糖皮質激素臨床應用基礎

關于糖皮質激素臨床應用基礎第一頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三2AdrenocorticalHormones腎上腺皮質：球狀帶：鹽皮質激素

(Mineralocorticoids,MC)

束狀帶：糖皮質激素

(Glucocorticoids,GC)

網(wǎng)狀帶：性激素(sexhormones)第二頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三3糖皮質激素分泌的調(diào)節(jié)正常人皮質激素的分泌有晝夜節(jié)律性，午夜12時血濃度最低，凌晨漸升高，上午8-10時最高，此節(jié)律性變化受ACTH影響。第三頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三4下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamus-pituitary-adrenalaxis,

HPA

軸)第四頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三5

第五頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三6GCs的服用時間夜間或睡前口服會破壞凌晨低谷,就不會產(chǎn)生8時的高峰每日三次口服會嚴重擾亂生理激素分泌規(guī)律,長期用藥損害HPA軸第六頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三7代謝過程糖皮質激素類藥物的消除主要在肝臟，最后代謝產(chǎn)物自尿中排出。通過糞便和膽汁的排泄很少第七頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三8化學結構及構效關系1、共同的結構特點：

C3有酮基，

C4-5有雙鍵，

C17上的二碳側鏈(即C20羰基和C21羥基)為生理活性所必需。第八頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三9O123456A7891019B11121314C15161718DC

CHOH=

O2021OH=O

C1-2為雙鍵以及C6引入-CH3則抗炎作用增強,水鹽代謝作用減弱；

C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強,水鹽代謝作用更弱。經(jīng)過結構改造，合成的糖皮質激素的結構特點：第九頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三10內(nèi)源性糖皮質激素可的松C11位羥化第十頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三11內(nèi)源性糖皮質激素特點正常成人每日分泌量20mg，應激狀態(tài)下≥100mg與血漿蛋白結合較多達90%，其中80%與皮質醇結合球蛋白(CBG)結合、10%與血漿白蛋白結合，游離型較少在血漿和組織中的半衰期較短，僅為60-90min第十一頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三12外源性糖皮質激素糖皮質激素活性4鹽皮質激素活性0.8C1=C2雙鍵結構無需肝臟代謝活化糖皮質活性鹽皮質活性親脂性增加糖皮質活性↗5鹽皮質活性↘0.5親脂性增加糖皮質活性20鹽皮質活性0第十二頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三13外源性糖皮質激素的特點與血漿CBG結合較少，游離部分多；在血漿和組織中的半衰期較長，作用較持久；生物活性較天然腎上腺糖皮質激素強，增強了抗炎或免疫抑制作用，減輕了水、鈉潴留等不良反應。第十三頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三14藥物名稱抗炎強度（糖代謝比值）水鹽代謝比值（水鈉潴留強度）等效劑量(mg)短效糖皮質激素(t1/2<12h)可的松0.80.825氫化可的松1120中效糖皮質激素(t1/2=18-36h)潑尼松40.65潑尼松龍40.65甲潑尼龍50.54長效糖皮質激素(t1/2>36h)地塞米松20-3000.75倍他米松25-3000.6糖皮質激素糖鹽代謝作用第十四頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三15激素名稱血漿半衰期(h)生物半衰期(h)短效可的松0.58-12氫化可的松1.68-12中效潑尼松2.6-318-36潑尼松龍2-418-36甲潑尼龍2-318-36長效地塞米松3-636-54倍他米松3-636-54

糖皮質激素半衰期(血漿和生物)

第十五頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三16皮質激素對HPA軸抑制作用HPA軸抑制時間(天)氫化可的松11.25–1.50潑尼松41.25–1.50潑尼松龍41.25–1.50甲強龍51.25–1.50氟羥潑尼松龍52.25倍他米松503.25地塞米松502.75糖皮質激素對HPA軸的抑制人民衛(wèi)生出版社《藥理學》第五版P.289第十六頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三17第十七頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三18生理劑量：影響正常物質代謝，維持機體自身穩(wěn)定超生理劑量：影響正常物質代謝外，抗炎、免疫抑制和抗休克等藥理作用替代療法適用于治療腎上腺皮質功能不全癥（腎上腺危象和Addison’s?。?、腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切除術后。第十八頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三19糖皮質激素的允許作用兒茶酚胺類、性激素、甲狀腺激素等。第十九頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三20生理作用

1、糖代謝

2、蛋白質代謝

3、脂肪代謝

4、對水鹽代謝的影響

5、對血細胞生成與破壞的影響

6、對血管反應的影響

7、在應激反應中的作用第二十頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三211、糖代謝

Glucosemetabolism①促進糖原異生（gluconeogenesis），②減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程，③減少外周組織對葡萄糖的攝取和利用，

