藥用合成高分子

關(guān)于藥用合成高分子1第一頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三2PAA是由丙烯酸單體的自由基聚合制備的，一般在50-100℃的水溶液中進(jìn)行，以過(guò)硫酸鉀、過(guò)硫酸銨或過(guò)氧化氫為引發(fā)劑，以異丙醇、次磷酸鈉或頸基琥珀酸鈉等為鏈轉(zhuǎn)移劑進(jìn)行分子量的調(diào)節(jié)。在水中聚合得到的聚丙烯酸水溶液蒸干水分后即得固態(tài)塊狀聚丙烯酸。

如果以苯為溶劑，用過(guò)氧化苯甲酰(BPO)引發(fā)丙烯酸聚合，生成的聚丙烯酸在苯中不溶而析出，過(guò)濾和干燥后即得聚丙烯酸固體粉末。

聚丙烯酸鈉常采用氫氧化鈉中和聚丙烯酸的水溶液方法制備，也可以用丙烯酸鈉水溶液聚合制得。少量的聚丙烯酸鈉還可以利用聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺或聚丙烯腈的堿水解反應(yīng)制備。第二頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三32.性質(zhì)室溫下，PAA是透明片狀固體或白色粉末，硬而脆。聚丙烯酸遇水易溶脹和軟化，在空氣中易潮解。(1)溶解性PAA易溶于水、乙醇、甲醇和乙二醇等極性溶劑，在飽和烷烴及芳香烴等非極性溶劑中不溶；而聚丙烯酸鈉僅溶于水，不溶于有機(jī)溶劑。(2)黏度和流變性

聚合物稀溶液的黏度與聚合物大分子的構(gòu)象形態(tài)有關(guān)，分子鏈越舒展，黏度越大。與其他水溶性聚電解質(zhì)相類似，PAA水溶液的流變性表現(xiàn)出明顯的聚電解質(zhì)效應(yīng)。第三頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三4(3)化學(xué)反應(yīng)性PAA可以被氫氧化鈉中和。在較高溫度下，PAA可以與乙二醇、甘油、環(huán)氧烷烴等發(fā)生酯鍵結(jié)合并形成交聯(lián)型水溶性聚合物。在150℃以上干燥PAA可導(dǎo)致分子內(nèi)脫水，而聚丙烯酸鈉則有較好的耐熱性。(4)毒性

聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉對(duì)人體無(wú)毒，即使攝入也不消化吸收，聚丙烯酸鈉小鼠口服的LD50>10g/kg，皮膚貼敷試驗(yàn)亦未見刺激性。實(shí)際生產(chǎn)中應(yīng)控制殘余單體在1%以下，低聚物的含量在5%以下，且無(wú)游離堿存在。第四頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三53.應(yīng)用

聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉主要用于軟膏、乳膏、搽劑、巴布劑等外用藥劑及化妝品中，作為基質(zhì)、增稠劑、分散劑、增黏劑使用。第五頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三6二、交聯(lián)聚丙烯酸鈉1.化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備方法交聯(lián)聚丙烯酸鈉是以丙烯酸鈉為單體，在水溶性氧化還原引發(fā)劑和交聯(lián)劑存在下經(jīng)沉淀聚合形成的水不溶性聚合物。常用的聚合引發(fā)劑為過(guò)硫酸鹽，交聯(lián)劑為二乙烯基類化合物。聚合物是呈膠胨狀或透明的彈性體。用甲醇萃取出未反應(yīng)單體和低聚物，干燥后粉碎得到白色或微黃色的顆粒狀粉末。2．性質(zhì)交聯(lián)聚丙烯酸鈉是一種高吸水性樹脂材料。在水中不溶，但能迅速吸收是自重?cái)?shù)百倍的水分而溶脹。交聯(lián)聚丙烯酸鈉的吸水機(jī)理是羧酸基團(tuán)的親水性，使其可吸引與之配對(duì)的可動(dòng)離子和水分子，產(chǎn)生很高的滲透壓，結(jié)構(gòu)內(nèi)外滲透壓差和聚電解質(zhì)對(duì)水的親和力，促使大量水迅速進(jìn)入樹脂內(nèi)，如下圖所示。第六頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三7高吸水性樹脂的離子網(wǎng)絡(luò)

