第十三鎮(zhèn)靜催眠藥演示文稿

第十三鎮(zhèn)靜催眠藥演示文稿當前1頁，總共42頁。優(yōu)選第十三鎮(zhèn)靜催眠藥當前2頁，總共42頁。思考題：1.苯二氮卓類藥物的藥理作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)是什么?2.為什么地西泮?3.目前臨床上較少用巴比妥類藥物鎮(zhèn)靜催眠的原因是什么?當前3頁，總共42頁。指對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有選擇抑制，能夠抗焦慮和起到催眠作用的藥物。小劑量安靜、思睡；解除焦慮、煩躁鎮(zhèn)靜藥（sedative）加大劑量誘導(dǎo)入睡、改善睡眠狀態(tài)催眠藥（hypnotic）大劑量產(chǎn)生麻醉鎮(zhèn)靜催眠藥當前4頁，總共42頁。19世紀：水合氯醛，副醛，烏拉坦20世紀：

1912年苯巴比妥

1961年氯氮（利眠寧）苯二氮類21世紀從苯二氮類向非苯二氮類發(fā)展

鎮(zhèn)靜催眠藥的發(fā)展史當前5頁，總共42頁。生理睡眠和藥物睡眠慢波睡眠（slowwavesleep）非快動眼睡眠（nonrapideyemovement）快波睡眠（fastwavesleep）快動眼睡眠（rapideyemovement）當前6頁，總共42頁。生理性睡眠快動眼睡眠(REM)非快動眼睡眠(NREM)眼動活躍ⅠⅡⅢⅣ淺睡眠

深睡眠大腦皮層高度抑制多夢消耗物質(zhì)補充呼吸快，HR快生長激素達高峰骨骼肌松弛軀體生長發(fā)育智力、記憶軀體休息當前7頁，總共42頁。常用藥物苯二氮卓類（benzodiazepines，BZ）安定、氯氮卓、去甲羥基安定、氟安定、硝基安定、舒樂安定巴比妥類苯巴比妥、異戊巴比妥、硫噴妥其他類鎮(zhèn)靜催眠藥水合氯醛當前8頁，總共42頁。

失眠——用藥——催眠（REM縮短）——停藥——REM顯著延長，噩夢增加，慢性病發(fā)作率增加——睡眠欠佳——促使病人再次用藥。

當前9頁，總共42頁。藥物治療失眠的基本原則1.應(yīng)用最小有效劑量2.間斷用藥（每周2~4次）3.短期用藥（不超過3~4周）4.逐漸停藥5.防止停藥后復(fù)發(fā)當前10頁，總共42頁。第一節(jié)：苯二氮卓類屬1,4-苯并二氮卓的衍生物激動劑:5位-苯環(huán)

R7位-吸電子基團

(Cl或NO2)拮抗劑:5位-酮基

4位-甲基

(氟馬西尼)當前11頁，總共42頁。分類

長效類:T1/2>24h

地西泮（安定）、氟西泮中效類：T1/2:6-24h

氯氮卓、硝西泮、艾司唑侖短效類：T1/2<6h

三唑侖、奧沙西泮當前12頁，總共42頁。安定（地西泮；valium，diazepam）體內(nèi)過程吸收：口服吸收完全，1小時左右血藥濃度達高峰，而肌內(nèi)注射吸收不規(guī)則，血藥濃度亦較低。分布：其脂溶性高，靜脈注射后很快透過血腦屏障，隨后大量分布到脂肪組織，再分布相t1/2約1小時。當前13頁，總共42頁。代謝：在肝藥酶作用下轉(zhuǎn)化為具有活性的去甲安定，并進一步轉(zhuǎn)化為去甲羥安定。排泄：原型藥物及其代謝物最終與葡萄糖醛酸結(jié)合失活，經(jīng)腎排出。當前14頁，總共42頁。氯氮卓去甲氯氮卓*地莫西泮*去甲地西泮*奧沙西泮*結(jié)合物三唑侖α-羥代謝物氟西泮羥乙基氟西泮去烷基氟西泮腎排泄圖14-1苯二氮卓類的代謝Diazepam地西泮當前15頁，總共42頁。作用與應(yīng)用抗焦慮鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥抗癲癇作用：拮抗戊四唑和印防己毒素誘發(fā)的動物驚厥，對于電驚厥和士的寧誘發(fā)的驚厥效果差。用途：破傷風、子癇、藥物中毒和小兒高熱驚厥等。靜脈注射用于癲癇持續(xù)狀態(tài)（首選）。中樞性肌松作用作用：抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)下行系統(tǒng)對脊髓神經(jīng)元的易化作用，較大劑量時抑制脊髓多突觸反射。用途：大腦麻痹，腦血管意外或脊髓損傷引起的肌僵直；緩解關(guān)節(jié)病變、腰肌勞損等所致肌肉痙攣。當前16頁，總共42頁。二、作用機制

