ACEI和ARB藥物臨床應(yīng)用

去甲腎上腺素交感神經(jīng)ACEI和ARB作用機理對比血管緊張素原

血管緊張素Ⅰ血管緊張素Ⅱ

緩激肽

P物質(zhì)腦腓肽無活性碎片

其他AT受體

AT2

受體

AT1

受體

AT1拮抗劑ARB腎素胃促胰酶組織蛋白酶G彈性酶CAGEtPA緊張肽ACE血管緊張素1－7血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管擴張抗增殖凋亡BKB2

受體

血管舒張一氧化氮前列腺素EDHFtPA血管完整性PAI-1……AT(1-7)

受體肽鏈內(nèi)切酶ACE無活性肽第一頁，共43頁。

作用機制：抑制循環(huán)和組織的ACE，使血管緊張素Ⅱ生成減少，同時抑制激肽酶使緩激肽降解減少。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）第二頁，共43頁。

藥物特點：降壓作用明確，具有良好的靶器官保護(hù)和對糖、脂代謝無不良影響心血管事件預(yù)防作用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）第三頁，共43頁。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）JNC7

2003ESC/ESH2003ESC/ESH2007心力衰竭心肌梗死后冠心病高危糖尿病慢性腎病預(yù)防中風(fēng)復(fù)發(fā)心力衰竭心肌梗死后左室功能障礙非糖尿病腎病1型糖尿病腎病蛋白尿心力衰竭心肌梗死史左室功能不全左室肥厚頸動脈動脈硬化代謝綜合癥心房顫動（復(fù)發(fā)）糖尿病非糖尿病腎病蛋白尿/微量白蛋白尿

ACEI臨床應(yīng)用指南：第四頁，共43頁。

Ⅰ類適應(yīng)證：控制血壓（A）

適用于以下高血壓人群：（1）合并左室肥厚及既往心肌梗死的患者（2）合并左室功能不全的患者（3）合并代謝綜合征、糖尿病腎病、CKD、蛋白尿或微量白蛋白尿的患者（4）合并無癥狀性動脈粥樣硬化或周圍動脈疾病或冠心病高危的患者。(A)（一）ACEI用于高血壓患者：適應(yīng)證：

----《高血壓合理用藥指南》（2015）第五頁，共43頁。

利尿劑-阻滯劑ACEIARB鈣拮抗劑醛固酮拮抗劑心力衰竭心肌梗死后冠心病高危糖尿病慢性腎病蛋白尿/微量白蛋白尿ACEI：用于高血壓：TheJNC7Report第六頁，共43頁。

是第一類藥物證明能降低心衰的死亡率

是心衰治療的基石Cornerstone(E.BraunwaldM.Bristow1991,2000)

是從階段A【前心衰(pre-HF)階段】~D（難治性心衰需特殊干預(yù)者）每一階段都推薦應(yīng)用的藥物（二）ACEI用于心衰的適應(yīng)證：第七頁，共43頁。

全部階段A、B、C、D患者

目前尚無心臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常、但有心力衰竭高發(fā)危險的患者-階段A（IIaA）階段B、C、D（IA）全部NYHAI、II、III、IV級患者（IA）

所有慢性收縮性心力衰竭患者；包括無癥狀的左室收縮功能異?；颊叨急仨毷褂肁CEI，而且需要無限期地終生使用除非有禁忌證或不能耐受（二）ACEI用于心衰的適應(yīng)證：ACC/AHA心衰指南-2005第八頁，共43頁。

Ⅰ類適應(yīng)證：AMI最初24h內(nèi)的高?；颊撸ㄐ牧λソ摺⒆笫夜δ墚惓?、無再灌注、大面積心肌梗死）（A）AMI超過24h的心力衰竭或無癥狀左室功能異常患者（A）AMI超過24h的糖尿病或其他高?；颊撸ˋ）所有心肌梗死后患者帶藥出院并長期使用（A）

（三）ACEI用于STEMI患者：適應(yīng)證：第九頁，共43頁。

盡早口服使用，從小劑量開始ACEI應(yīng)在發(fā)病24h內(nèi)開始應(yīng)用（若無禁忌證，溶栓治療后病情穩(wěn)定即可開始使用）AMI早期24h內(nèi)不應(yīng)靜脈注射ACEI大多數(shù)專家認(rèn)為，所有AMI后的患者都需要長期使用ACEI早期因各種原因未使用ACEI的患者，應(yīng)帶藥出院并長期使用