增加交聯(lián)聚丙烯酸鈉外部溶液中的鹽離子濃度，可以降低滲透壓差和抑制大分子羧酸基團(tuán)的解離，使樹脂吸水量和吸水速度均減弱。第七頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三83.應(yīng)用本品主要用作外用軟膏或乳膏的水性基質(zhì)，也是巴布劑的基質(zhì)的主要材料，交聯(lián)聚丙烯酸鈉具有保濕、增稠、皮膚浸潤(rùn)、膠凝等作用。在軟膏中用量為1％-4％(水溶液或乳液量)，在巴布劑中常用量為6％左右。第八頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三9三、聚丙烯酸水凝膠聚丙烯酸水凝膠具有pH敏感性，廣泛用于藥物控制釋放體系的研究。PAA水凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)與交聯(lián)聚丙烯酸鈉相類似，不同的是PAA水凝膠中的-COOH基團(tuán)在較高pH值介質(zhì)中解離成-COO-，如下式所示。-COOH的解離，增加了凝膠的水合程度，導(dǎo)致凝膠體積的突然膨脹，呈現(xiàn)pH敏感性。第九頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三10PAA水凝膠的制備通常采用丙烯酸單體的水溶液自由基聚合制備。采用雙烯或多烯類單體為交聯(lián)劑，如N,N一亞甲基雙丙烯酰胺(BIS)，一縮乙二醇二丙烯酸酯(DAE)和三羥甲基丙烷三丙烯酸酯(TAE)等；引發(fā)劑采用過(guò)硫酸銨或其與亞硫酸氫鈉的混合溶液。步驟：預(yù)先配制一定濃度的單體溶液，并通純氮?dú)獬?-10min，然后加入引發(fā)劑的水溶液，再通氮?dú)鈹?shù)分鐘后封管，并于30℃下恒溫聚合24h。成凝膠后，取出，切片，用雙蒸水浸泡。之后在50℃脫水12h，再在50℃進(jìn)行真空干燥。第十頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三11國(guó)外報(bào)道了制備一種用芳香偶氮類化合物交聯(lián)的PAA水凝膠，作為結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)。結(jié)構(gòu)如下：這種水凝膠在pH=1-3時(shí)收縮，pH=4.8-8.4時(shí)溶脹，在結(jié)腸環(huán)境(pH=7-8)偶氮鍵被結(jié)腸內(nèi)微生物降解，交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)被破壞。因此該種水凝膠負(fù)載藥物后，在胃里有很少的藥物釋放，在結(jié)腸部位由于交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)的破壞而使藥物快速釋放。第十一頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三12四、卡波沫1.結(jié)構(gòu)和制備方法美國(guó)Goodrich化學(xué)公司最早生產(chǎn)此產(chǎn)品，商品名是卡波普(Carbopol)，有卡波普940、卡波普934、卡波普941等多種品種?？ú?00系列是丙烯酸與烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇(pentaerythritol)的共聚物，是在苯、醋酸乙酯或醋酸乙酯與環(huán)己烷混合液中交聯(lián)聚合而成，結(jié)構(gòu)如下：第十二頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三132.性質(zhì)(1)溶解、溶脹及其凝膠特性卡波沫與聚丙烯酸水凝膠有相似的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)，可分散于水中，迅速溶脹，但不溶解。卡波沫的羧基較容易與堿反應(yīng)，當(dāng)其水分散液被堿中和時(shí)，沿著聚合物主鏈產(chǎn)生負(fù)電荷，同性電荷之間的排斥作用使分子鏈伸展，其在水、醇和甘油中逐漸溶解，黏度很快增大，分子體積增加1000倍以上；在低濃度時(shí)形成澄明溶液，在濃度較大時(shí)形成具有一定強(qiáng)度和彈性的半透明狀凝膠。利用氫鍵結(jié)合也可實(shí)現(xiàn)卡波沫的溶脹與凝膠化作用。(2)乳化及穩(wěn)定作用卡波沫在乳劑系統(tǒng)中具有乳化和穩(wěn)定雙重作用。一方面由于其分子中存在親水與疏水部分，因而具有乳化作用；另一方面通過(guò)水溶性無(wú)機(jī)堿、油溶性(長(zhǎng)鏈)有機(jī)胺分步中和卡波沫，形成可溶于水相的鈉鹽和可溶于油相的胺鹽，它們?cè)谌閯┫到y(tǒng)的水相和油相之間發(fā)揮橋梁作用，從而形成了化學(xué)及物理穩(wěn)定性極佳的乳劑。第十三頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三14(3)穩(wěn)定性固態(tài)卡波沫較穩(wěn)定。在長(zhǎng)時(shí)間貯放后，黏性略有增加，但光照下黏性會(huì)有很大損失，加入抗氧劑可使反應(yīng)減緩。苯甲酸及其鈉鹽、苯扎氯銨會(huì)使凝膠黏度下降，并產(chǎn)生沉淀。(4)生物相容性卡波沫毒性很低，卡波沫934P大鼠口服LD50為2.5g/kg，卡波沫910的LD50為10.25g/kg(大鼠，口服)，對(duì)皮膚無(wú)刺激性，但殘存溶劑對(duì)人體有害。只有標(biāo)有“P”的產(chǎn)品才能用于口服及黏膜用制劑?？ú煞蹖?duì)黏膜、耳朵及呼吸道有刺激性，但合適濃度和pH值的水溶液或凝膠對(duì)眼、鼻均無(wú)刺激。第十四頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三153.應(yīng)用(1)黏合劑與包衣材料卡波沫具有的較好的黏滯性，使其成為顆粒劑、片劑和丸劑的較好的黏合劑。利用其成膜性和與堿性藥物生成內(nèi)鹽的性能，用作片劑、丸劑、膠囊劑的包衣材料及涂膜劑、膜劑的成膜材料，具有膜層堅(jiān)固、細(xì)膩和滑潤(rùn)感好等特點(diǎn)。(2)局部外用制劑基質(zhì)