苯二氮卓類的中樞作用與作用于不同部位的GABAA受體有關(guān)例如：

抗焦慮作用——杏仁核和海馬內(nèi)的受體鎮(zhèn)靜催眠作用——腦干核內(nèi)的受體GABAA受體是一個大分子復(fù)合體，為配體－門控性Cl-通道，其周圍含有5個結(jié)合位點（GABA、BDZ、巴比妥、印防己毒素、神經(jīng)甾體）當前17頁，總共42頁。當前18頁，總共42頁。苯二氮卓類GABA識別部位巴比妥類Cl－GABA當前19頁，總共42頁。

GABA作用于GABAA受體→GABAA受體興奮→細胞膜對Cl-通透性↑→Cl-大量進入細胞膜內(nèi)引起超級化→神經(jīng)興奮性↓BDZ：①促進GABA與GABAA受體結(jié)合②增加Cl-通道開放的頻率從而增強GABA對GABAA受體的作用而產(chǎn)生中樞抑制效應(yīng)當前20頁，總共42頁。作用機制BDZ+BDZ1-RBDZ+BDZ1-R復(fù)合物

促GABA與GABAR結(jié)合

Clˉ通道開放頻率↑

Clˉ通道內(nèi)流↑

細胞內(nèi)超極化當前21頁，總共42頁。本類鎮(zhèn)靜催眠作用的優(yōu)點1安全2耐受性輕3反跳現(xiàn)象輕4嗜睡和運動失調(diào)等不良反應(yīng)輕當前22頁，總共42頁。五、不良反應(yīng)1.一般不良反應(yīng)：頭昏、嗜睡、乏力、記憶力下降、早醒、共濟失調(diào)等2.靜脈注射過快可抑制呼吸和心血管系統(tǒng)當前23頁，總共42頁。3.長期應(yīng)用還可產(chǎn)生耐受性以及精神和軀體依耐性，停用本類藥物可出現(xiàn)戒斷癥狀，與巴比妥類相比，本類藥物發(fā)生戒斷癥狀較遲、較輕4.過量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制。過量中毒時除采用洗胃，對癥治療外，還可采用特效拮抗藥氟馬西尼5.偶有過敏反應(yīng)如皮疹、白細胞減少等。

當前24頁，總共42頁。六、藥物相互作用

中樞抑制藥、乙醇和本品合用，中樞抑制作用可相加或增強，易出現(xiàn)思睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，嚴重者可致死。如臨床需合用時宜降低劑量，并密切監(jiān)護病人當前25頁，總共42頁。其他苯二氮卓類藥物氯氮卓（利眠寧chlordiazepoxide，librium）口服吸收慢。主要用于焦慮癥，神經(jīng)官能癥，失眠癥。去甲羥基安定（奧沙西泮，oxaxepam）抗焦慮作用強。氟安定（氟西泮，flurazepam）作用持久，連續(xù)用藥催眠作用增強。用于各種失眠癥。當前26頁，總共42頁。其他苯二氮卓類藥物硝基安定（硝西泮，nitrazepam）催眠作用顯著，抗驚厥作用強。主要用于失眠，焦慮癥及癲癇持續(xù)狀態(tài)。舒樂安定（艾司唑侖，estazolam）口服吸收快，半衰期短。鎮(zhèn)靜催眠作用強，主要用于焦慮、失眠、緊張恐懼和術(shù)前鎮(zhèn)靜。當前27頁，總共42頁。第二節(jié)巴比妥類

巴比妥類是巴比妥酸的衍生物，巴比妥酸本身并無中樞抑制作用，C5上的兩個氫原子被不同基團取代后獲得一系列具有中樞抑制作用的巴比妥類衍生物當前28頁，總共42頁。巴比妥類（barbiturates）分類藥物作用維持時間主要用途長效苯巴比妥6~8小時抗驚厥中效戊巴比妥，異戊巴比妥3~6小時抗驚厥，鎮(zhèn)靜催眠短效司可巴比妥2~3小時抗驚厥，鎮(zhèn)靜催眠超短效硫噴妥0.25小時靜脈麻醉當前29頁，總共42頁。體內(nèi)過程口服巴比妥類均快速而完全吸收，一般10～60分鐘起效。硫噴妥脂溶性很高，靜脈注射后很快進入中樞發(fā)揮作用，作用持續(xù)時間較短。苯巴比妥脂溶性低，吸收、入腦、起作用均慢。消除方式：脂溶性高：經(jīng)肝藥酶代謝，代謝產(chǎn)物由腎臟排出。脂溶性低：原形由腎臟排出，排泄慢。尿液pH值排泄影響較大。當前30頁，總共42頁。【體內(nèi)過程】特點

