫癥狀：如呼吸困難、咳嗽、吞咽困難和上腔靜脈阻塞綜合征。PeterW.M.JohnsonandAndrewJ.Davies.Hematology2008.PrimaryMediastinalB-CellLymphoma.ElaineS.Jaffe.Hematology2009.The2008WHOclassificationoflymphomas:implicationsforclinicalpracticeandtranslationalresearch第3頁/共44頁PMLBCL---特征獨立亞型：最早于1981年提出1994年REAL2008年WHO，DLBCL的獨立亞型發(fā)病率：NHL3%DLBCL6%-13%發(fā)病年齡:30-40歲青年，女＞男臨床特征：前上縱膈大腫塊肺、胸壁、胸膜胸腔、心包積液上腔靜脈綜合征結(jié)外：腎、腎上腺、卵巢、肝（5%）骨髓侵犯少見初診I-II期為主第4頁/共44頁目錄PMBCL的背景和疾病特征PMBCL的診斷和鑒別診斷PMBCL的治療方法美羅華前時代PMBCL的治療選擇美羅華時代PMBCL的治療選擇ASCT在PMBCL治療中的地位局部鞏固放療在PMBCL治療中的地位治療后殘留病灶的隨訪：PET-CTPMBCL是否需要中樞預(yù)防第5頁/共44頁CD20PAX5H&EPMLBCL---病理特征PMBCL的診斷需要依據(jù)組織病理學(xué)、免疫表

型、遺傳學(xué)和臨床特征組織形態(tài)：多核淋巴細胞，彌漫生長纖維組織增生，將腫瘤組織分隔成形成結(jié)節(jié)瘤細胞中等偏大，胞質(zhì)豐富，核不規(guī)則，可見R-S

樣細胞免疫表型：膜表面和細胞質(zhì)免疫球蛋白表達缺失CD19，CD20，CD22，CD79a陽性CD30普遍表達（~80%），但為弱陽性MUM1，BCL2，CD23，BCL6常陽性CD10很少表達轉(zhuǎn)錄因子PAX5、OCT2、BOB.1、PU.1表達JohnsonP,etal.PrimaryMediastinalLargeB-CellLymphoma.In:DreylingM,WilliamsME,editors.RareLymphomas.2014.第6頁/共44頁PMLBCL---病理特征SteidlC,etal.Blood2011;118(10):2659-2669.第7頁/共44頁PMLBCL---臨床表現(xiàn)PMBCL的臨床特點為快速生長的前縱隔大腫塊（常>10cm）,并且在局部產(chǎn)生壓迫作用，出現(xiàn)呼吸困難、

咳嗽、吞咽困難、上腔靜脈阻塞50%的患者有癥狀并且有上腔靜脈綜合征，頸部靜脈

擴張，面部水腫，結(jié)膜腫脹的跡象，并且偶爾手臂水腫80%患者診斷時為I-II期，侵犯肺、胸膜、胸壁、心包特征PMBCLDLBCLCHLMGZL女性/男性比例2:11:11:11:2中位年齡35552835I-II分期70-80%30%55%70-80%縱膈全部20%80%全部結(jié)外部位不常見常見不常見不常見骨髓2%10-15%3%3%LDH升高70-80%50%罕見70-80%B癥狀<20%50%40%40%包塊70-80%10-15%50%70-80%JohnsonP,etal.PrimaryMediastinalLargeB-CellLymphoma.In:DreylingM,WilliamsME,editors.RareLymphomas.2014.第8頁/共44頁遺傳學(xué)：體細胞突變+9p24/JAK2（-75%）+2p25/REL（-50%）NF-KB（抑制凋亡）+Xp11.4-21，+Xq24-26MAL（70%）（胸腺髓質(zhì)B細胞）FIG1（IL-4誘導(dǎo)基因）SOCS1PMLBCL---分子遺傳學(xué)特征第9頁/共44頁PMLBCL---分子遺傳學(xué)特征DunleavyK,etal.Oncology(WillistonPark)2014;28(4):326-334.PMBCL具有獨特的分子生物學(xué)特征第10頁/共44頁PMLBCL---分子遺傳學(xué)特征DunleavyK,etal.Oncology(WillistonPark)2014;28(4):326-334.第11頁/共44頁PMLBCL---分子遺傳學(xué)特征RosenwaldA,etal.JExpMed2003;198(6):851-862.PMBCL的分子生物學(xué)特征更多地與NScHL基因表達有重疊，具有相同的關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，即JAK-STAT通路和NF-kB通路第12頁/共44頁PMLBCL的鑒別診斷JohnsonP,etal.PrimaryMediastinalLargeB-CellLymphoma.In:DreylingM,WilliamsME,editors.RareLymphomas.2014.鑒別診斷主要包括經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（CHL）,縱膈灰區(qū)淋巴瘤（MGZL）等DLBCL亞型第13頁/共44頁PMLBCL遺傳學(xué)異常SteidlC,etal.Blood2011;118(10):2659-2669.第14頁/共44頁PMLBCL的PDL(9p24.1)異常GreenMR,etal.Blood.2010;116(17):3268-3277第15頁/共44頁PMLBCL的PDL(9p24.1)異常TwaDDW,etal.Blood.2014;123(13):2062-2065.第16頁/共44頁PMLBCL的PDL(9p24.1)異常GreenMR,etal.Blood.2010;116(17):3268-3277第17頁/共44頁PMLBCL的診斷、分期及預(yù)后因素JohnsonP,etal.PrimaryMediastinalLargeB-CellLymphoma.In:DreylingM,WilliamsME,editors.RareLymphomas.2014.第18頁/共44頁PMBCL的預(yù)后：