高分子量的卡波沫適于用作軟膏、洗劑、乳膏劑、栓劑或親水性凝膠劑的基質(zhì)，具有優(yōu)良的流變性質(zhì)與增濕、潤(rùn)滑能力，搽于皮膚表面具有特別的細(xì)膩滑爽感，在皮膚上鋪展性良好。(3)乳化劑、增稠劑和助懸劑

卡波沫具有交聯(lián)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，中等分子量的卡波沫特別適合用作助懸劑(常用量0.5％-1％)及輔助乳化劑(常用量0.1％～0.5％)。低分子量的卡波沫則可用于內(nèi)服或外用液體藥劑的增黏。第十五頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三16(4)緩釋控釋材料

利用卡波沫形成凝膠及溶脹性質(zhì)，可制備親水性凝膠骨架型控釋制劑，卡波沫與堿性藥物形成內(nèi)鹽并形成可溶性凝膠，具有緩釋、控釋作用，適合于制備緩釋液體制劑，如滴眼劑、滴鼻劑等，同時(shí)還可發(fā)揮掩味作用。

第十六頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三17五、丙烯酸樹脂1.化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備方法通常，把在藥劑領(lǐng)域中常用的甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物統(tǒng)稱為丙烯酸樹脂(acrylicacidresin)，是甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、甲基丙烯酸等單體按不同比例共聚而成的一大類聚合物，這類材料主要作為制劑的薄膜包衣材料。甲基丙烯酸共聚物結(jié)構(gòu)式甲基丙烯酸酯共聚物結(jié)構(gòu)式第十七頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三18腸溶型Ⅱ號(hào)、腸溶型Ⅲ號(hào)樹脂和胃溶型Ⅳ號(hào)樹脂是用溶液聚合方法制備的。將共聚單體及引發(fā)劑溶解在適宜有機(jī)溶劑(如低毒性的乙醇或乙醇-水溶液)，在60-70℃反應(yīng)即有聚合物生成。在低濃度醇溶液中，樹脂不斷沉淀析出；或者在高濃度醇溶液中，在反應(yīng)終止后向反應(yīng)體系加入足量水稀釋使樹脂折出。經(jīng)過(guò)濾分離和水充分浸泡，除去殘余單體和引發(fā)劑，烘干粉碎即得。所生產(chǎn)的樹脂是白色或淺黃色條狀或顆粒狀固體，具有很好的貯存穩(wěn)定性，適合用有機(jī)溶劑溶解使用。各種丙烯酸樹脂膠乳液(1atex)均可采用乳液聚合方法制備。滲透型樹脂EudragilRL100和RSl00是采用本體聚合方法制備的。第十八頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三192.性質(zhì)(1)玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)