ACEI用于STEMI患者：臨床應(yīng)用問題：第十頁，共43頁。

1、降低系統(tǒng)高血壓

尿蛋白＜1g/d時，血壓應(yīng)降至130/80mmHg

尿蛋白＞1g/d時，血壓應(yīng)降至125/75mmHg。

此時，ACEI（或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑）應(yīng)為首選降壓藥。2、減少尿蛋白排泄

一般而言，蛋白尿較重時ACEI降尿蛋白效果更好，可減少尿蛋白30～50％。糖尿病及高血壓患者，從尿白蛋白排泄率增高開始即應(yīng)該應(yīng)用ACEI。3、延緩腎損害進(jìn)展

通過減少腎臟細(xì)胞外基質(zhì)蓄積（減少產(chǎn)生，促進(jìn)降解），拮抗腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化而延緩腎損害進(jìn)展。這一療效已被許多臨床循證醫(yī)學(xué)試驗驗證?！?005《血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在腎臟病中正確應(yīng)用的專家建議》（四）ACEI的腎保護(hù)作用：第十一頁，共43頁。

Ⅰ類適應(yīng)證：伴有左室收縮功能異?；蛴惺褂肁CEI的其他適應(yīng)證，如高血壓、心肌梗死病史、糖尿病或慢性腎病的患者（A）Ⅱa類適應(yīng)證：所有確診冠心病或其他動脈粥樣硬化性血管疾病患者（B）LVEF正常的低?；颊?，若其各種心血管疾病危險因素得到良好控制、接受了當(dāng)前最佳的治療包括適當(dāng)?shù)难苤亟ㄖ委煟褂肁CEI可作為一種選擇（B）（五）ACEI用于慢性冠心病和其他動脈粥樣硬化性血管疾病第十二頁，共43頁。

禁忌證：血管性水腫、ACEI過敏，妊娠和雙側(cè)腎動脈狹窄為ACEI絕對禁忌證。以下情況慎用：（1）血鉀升高到>6.0mmol/l或血肌酐水平顯著升高[>265μmol/L(3mg/dl)]應(yīng)停用ACEI。（2）輕度腎功能不全[≤265μmol/L(3mg/dl)]或輕度高血鉀證（≤6.0mmol/l）或有癥狀低血壓（收縮壓<90mmHg）時不是禁忌癥，但需要監(jiān)測腎功。

（4）左室流出道梗阻的患者。

不良反應(yīng)：持續(xù)性干咳、低血壓、皮疹、長期應(yīng)用血鉀升高，偶見血管神經(jīng)性水腫等。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）第十三頁，共43頁。繼續(xù)咳嗽低血壓急性腎衰蛋白尿

高鉀血癥血管性水腫胎兒畸形

ADR及處理：第十四頁，共43頁。

咳嗽

通常發(fā)生在用藥1周至數(shù)月之內(nèi)，程度不一，夜間更為多見。慢性咳嗽者，ACEI可能使之加重，應(yīng)慎用ACEI?？人暂^重的患者有時需要停藥，停藥后干咳一般在1周內(nèi)基本消失，并可改用ARB。

ADR及處理：第十五頁，共43頁。

低血壓

少數(shù)患者發(fā)生有癥狀的低血壓，特別是在首劑給藥或加量之后。最常見于使用大劑量利尿劑后、低鈉狀態(tài)、慢性心力衰竭等高血漿腎素活性的患者。

防止方法:①從小劑量開始給藥②先停用利尿劑1～2ｄ,以減少患者對RAS的依賴性。多數(shù)患者經(jīng)適當(dāng)處理后仍適合應(yīng)用ACEI長期治療。

ADR及處理：第十六頁，共43頁。

高鉀血癥

較常見于慢性心力衰竭、老年、腎功能受損、糖尿病、補充鉀鹽或合用保鉀利尿劑、肝素或非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）的患者。