從而使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。禁忌癥：嚴重糖尿病不良反應：加重、誘發(fā)糖尿病第二十一頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三222、蛋白質代謝（proteinmetabolism）

促進蛋白質分解；

大劑量皮質激素還能抑制蛋白質的合成，血清中氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成負氮平衡，久用能致生長減慢，肌肉消瘦、皮膚變薄、淋巴組織萎縮和傷口愈合延緩等。第二十二頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三233、脂肪代謝（fatmetabolism）加速脂肪的分解，抑制其合成。血漿中甘油和脂肪酸增加，可進入肝臟，促進糖異生。

不良反應：脂肪重新分布：形成滿月臉、水牛背和向心性肥胖。胰島素分泌↑→促進脂肪堆積→四肢不敏感、面背部敏感第二十三頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三244、水和電解質代謝（waterandsaltmetabolism）糖皮質激素也有較弱的鹽皮質激素的作用，能儲鈉排鉀。增加腎小球濾過率和拮抗抗利尿激素，產(chǎn)生利尿作用。糖皮質激素排鈣增加，可抑制鈣、磷在腸道的吸收和在腎小管的重吸收，過多時可引起低血鈣。不良反應：潴鈉高血壓水腫心衰排鉀肌無力代謝性堿中毒不良反應：骨質疏松第二十四頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三25其他5.對血細胞生成與破壞的影響：

增強骨髓對紅細胞和血小板的造血功能。6、對血管反應的影響：

提高血管平滑肌對去甲腎上腺素的敏感性，降低毛細血管的通透性。7、在應激反應中的作用：

環(huán)境中一切有害刺激，作用于機體，引起機體一系列生理功能變化，以適應上述種種有害刺激，都稱為應激反應。在這一反應中，各種刺激→ACTH和GC↑→各種生理效應。increaseresistancetostress第二十五頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三26

藥理作用

1：抗炎作用2：免疫抑制作用3：抗毒素作用：4：抗休克作用5：對血細胞及造血系統(tǒng)的作用6：對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用7：對消化系統(tǒng)的作用第二十六頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三27對抗各種原因所致炎癥（物理、化學、生物、免疫等）對炎癥反應的各個階段均有抑制作用在各種急性炎癥的早期，應用糖皮質激素可減輕炎癥早期的滲出、水腫、毛細血管擴張、白細胞浸潤和吞噬等反應，從而改善炎癥早期出現(xiàn)的紅、腫、熱、痛等臨床癥狀

；在炎癥后期，應用糖皮質激素可抑制毛細血管和成纖維細胞的增生，抑制膠原蛋白、粘多糖的合成及肉芽組織增生，從而防止炎癥后期的粘連和瘢痕形成，減輕炎癥的后遺癥但必須注意，炎癥反應是機體的一種防御功能，炎癥后期的反應也是組織修復的重要過程，故糖皮質激素在抑制炎癥、減輕癥狀的同時，也降低了機體的防御和修復功能，可導致感染擴散和延緩創(chuàng)口愈合

1、抗炎作用第二十七頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三28磷脂花生四烯酸磷脂酶A2脂氧化酶 環(huán)氧化酶白三烯 前列腺素

NSAID’sCOXICOXII保護性PG致炎癥PGGCS糖皮質激素是最強的抗炎癥藥物第二十八頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三29①巨嗜細胞的吞噬和處理↓，淋巴細胞的識別↓、淋巴母細胞的增殖↓；②加速敏感動物淋巴細胞的破壞和解體→血中淋巴球↓人淋巴細胞移行至組織→血中淋巴球↓；③治療量抑制細胞免疫，從而抑制遲發(fā)性過敏反應和異體器官移植的排斥反應，也減輕一些自身免疫性疾病的癥狀；④大劑量干擾體液免疫，抗體生成減少；⑤消除免疫反應所致的炎癥反應?？惯^敏作用機制

免疫反應可引起肥大細胞脫顆粒而釋放組胺、5-羥色胺、過敏性慢反應物質、緩激肽等，GC可減少過敏物的釋放。2.免疫抑制作用與抗過敏作用第二十九頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三30

抗毒作用：提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力（1）穩(wěn)定溶酶體膜而減少內(nèi)源性致熱源的釋放（2）抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的反應性?？剐菘耍嚎寡?、免疫抑制、抗毒作用的綜合結果，也與以下因素有關：

①擴張痙攣收縮的血管，心肌收縮力增加，心輸出量增加;②抑制炎性因子產(chǎn)生，降低血管對縮血管物質敏感性—擴管，改善微循環(huán);③穩(wěn)定溶酶體膜，阻止或減少蛋白水解酶(proteinase)的釋放，減少心肌抑制因子（MDF）的形成（MDF可使心肌收縮力下降，心輸出量減少，內(nèi)臟血管收縮）3.抗毒抗休克作用第三十頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三31