甲基丙烯酸及其甲酯結(jié)構(gòu)單元上的α-位上的甲基及剛性的甲酯基團(tuán)使C-C單鍵的內(nèi)旋轉(zhuǎn)受阻，大分子鏈段運(yùn)動(dòng)困難，因此完全由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚的產(chǎn)物如腸溶型Ⅱ、Ⅲ號(hào)樹脂的Tg較高，在160℃以上。

丙烯酸酯結(jié)構(gòu)單元的C-C單鍵的內(nèi)旋轉(zhuǎn)較容易，而且隨著酯側(cè)基碳鏈長(zhǎng)度的增大，內(nèi)旋轉(zhuǎn)越容易，所以胃崩型丙烯酸樹脂的Tg可低達(dá)-8℃，有較好的柔性和流動(dòng)性。滲透型丙烯酸樹脂的Tg則介于二者之間，約在55℃左右。(2)最低成膜溫度最低成膜溫度(MFT)是指樹脂膠乳液在梯度加熱干燥條件下形成連續(xù)性、均勻而無(wú)裂紋的薄膜所需的最低溫度。在MFT以下，聚合物粒子不能發(fā)生熔合而變形成膜。Tg越高，MFT就越高。加入增塑劑和與低Tg的樹脂混合使用均可有效降低MFT。

一般而言，包衣樹脂的MFT在15～25℃范圍對(duì)薄膜衣形成較為有利。第十九頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三20(3)力學(xué)性質(zhì)

含有丙烯酸丁酯結(jié)構(gòu)單元的胃崩型樹脂和腸溶型I號(hào)樹脂，有較好的柔性，能夠制備成具有一定拉伸強(qiáng)度及柔性的獨(dú)立薄膜。其他樹脂脆性大，很難形成具有一定力學(xué)強(qiáng)度的薄膜。(4)溶解性

丙烯酸樹脂易溶于甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮和氯仿等極性有機(jī)溶劑，在水中的溶解性取決于樹脂結(jié)構(gòu)中的側(cè)鏈基團(tuán)和水溶液pH值。

(5)滲透性

含季銨基團(tuán)的滲透型樹脂的滲透性取決于季銨鹽基的親水性，使水滲透進(jìn)入而使樹脂溶脹。季銨基團(tuán)比例越高，滲透性越大。

胃崩型樹脂結(jié)構(gòu)中的酯鏈側(cè)基，具有一定疏水性，滲透性很小，單獨(dú)應(yīng)用在胃腸液中既不溶也不崩，必須添加適量的親水性物質(zhì)，如糖粉、淀粉等，使樹脂成膜時(shí)形成孔隙，利于水分滲入。

腸溶型樹脂在純水和稀酸溶液中不溶解且對(duì)水分子的滲透有一定的抵抗作用，適合用作隔離層以阻滯水分或潮濕空氣的滲透。第二十頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三21(6)生物相容性丙烯酸樹脂是一類安全、無(wú)毒的藥用高分子材料。聚合物制備中使用的各種單體的毒性很低，但容易口服吸收，故樹脂中殘留單體總量仍應(yīng)控制在0.1％以下，最大不得超過(guò)0.3％。3.應(yīng)用(1)包衣材料

丙烯酸樹脂主要用作片劑、微丸、緩釋顆粒等的薄膜包衣材料。(2)用作緩釋、控釋制劑的輔料丙烯酸樹脂廣泛用于藥物緩釋、控釋制劑中，作為骨架材料、微囊囊材及包衣膜。第二十一頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三22六、聚α-氰基丙烯酸烷基酯聚α-氰基丙烯酸烷基酯(PACA)是氰基丙烯酸酯(ACA)單體在親核試劑如OH-，CH3O-或CH3COO-等引發(fā)下進(jìn)行陰離子聚合反應(yīng)制備的，結(jié)構(gòu)及反應(yīng)機(jī)理如下所示。第二十二頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三23聚氰基丙烯酸酯具有優(yōu)異的生物相容性及生物降解性，長(zhǎng)期用作人體骨骼的修復(fù)劑。PACA包括聚氰基丙烯酸甲酯、乙酯、丁酯、異丁酯和己酯，其中，甲酯、乙酯有一定的毒性，丁酯由于具有降解速率慢、毒性小和體內(nèi)耐受性好等優(yōu)點(diǎn)而受到重視。20世紀(jì)70年代后期，聚氰基丙烯酸酯首次被用作納米藥物載體，目前，PACA納米控釋系統(tǒng)的研究已取得長(zhǎng)足進(jìn)步。其單體在溫和條件下乳液聚合即可得微球，工藝過(guò)程如圖所示。聚-α-氰基丙烯酸烷基酯的載藥納米微球制備的工藝示意