ACEI應(yīng)用后1周應(yīng)復(fù)查血鉀,如血鉀≥6.0ｍｍｏｌ/Ｌ,找出高血鉀的原因和限制鉀攝入，必要時應(yīng)停用ACEI。

ADR及處理：第十七頁，共43頁。

腎功能惡化

（1）急性腎功能衰竭

急性腎功能衰竭多發(fā)生于心力衰竭患者過度利尿、血容量低下、低鈉血癥、雙側(cè)腎動脈狹窄、孤立腎而腎動脈狹窄以及移植腎或合用非甾體類抗炎制劑者。老年心力衰竭患者以及原有腎臟損害的患者特別需要加強監(jiān)測。

ADR及處理：第十八頁，共43頁。

肌酐上升過高（升幅>30%~50%）為異常反應(yīng)，提示腎缺血，應(yīng)停藥，尋找缺血病因并設(shè)法排除（減少利尿劑劑量,腎功能通常會改善，不需要停用ＡＣＥ抑制劑。如因液體潴留而不能減少利尿劑劑量,權(quán)衡利弊以“容忍”輕、中度氮質(zhì)血癥,維持ＡＣＥ抑制劑治療為宜。）待肌酐正常后再用。腎功能異?；颊呤褂肁CEI，以選擇經(jīng)肝腎雙通道排泄的ACEI為好。肌酐>265μmol/L患者應(yīng)用ACEI，尚有爭論。（2）蛋白尿

ACEI也可引起蛋白尿（罕見）。

ADR及處理：第十九頁，共43頁。

血管性水腫

罕見，但有致命危險。癥狀不一，從輕度胃腸功能紊亂（惡心，嘔吐，腹瀉，腸絞痛）到發(fā)生喉頭水腫而呼吸困難及死亡，多發(fā)生在治療第1個月內(nèi)。停用ACEI后幾小時內(nèi)消失。

由于可能是致命性的,因此如臨床上一旦疑為血管神經(jīng)性水腫,患者應(yīng)終生避免應(yīng)用所有的ACEI。

ADR及處理：第二十頁，共43頁。

胎兒畸形

妊娠中晚期孕婦服用ACEI可引起胎兒畸形，包括羊水過少、肺發(fā)育不良、胎兒生長延緩、腎臟發(fā)育障礙、新生兒無尿及新生兒死亡等。新近報道提示，妊娠首3月中服用ACEI也有可能引起胎兒畸形。

ADR及處理：第二十一頁，共43頁。

（1）從小劑量開始，如能耐受，每3~7d將劑量翻倍。

達(dá)到最大耐受量后，即可長期維持應(yīng)用（證據(jù)級別1A）

（2）目前或以往有液體潴留的患者，ACEI須與利尿劑合用，且ACEI起始治療前需注意利尿劑已維持在最合適劑量。如無液體潴留時亦可單獨應(yīng)用。（證據(jù)級別1A）

（3）ACEI一般與β-受體阻滯劑合用，因二者有協(xié)同作用。(1B)

（4）起始治療后1~2周內(nèi)應(yīng)監(jiān)測腎功能和血鉀，以后定期復(fù)查。ACEI臨床應(yīng)用要點：第二十二頁，共43頁。

常用各種藥物根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同分為三類血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）第二十三頁，共43頁。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）第二十四頁，共43頁。巰基類血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）半衰期經(jīng)腎代謝%標(biāo)準(zhǔn)給藥方案腎功衰時給藥卡托普利2h9512.5~25mg,tid6.25~12.5mg,tid卡托普利：口服迅速吸收，生物利用度約75%。也可靜脈注射一小時內(nèi)達(dá)血漿峰值濃度，起效快，作用時間短。適用于高血壓急癥食物可使其口服生物利用度減少25%~30%，應(yīng)在飯前1小時左右用藥。可用于兒童高血壓和心力衰竭，1次0.3mg/kg，一日3次。第二十五頁，共43頁。羧基類血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）半衰期經(jīng)腎代謝%標(biāo)準(zhǔn)給藥方案腎功衰時給藥貝那普利11h885~40mg,qd**2.5~20mg,qd**

賴諾普利12h705~40mg,qd2.5~20mg,qd依那普利11h885~40mg,qd**2.5~20mg,qd**雷米普利13~17h602.5~10mg,qd**