退熱作用抑制體溫中樞對致熱原的反應、穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱原的釋放血液與造血系統(tǒng)

三增加：紅細胞、血紅蛋白增加；血小板增多，提高纖維蛋白原濃度，凝血時間加快；提高中性白細胞數(shù)量（但其功能下降）；

三減少：淋巴細胞、單核細胞、嗜酸嗜堿性粒細胞數(shù)量減少4.其他作用第三十一頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三32中樞神經(jīng)系統(tǒng)減少腦中γ–氨基丁酸的濃度，提高中樞興奮性；可誘發(fā)精神失常。（精神病、癲癇患者慎用）消化系統(tǒng)胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促進消化大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍骨骼骨質脫鈣，骨質疏松第三十二頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三33

臨床應用

1、腎上腺皮質功能減退癥:替代療法

2、嚴重感染或炎癥3.過敏性疾病和自身免疫性疾病4.抗休克:①早短大,②輔助

5、血液病:1)溶血性貧血,血小板減少,粒細胞減少,再障。

2)急性淋巴細胞性白血病、淋巴瘤6、治療器官移植排異反應，與其它免疫抑制劑合用。第三十三頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三34激素臨床應用原則--感染性疾病適應癥：對重癥休克疑有腎上腺皮質功能低下（如流行性腦脊髓膜炎）、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、長期使用糖皮質激素或出現(xiàn)兒茶酚胺抵抗性休克時可以使用。感染性休克患者不主張大劑量應用糖皮質激素可給予氫化可的松3～5mg?kg-1?d-1或甲潑尼龍2～3mg?kg-1?d-1，分2～3次給予，療程3～5天。第三十四頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三35小結中效激素用于抗炎治療和免疫抑制，HPA軸抑制作用相對較弱甲潑尼龍：糖/鹽作用比較好,長期服用療效穩(wěn)定，適用于肝功能不全患者。注射劑可用于靜脈，做沖擊治療。潑尼松(龍)：糖/鹽作用比次之，可長期服用，潑尼松龍適用于肝功能不全患者，不宜使用潑尼松。長效激素生物半衰期長，HPA軸抑制作用長而強，不宜長期使用抗炎治療指數(shù)高，用藥劑量小適合短期使用可用于其他糖皮質激素反應不佳或無效的場合第三十五頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三36具有生理活性的是：氫化可的松沒有生理活性，是無活性代謝物的是：可的松兩者之間的關系是：在代謝中相互轉化發(fā)生代謝轉換的部位是：肝臟內(nèi)源性糖皮質激素：