第二十三頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三24PACA用于藥物的微米或納米粒載體，用于非胃腸道給藥、口服用藥、眼用藥等多種領(lǐng)域。所負(fù)載藥物包括抗癌藥物類(如放射菌素D、阿霉素、米拖蒽醌、去甲斑蝥素、氟尿嘧啶、阿克拉霉素A)、抗生素類(如氨芐西林、慶大霉素)、口服類藥物(如長(zhǎng)春胺、胰島素)和眼用藥物如毛果蕓香堿等。由于人體組織內(nèi)單核巨噬細(xì)胞的存在，靜脈注射的PACA納米粒很快從血液循環(huán)系統(tǒng)中排除出去，藥物難以在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)以外的組織或器官中保持一定濃度并發(fā)揮藥效。通過(guò)將PEG接枝到聚氰基丙烯酸酯上，生成的兩親性接枝共聚物(PEG-g-PACA)在水介質(zhì)中締合成具有憎水性PACA內(nèi)核和親水性PEG外殼的納米膠束。第二十四頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三25第二節(jié)乙烯基類均聚物和共聚物

一、聚乙烯醇1.化學(xué)結(jié)構(gòu)與制備方法聚乙烯醇(polyvinylalcohol，PVA)是一種水溶性聚合物。聚乙烯醇是由聚醋酸乙烯(polyvinylacetate，PVAc)醇解而成，因此，分子鏈上仍有部分未水解的乙酸酯基團(tuán)。PVAc堿催化醇解反應(yīng)式如下：聚醋酸乙烯醇解百分率稱為醇解度，醇解度為98%-99%的PVA被稱為完全醇解物。美國(guó)藥典規(guī)定藥用聚乙烯醇醇解度為85%-89%。我國(guó)北京有機(jī)化工廠已有藥用級(jí)聚乙烯醇(PVA04-88)生產(chǎn)，市售工業(yè)規(guī)格分別表示為PVA05-88和PVAl7-88等，前一組數(shù)字乘100為聚合度，后一組數(shù)字為醇解度。第二十五頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三262.性質(zhì)(1)溶解性

聚乙烯醇具有極強(qiáng)的親水性，溶于熱水或冷水中。其在水中的溶解性與分子量、醇解度有關(guān)，如下圖所示。醇解度87%-89%的產(chǎn)品水溶性最好，在冷水和熱水中均很快溶解；醇解度更高的產(chǎn)品，一般需要加熱到60-70℃才能溶解，醇解度越高，溶解溫度越高；醇解度在75%-80%的產(chǎn)品不溶于熱水，只溶于冷水，隨著醇解度進(jìn)一步下降，分子中乙酰基含量增大，水溶性下降，醇解度50%以下的PVA則不溶于水。第二十六頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三27可用水和乙醇混合溶劑溶解PVA，允許加入的醇量與醇解度有關(guān)，醇解度較低時(shí)，需加入較多的乙醇來(lái)幫助溶解。水溶解時(shí)，先將產(chǎn)品混懸于溫水中，然后在85-95℃時(shí)攪拌使其全部溶解。如下圖所示，醇解度88%以上的聚乙烯醇，溶劑最大含醇量約在40%-60%(質(zhì)量/體積)，含醇量繼續(xù)增加會(huì)導(dǎo)致不溶。聚乙烯醇在乙醇-水混合溶劑中的溶解度第二十七頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三28(2)PVA水溶液性質(zhì)①溶液黏度在溶液濃度很低以及低剪切速率下測(cè)得聚乙烯醇的特性黏數(shù)與其分子量的關(guān)系為：②凝膠化