1.25~5mg,qd**

咪達(dá)普利8h2.5~10mg,qd*1.25~5mg,qd**培哚普利3~10h754~8mg,qd1~2mg,qd第二十六頁，共43頁。

藥物名稱效能活性成分是否需轉(zhuǎn)化達(dá)峰時間是否受食物影響排泄適應(yīng)癥用法用量備注貝那普利強效長效否1.5h是腎各型血壓高10-40mg1-2次/日充血性心力衰竭患者2.5-20mg1次/日依那普利持久是（肝臟酯酶水解）1h(3-4h)否腎原發(fā)高血壓初始5-10mg1次/日維持10-20mg最大40mg與利尿劑合用可引起首劑低血壓反應(yīng)（服用利尿劑時應(yīng)提前2-3天停用）腎性高血壓初始5mg或以下1次/日心力衰竭初始2.5mg根據(jù)耐受情況5-20mg1-2次/日賴諾普利緩慢長效否7h否腎原發(fā)性及腎性血壓高和充血性心力衰竭5-40mg1次/日，最大1日80mg雷米普利強效長效是（肝代謝）2-4h否（同一時間服用）腎原發(fā)性高血壓2.5-10mg1次/日晨服與利尿劑合用可引起首劑低血壓反應(yīng)（服用利尿劑時應(yīng)提前2-3天停用）1.25-10mg1次/日非糖尿病腎病急性心肌梗死發(fā)作后的2-9天之后出現(xiàn)的心力衰竭1.25-5mg1次/日咪達(dá)普利持久否2h否腎原發(fā)性血壓高和腎實質(zhì)性病變血壓高5-10mg1次/1日與利尿劑合用可引起首劑低血壓反應(yīng)培哚普利強效長效是（肝轉(zhuǎn)化）1h（3-4h）是（清晨餐前）腎高血壓和充血性心力衰竭4-8mg1次/1日羧基類第二十七頁，共43頁。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）磷酸基類半衰期經(jīng)腎代謝%標(biāo)準(zhǔn)給藥方案腎功衰時給藥福辛普利12h5010~40mg,qd10~40mg,qd福辛普利：為強效、長效ACEI，較卡托普利強3倍。用于高血壓，心力衰竭。肝、腎功能不全者對本藥清除無影響。用法：口服，1日1次10~40mg，最大劑量不超過80mg。注意：與利尿劑合用可引起首劑低血壓反應(yīng)。副作用較少，偶可引起低血壓、氮質(zhì)血癥和血鉀增高。肝腎功能不全及老年患者不需減量。兒童不推薦使用。第二十八頁，共43頁。

作用機制：阻滯組織的血管緊張素Ⅱ受體亞型AT1更充分有效地阻斷血管緊張素Ⅱ的血管收縮、水鈉潴留與組織重構(gòu)作用。血管緊張素受體拮抗劑（ARB）第二十九頁，共43頁。

藥物特點：降壓作用明確，可降低有心血管病史（冠心病、腦卒中、外周動脈病）患者心血管并發(fā)癥的發(fā)生率和高血壓心血管事件危險血管緊張素受體拮抗劑（ARB）降壓起效緩慢，但持久而平穩(wěn)。低鹽飲食或與利尿劑聯(lián)合使用能明顯增強療效一般不引起刺激干咳，持續(xù)治療依從性高。第三十頁，共43頁。

ARB的降壓效應(yīng)的發(fā)揮是通過雙重機制實現(xiàn)的,即通過抑制AII系統(tǒng)中的AT1受體及刺激AT2受體.1.通過與AT1受體結(jié)合,完全阻斷AngII的直接收縮血管作用(包括非ACE途徑生成的AII),降低外周血管阻力;2.通過激活A(yù)T2,可以通過內(nèi)皮細(xì)胞來源的緩激肽和前列腺素的釋放而介導(dǎo)血管擴張劑NO的生成;3.通過抑制醛固酮的分泌,抑制腎小管的水鈉的重吸收,使血壓下降;4.通過抑制AII的促血管平滑肌細(xì)胞,心肌細(xì)胞的增殖作用,防止血管壁增厚和心肌肥厚;5.通過拮抗AII的血管交感神經(jīng)興奮的作用,抑制中樞或外周交感神經(jīng)系統(tǒng)。

ARB在高血壓治療中的作用：第三十一頁，共43頁。

1.ARB治療慢性收縮性心衰是有效的,顯著降低心血管病死亡和病殘,但是未證實相當(dāng)于或是優(yōu)于ACEI,因此作為心力衰竭的二線藥物的地位得到確立.2.ARB可以用于不能耐受ACEI的患者.