氫化可的松vs可的松第三十六頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三37具有生理活性的是：潑尼松龍（強的松龍）沒有生理活性，是無活性代謝物的是：潑尼松（強的松）兩者之間的關系是：在代謝中相互轉化發(fā)生代謝轉換的部位是：肝臟潑尼松龍(強的松龍)vs潑尼松(強的松)藥代動力學：代謝差異：肝功能障礙患者適于直接使用活性成分潑尼松龍（強的松龍），潑尼松不能有效代謝成為活性產(chǎn)物。藥效學：作用完全相同，可等劑量交換使用第三十七頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三38GCs的ADR的預防與監(jiān)測應用生理劑量作為替代治療時，無明顯不良反應應用藥理劑量時，不良反應多與療程、劑量、用藥種類、用法及給藥途徑等有密切關系。采用預防GCs副作用的措施：補鉀、補鈣、護胃、合理膳食等注意監(jiān)測GCs的不良反應：血糖、血壓、電解質、情緒改變、消化道潰瘍、青光眼、白內(nèi)障等注意GCs與其他藥物的相互作用：不良反應的疊加、酶代謝第三十八頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三39GCs與其他藥物的相互作用主要考慮以下相關因素：不良反應的疊加致潰瘍藥物：非甾體解熱鎮(zhèn)痛藥致感染藥物：免疫抑制劑，疫苗致高血糖藥物：噻嗪類利尿藥致精神癥狀藥物：三環(huán)類抗抑郁藥致水腫藥物：蛋白質同化激素致高眼壓藥物：阿托品酶代謝影響苯巴比妥、苯妥英、利福平等肝藥酶誘導劑可加快皮質激素代謝，故同用時需適當增加劑量紅霉素、克拉霉素、口服避孕藥等肝酶抑制劑可減慢皮質激素代謝，同用時應適當減少劑量第三十九頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三40糖皮質激素減量方法----避免停藥綜合征原則：一般應遵循“先快后慢”“先大后小”避免撤藥綜合癥：長期服用糖皮質激素后，一旦減量或停用時，由于HPA軸被抑制，自身腎上腺皮質激素分泌不足，會出現(xiàn)乏力、困倦、納差、周身不適等癥狀，稱為“激素撤藥綜合癥”，應注意與疾病復發(fā)相鑒別。一般在病情活動時一日量宜分次給藥，病情穩(wěn)定后改為模擬激素生理分泌周期，晨起1次頓服給藥或間日頓服給藥。第四十頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三41盡量避免使用糖皮質激素的情況1.對糖皮質激素類藥物過敏；2.嚴重精神病史；3.癲癇；4.活動性消化性潰瘍；5.新近胃腸吻合術后；6.骨折；7.創(chuàng)傷修復期；8.單純皰疹性角、結膜炎及潰瘍性角膜炎、角膜潰瘍；9.嚴重高血壓；10.嚴重糖尿??；11.未能控制的感染（如水痘、真菌感染）；12.活動性肺結核；13.較嚴重的骨質疏松；14.妊娠初期及產(chǎn)褥期；15.尋常型銀屑病。但是，若有必須用糖皮質激素類藥物才能控制疾病，挽救患者生命時，如果合并上述情況，可在積極治療原發(fā)疾病、嚴密監(jiān)測上述病情變化的同時，慎重使用糖皮質激素類藥物糖皮質激素類藥物臨床應用指導原則第四十一頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三42藥物治療相關影響因素有效性安全性具有較短的生物半衰期沒有鹽皮質激素作用對HPA軸抑制作用小具有較強的抗炎活性治療指數(shù)高起效快藥效平穩(wěn)肝功能不全是否適用激素名稱抗炎活性HPA軸抑制作用肝功能不全中效潑尼松中等(4)較弱可長期使用×潑尼松龍中等(4)較弱可長期使用√甲強龍中等(5)較弱可長期使用√長效地塞米松強效(20-30)最強不能長期使用√倍他米松強效(25-30)最強不能長期使用√合理選擇藥物第四十二頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三43中效激素用于抗炎治療，HPA軸抑制作用相對較弱甲強龍：糖/鹽作用比較好,長期服用療效穩(wěn)定，適用于肝功能不全患者。注射劑可用于靜脈，做沖擊治療。潑尼松(龍)：糖/鹽作用比次之，可長期服用，潑尼松龍適用于肝功能不全患者，不宜使用潑尼松。長效激素生物半衰期長，HPA軸抑制作用長而強，不宜長期使用抗炎治療指數(shù)高，用藥劑量小適合短期使用可用于其他糖皮質激素反應不佳或無效的場合第四十三頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三44給藥劑量長期服用維持劑量：強的松>2.5~15mg/d小劑量：強的松＜0.5mg·kg-1·d-1中劑量：強的松0.51.0mg·kg-1·d-1大劑量：強的松＞1.0mg·kg-1·d-1沖擊劑量：甲強龍7.5~30mg·kg-1·d-1第四十四頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三45呼吸科常用吸入型糖皮質激素的每天劑量（μg）藥物低劑量中劑量高劑量二丙酸倍氯米松200～500500～1000>1000～2000布地奈德200～400400～800>800～1600丙酸氟替卡松100～250250～500>500～1000環(huán)索奈德80～160160～320>320～1280第四十五頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三46

腎上腺皮質激素類藥物的給藥途徑全身用藥(口服、注射)局部用藥治療皮膚、眼、耳、鼻、喉、呼吸道等疾病應根據(jù)疾病種類及病情輕重程度選擇不同的給藥途徑根據(jù)病情變化適時改換給藥途徑第四十六頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三47糖皮質激素類藥物老年患者用藥警惕高血壓警惕糖尿病警惕更年期后女性骨質疏松加重

第四十七頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三48糖皮質激素類藥物兒童用藥全身用藥，須十分慎重，可抑制患兒生長和發(fā)育,長期服用發(fā)生骨質疏松癥、股骨頭缺血性壞死、青光眼、白內(nèi)障的危險性增加采用短效或中效制劑，避免使用長效制劑(如地塞米松)口服中效制劑隔日療法可減輕對生長的抑制作用。須密切觀察不良反應。對于有腎上腺皮質功能減退患兒的治療,激素用量應根據(jù)體表面積而定，如果按體重計算則易發(fā)生過量，尤其是嬰幼兒和矮小或肥胖的患兒。局部用藥吸入型糖皮質激素布地奈德批準用于兒童正確使用吸入裝置，保證劑量準確吸入后漱口并吐出第四十八頁，共五十三頁，編輯于2023年，星期三49全身用糖皮質激素類藥物妊娠期用藥（氫化）可的松透過胎盤比例小：10%-15%(85%經(jīng)胎盤代謝失活為可的松)可治療孕婦疾患潑尼松（龍