較高濃度(7%-20%)的聚乙烯醇溶液，在30℃以下存放過(guò)程中由于聚乙烯醇凝膠化作用，黏度逐漸升高，而且溫度越低、濃度和醇解度越高，這種變化越明顯。③成膜性聚乙烯醇具有良好的成膜性能。用10%-30%聚乙烯醇水溶液涂布在光潔平板上，待水分蒸發(fā)后即得優(yōu)良力學(xué)性能的無(wú)色透明薄膜。PVA膜有適當(dāng)?shù)奈鼭裥院屯笣裥?，而?duì)氧、氮、CO2的透過(guò)率極低，在低濕度下對(duì)氧的透過(guò)率是多種聚合物中最低的一個(gè)，PVA膜有良好的耐油、耐藥品性。第二十八頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三29④混溶性聚乙烯醇水溶液可與許多水溶性聚合物混合，但與西黃蓍膠、阿拉伯膠和海藻酸鈉等相容性差，放置后出現(xiàn)分離傾向。本品與大多數(shù)無(wú)機(jī)鹽有配伍禁忌，低濃度氫氧化鈉、碳酸鈣、硫酸鈉和硫酸鉀、氫氧化銅等也使聚乙烯醇從溶液中析出，但可與大多數(shù)無(wú)機(jī)酸混合。各種鹽使聚乙烯醇析出的能力依次為：陰離子SO42->CO32->PO43-≥Cl-,NO3-

陽(yáng)離子K+>Na+>NH4+≥Li+第二十九頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三30(3)化學(xué)性質(zhì)聚乙烯醇在化學(xué)結(jié)構(gòu)上可以看成是在交替相隔碳原子上帶有羥基的多元醇，因此可以發(fā)生羥基的化學(xué)反應(yīng)，如醚化、酯化和縮醛化等。其與環(huán)氧乙烷、丙烯腈、各種飽和醛或不飽和醛反應(yīng)，大多形成不溶性交聯(lián)聚合物?；瘜W(xué)交聯(lián)的PVA凝膠，所用的交聯(lián)劑有戊二醛、乙醛、甲醛等，在硫酸、乙酸、甲醇等存在下進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)?；瘜W(xué)交聯(lián)的凝膠中易殘留交聯(lián)劑，作為藥用輔料時(shí)需除凈。另外，通過(guò)電子束或γ射線引發(fā)可以制備交聯(lián)的PVA凝膠，這種凝膠較化學(xué)交聯(lián)凝膠純凈。第三十頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三31(4)生物相容性聚乙烯醇對(duì)眼、皮膚無(wú)毒、無(wú)刺激，是一種安全的外用輔料。但大鼠皮下注射5％聚乙烯醇水溶液后引起器官和組織的浸潤(rùn)及貧血，其中一些規(guī)格的聚乙烯醇還引起高血壓和其他病變。美國(guó)藥物和食品管理局(FDA)已允許將其作為口服片劑、局部用制劑、經(jīng)皮給藥制劑等的輔料。PVA在血液中的循環(huán)周期為34-46天，注射3天后，主要從腎臟排出，約為總注射量的46%-67%，6-9天后尿中不再出現(xiàn)聚乙烯醇。PVA相對(duì)分子質(zhì)量超過(guò)1×105時(shí)，會(huì)引起血管球性腎炎，超過(guò)2×105時(shí)，難以從機(jī)體排出，會(huì)積聚于腎、脾，并難于降解，因此藥用PVA相對(duì)分子質(zhì)量應(yīng)低于2×105。第三十一頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三323.應(yīng)用(1)作為藥物膜片的基材

聚乙烯醇是一種良好的成膜材料，柔軟性及黏附性均佳，廣泛用于涂膜劑、膜劑中，如口腔用膜、口服膜劑及硝酸甘油、地西泮、利福平等PVA藥膜。PVA作為皮膚創(chuàng)面、黏膜潰瘍及口腔用膜的成膜材料，雖能很快溶脹，但充分溶脹需十幾分鐘，全部溶脹需長(zhǎng)達(dá)數(shù)小時(shí)之久，藥物隨膜片溶蝕慢慢擴(kuò)散滲入皮內(nèi)，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)。(2)液體、半固體制劑中的應(yīng)用聚乙烯醇具有助懸、增稠、增黏劑及在皮膚、毛發(fā)表面成膜等作用，用于糊劑、軟膏以及面霜、面膜、發(fā)型膠中，最大用量10%。在各種眼用制劑，如滴眼液、人工淚液及隱形眼鏡保養(yǎng)液產(chǎn)品中，常用含量為0.25%-3.0%，其具潤(rùn)滑劑和保護(hù)劑作用，可顯著延長(zhǎng)藥物與眼組織的接觸時(shí)間。第三十二頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三33(4)聚乙烯醇微球在醫(yī)藥中的應(yīng)用把聚乙烯醇和交聯(lián)劑(如戊二醛)水溶液分散在油包水型乳液體系中，進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，可制得聚乙烯醇微球。由于交聯(lián)聚乙烯醇微球具有優(yōu)良的生物相容性及大量可以用于修飾載體的羥基，故被選作醫(yī)用吸附劑的載體和緩釋、控釋藥物載體。(3)PVA凝膠的藥物控制釋放第三十三頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三34二、聚乙烯基吡咯烷酮1.化學(xué)結(jié)構(gòu)與制備方法聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)也叫聚維酮，最早由德國(guó)科學(xué)家Reppe在20世紀(jì)30年代用N-乙烯基-2-吡咯烷酮(VP)單體催化聚合生成的水溶性聚合物，結(jié)構(gòu)如下：VP聚合可采用陽(yáng)離子聚合、陰離子聚合和自由基聚合方法，分別采用三氟化硼、氨基化鉀和過(guò)氧化物引發(fā)。聚合方法常采用溶液聚合和懸浮聚合，而本體聚合因反應(yīng)熱不易移除，使產(chǎn)品質(zhì)量欠佳而較少采用。第三十四頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三352.性質(zhì)(1)性狀