BritishColumbia經(jīng)驗OSPFSPMBCLPMBCLDLBCLDLBCLPMBCL患者的OS和PFS優(yōu)于普通DLBCLSavageKJ.AnnalsofOncology.2006;17:123–130.第19頁/共44頁ESMO指南對PMBCL治療的推薦原發(fā)縱膈大B細胞淋巴瘤的治療較為特殊。R-CHOP21并不是確定的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇，放療也存在爭議TillyH,etal.AnnalsofOncology.2012;23(Supplement7):vii78–vii82第20頁/共44頁NCCN對PMBCL的治療推薦TillyH,etal.AnnalsofOncology.2012;23(Supplement7):vii78–vii82第21頁/共44頁目錄PMBCL的背景和疾病特征PMBCL的診斷和鑒別診斷PMBCL的治療方法美羅華前時代PMBCL的治療選擇美羅華時代PMBCL的治療選擇ASCT在PMBCL治療中的地位局部鞏固放療在PMBCL治療中的地位治療后殘留病灶的隨訪：PET-CTPMBCL是否需要中樞預(yù)防第22頁/共44頁美羅華前時代

更強的化療方案聯(lián)合放療是主要治療手段TodeschiniG,etal.BrJCancer2004;90(2):372-376.ZinzaniPL,etal.Haematologica2002;87(12):1258–64.強烈化療顯示了生存優(yōu)勢，OS率達到80%左右，遠優(yōu)于CHOP方案第23頁/共44頁多項研究表明：更強化療方案±放療有效治療PMBCLZinzaniPL,PiccalugaPP.CurrOncolRep2011;13(5):407-15.第24頁/共44頁放療聯(lián)合化療提高CR率，改善生存MazzarottoR,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys2007;68(3):823-9.ZhuYJ,etal.IntJHematol2011;94(2):178-84.第25頁/共44頁自體干細胞移植顯著提高患者CR率RodríguezJ,etal.HematolOncol2008;26(3):171-8.CairoliR,etal.BoneMarrowTransplant2002;29(6):473-7.第26頁/共44頁CHOP-21±RTvsR-CHOP-21±RT

韓國PMBCL患者AhnHK,etal.IntJHematol2010;91(3):456-63.第27頁/共44頁R-CHOP治療有高危因素的患者預(yù)后不理想AokiT,etal.Haematologica.2014Sep12.第28頁/共44頁利妥昔單抗時代，需要進一步衡量放療的療效與安全性第29頁/共44頁放療在（R）CHOP-21治療中的作用VassilakopoulosTP,etal.Oncologist2012;17(2):239-49.希臘的前瞻性研究分析了76例R-CHOP±RT治療PMBCL的療效，并評估放療對R-CHOP治療有效的患者的作用放療未能顯著改善R-CHOP治療有效的PMBCL患者的FFP和OS第30頁/共44頁BCCA研究：PET-CT指導(dǎo)放療加拿大BCCA的一項研究比較R-CHOP后PET-CT指導(dǎo)放療與常規(guī)使用放療對治療PMBCL患者的影響對于2001-2005接受R-CHOP的患者常規(guī)使用縱膈放療(RT組)2005年后PET被用于化療后評估(PET組)，PET陰性的患者僅觀察，對于陽性的患者給予鞏固放療SavageKJ,etal.2012ASHabstract303.第31頁/共44頁BCCA研究：PET-CT指導(dǎo)放療SavageKJ,etal.2012ASHabstract303.第32頁/共44頁放療在PMBCL治療中是否仍然必要？等待隨機研究的結(jié)果/show/NCT01599559第33頁/共44頁Juweidetal,JClinOncol.2007Feb10;25(5):571-578.

利妥昔單抗時代，一線治療還需要自體干細胞移植？第34頁/共44頁RodríguezJ,etal.HematolOncol2008;26(3):171-8.第35頁/共44頁PoireX,etal.ExperRevHematol2009;2(1):31-6.第36頁/共44頁

PET-CT評估療效第37頁/共44頁PET-CT對PMBCL的意義MartelliM,etal.JClinOncol2014;32(17):1769–75.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline)Non-Hodgkin’sLymphomas,version4,2014.MoskowitzC,etal.2010ASHabs420.第38頁/共44頁IELSG-26研究PET評估標(biāo)準(zhǔn)MartelliM,etal.JClinOncol2014;32(17):1769–75.第39頁/共44頁化療免疫治療完成后PET-CT評估MartelliM,etal.JClinOncol2014;32(17):1769–75.第40頁/共44頁PMBCL中基線功能性18-FDG

PET-CT參數(shù)的預(yù)后價值MartelliM,etal.JClinOncol2014;32(17):1769–75.第41頁/共44頁PMBCL是否需要中樞預(yù)防ESMO指南2012對中樞預(yù)防的推薦1IPI≥3分（尤其是）結(jié)外病變＞1處LDH高于正常睪丸淋巴瘤必須接受預(yù)防鼻旁竇、上頸部和骨髓浸潤