1.易吸收、易分布，也易通過胎盤和血腦屏障2.脂溶性高的（如司可巴比妥）在肝臟代謝，故其作用持續(xù)時間短

脂溶性低的（如苯巴比妥）以原形從腎臟排泄3.苯巴比妥等中毒時可堿化尿液促進其排泄當前31頁，總共42頁?！舅幚碜饔谩?/p>

對中樞表現(xiàn)為普遍性抑制作用。隨著劑量的增加，中樞抑制作用逐漸增強，相繼呈現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥及抗癲癇、麻醉等作用

1.中樞抑制作用

(1)鎮(zhèn)靜、催眠

小劑量→鎮(zhèn)靜：緩解焦慮、煩躁不安狀態(tài)中劑量→催眠:縮短入睡時間，減少覺醒次數(shù)、延長睡眠時間

缺點：可縮短REMS，改變正常睡眠模式，停藥REMS易反跳性延長，伴多夢。另外，易產(chǎn)生耐受性和依賴性；誘導(dǎo)肝藥酶；過量可產(chǎn)生嚴重中毒（抑制呼吸中樞而死亡）當前32頁，總共42頁。（2）抗驚厥、抗癲癇大于催眠劑量的巴比妥類可保護動物耐受10倍致死量的士的寧及戊四氮而免于驚厥而致死。臨床用于小兒高熱、破傷風、子癇、腦膜炎及中樞興奮藥引起的驚厥（3）麻醉及麻醉前給藥

如硫噴妥納靜脈注射可產(chǎn)生短暫的麻醉作用。2.對呼吸和心血管系統(tǒng)的影響

大劑量對呼吸中樞有明顯的抑制作用，同時可引起心輸出量減少，血壓下降（4）增強中樞抑制藥作用酒精當前33頁，總共42頁?！咀饔脵C制】巴比妥類有擬似或促進Y一氨基丁酸(GABA)的作用,提高腦內(nèi)GABA濃度巴比妥類可能與GABA受體、苯二氮卓受體偶聯(lián)的氯離子通道結(jié)合，引起蛋白質(zhì)性離子通道構(gòu)型改變，促進Cl-內(nèi)流，引起膜的超極化

與苯二氮卓類藥物不同，巴比類主要延長CI-通道的開放時間（而不是增加Cl-通道開放的頻率）當前34頁，總共42頁。不良反應(yīng)和注意事項常見的不良反應(yīng)有“宿醉”現(xiàn)象，翌日出現(xiàn)頭暈、乏力、困倦、惡心等。巴比妥類誘導(dǎo)肝藥酶產(chǎn)生，加速自身代謝，產(chǎn)生耐受性。也加速其它一些藥物如皮質(zhì)激素、苯妥英、香豆素類等的代謝。長期應(yīng)用巴比妥類易成癮，應(yīng)避免濫用。偶見過敏反應(yīng)，如皮炎、皮疹等。

當前35頁，總共42頁。中毒及解救中毒劑量為催眠劑量的5～10倍。主要表現(xiàn)：深度昏迷、呼吸抑制、反射減弱或消失、血壓降低甚至休克。解救原則：對因治療（排除毒物）消化道：KMnO4洗胃；Na2SO4導(dǎo)瀉血液：透析腎臟：NaHCO3堿化尿液 強迫利尿：飲水、輸液、利尿藥對癥治療維持呼吸及循環(huán)功能：人工呼吸、輸液、保溫、使用升壓藥。當前36頁，總共42頁?！舅幬锵嗷プ饔谩?/p>

苯巴比妥是肝藥酶誘導(dǎo)劑，提高藥酶活性，不僅加速自身代謝，還可加速其它藥物經(jīng)肝代謝。當前37頁，總共42頁。第三節(jié)其他鎮(zhèn)靜催眠藥水合氯醛:入睡快、催眠作用強而確切，不影響REMS，用于頑固性失眠或其他藥無效者。大劑量亦用于子癇、破傷風、小兒高熱等。缺點：安全范圍小。大劑量對心、肝、腎均有損害甲丙氨酯（眠爾通、安寧）可用于老年失眠患者，但影響REMS，易反跳丁螺環(huán)酮：與BDZ不同，無鎮(zhèn)靜、抗驚、抗癲作用，但有顯著的抗焦慮作用，通過抑制中樞5－HT遞質(zhì)系統(tǒng)而產(chǎn)生作用當前38頁，總共42頁。其他鎮(zhèn)靜催眠藥藥物作用特點主要用途水合氯醛口服易吸收，15’起效，作用維持6~8小時。沒有宿睡現(xiàn)象。大劑量有抗驚厥作用。催眠，用于頑固性失眠及其他藥物無效的失眠。破傷風、子癇。甲丙氨酯（安寧，眠爾通）口服易吸收，催眠效果好。兼有抗焦慮作用。鎮(zhèn)靜、抗焦慮、催眠當前39頁，總共42頁。新型抗焦慮和催眠藥丁螺環(huán)酮（buspir