ARB在心力衰竭治療中的應(yīng)用：第三十二頁，共43頁。

1.血流動力學(xué)作用:能擴張出球小動脈>入球小動脈,降低球內(nèi)高壓.2.減少蛋白尿:AngII能改變腎小球濾過膜孔徑屏障,增加大孔物質(zhì)的通透性,ARB可以改善腎小球濾過膜選擇通透性.3.ARB還可以抑制細(xì)胞增殖,肥大,減少腎小球細(xì)胞外基質(zhì)蓄積.4.促進(jìn)尿酸的排泄,降低血尿酸水平.流行病學(xué)研究提示,血尿酸升高是心衰,冠心病,糖尿病患者心血管事件發(fā)生的先兆.

ARB在腎臟疾病中的應(yīng)用：第三十三頁，共43頁。ARB和ACEI在腎臟的作用的比較參數(shù)ARBACEI蛋白尿尿酸腎小球濾過率高鉀血癥血壓下降A(chǔ)T2受體刺激緩激肽水平AngII水平第三十四頁，共43頁。

1.ARB在糖尿病腎病中,除了降低球內(nèi)壓,改善濾過膜的通透性以外,目前突破性研究顯示，血管緊張素Ⅱ本身可造成腎小球足突細(xì)胞的形態(tài)改變，促進(jìn)足突細(xì)胞凋亡，使之?dāng)?shù)量下降（足突細(xì)胞越少，蛋白尿就越多）,ARB在糖尿病恰可阻斷這一過程，從而改善足突細(xì)胞的功能，減少蛋白尿。2.ARB預(yù)防２型糖尿病的可能機制有：改善胰島血流、增強胰島素敏感性、減少肝臟胰島素的清除以及促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化。ARB可促進(jìn)大脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樾≈炯?xì)胞，因為小脂肪細(xì)胞對胰島素?zé)o抵抗，因此增加了胰島素受體的數(shù)量，從而進(jìn)一步增加胰島素的敏感性。2型糖尿病合并高血壓并伴有微量蛋白尿或臨床蛋白尿者,應(yīng)首選ARB類藥物治療;如果一類藥物不能耐受,可選擇另一類代替。

ARB在糖尿病中的應(yīng)用：第三十五頁，共43頁。禁忌證：同ACEI

不良反應(yīng)：暈眩、頭痛、高鉀血癥。罕見的不良反應(yīng)有首劑直立性低血壓、皮疹、腹瀉、消化不良、肝功能異常、肌痙攣、肌痛、背痛、失眠、血紅蛋白降低、腎功能損傷、咽炎和鼻塞等。血管緊張素受體拮抗劑（ARB）第三十六頁，共43頁。

常用各種藥物根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同分為二類血管緊張素受體拮抗劑（ARB）第三十七頁，共43頁。聯(lián)苯四唑類：

血管緊張素受體拮抗劑（ARB）半衰期經(jīng)腎代謝%經(jīng)糞便代謝%標(biāo)準(zhǔn)給藥方案氯沙坦4-6h356550~100mg/d纈沙坦7h138780~160mg/d厄貝沙坦12-20h2080150~300mg/d坎地沙坦9-13h33674~16mg/d

第三十八頁，共43頁。

藥物名稱作用是否在體內(nèi)活化達(dá)峰時間是否受食物影響排泄適應(yīng)癥用法用量備注氯沙坦強效是1h(3-4h)否糞便原發(fā)性高血壓和高血壓合并腎病50mg1次/日降壓的同時能維持腎小球濾過率，增加腎血流量與排鈉，減少尿蛋白。還可增加尿酸、尿素排泄，這一作用為氯沙坦所特有。氯沙坦無劑量依賴性血壓下降。纈沙坦平穩(wěn)持久否2-4h否（同一時間）糞便輕、中度原發(fā)性高血壓80mg1次/日最大160mg存在隨著劑量增加降壓療效增加的特點，臨床治療高血