PVP為白色至乳白色粉末，無(wú)嗅或幾乎無(wú)嗅，可壓性良好。PVP易吸濕，無(wú)論其原料或其制品均應(yīng)干燥密閉貯藏。水溶液可耐110-130℃蒸汽熱壓滅菌，但在150℃以上，聚維酮固體可因失水而變黑，同時(shí)軟化。(2)溶解性聚維酮易溶于水，在許多有機(jī)溶劑中極易溶解，如甲醇、乙醇、丙二醇、甘油、有機(jī)酸及其酯、酮、氯仿等，但不溶于醚、烷烴、礦物油、四氯化碳和乙酸乙酯。(3)化學(xué)反應(yīng)性

PVP呈化學(xué)惰性，能與大多數(shù)無(wú)機(jī)鹽以及許多天然或合成聚合物、化合物在溶液中混溶。PVP有較好的可結(jié)合性，可與碘、普魯卡因、丁卡因、氯霉素等形成可溶性復(fù)合物，有效延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間。第三十五頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三36(4)PVP的生物特性及安全性PVP具有優(yōu)良的生理特性，不參與人體的生理代謝，又具有優(yōu)良的生物相容性，對(duì)皮膚、黏膜、眼等不會(huì)形成任何刺激。在戰(zhàn)爭(zhēng)期間被用作血漿的代用品拯救了許多人的生命。聚維酮安全無(wú)毒，口服半數(shù)致死量LD50>8.25g/kg(大鼠)，長(zhǎng)期口服2年亦未見副作用。小鼠靜脈注射LD50>11g/kg。由于靜脈注射偶有休克反應(yīng)和注射部位炎癥及腫痛發(fā)生，目前已逐漸減少注射使用，但這可能與聚維酮本身無(wú)關(guān)，而是殘留單體所致，故PVP產(chǎn)品中殘留單體應(yīng)控制在0.2％以下。第三十六頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三373.應(yīng)用(1)黏合劑

PVP具有很好的黏結(jié)強(qiáng)度、生物相容性和水溶性。以其為黏合劑制備的固體制劑具有較高的機(jī)械強(qiáng)度。同時(shí)，在服用后還能夠迅速地在消化道內(nèi)崩解，釋出藥物。對(duì)那些濕、熱敏感及易揮發(fā)的藥物，如硝酸甘油、阿司匹林等用PVP的醇溶液造粒，可有效消除水分、干燥溫度及時(shí)間對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響。(2)固體分散體載體

有許多藥物療效好，但由于在水中溶解度小，致使其生物利用度較低。PVP作為難溶藥物的固體分散體載體，可以提高微溶、難溶于水的藥物的溶解度和溶出速度。

第三十七頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三38(3)助溶劑或分散穩(wěn)定劑

低分子量的PVP(K值為12、15、17)可以在注射液中作為助溶劑或結(jié)晶生長(zhǎng)抑制劑，這種增溶作用主要是藥物和PVP的締合作用產(chǎn)生的。

(4)包衣材料或成膜劑

PVP用于包衣的主要優(yōu)點(diǎn)有：能改善衣膜對(duì)片劑表面的黏附能力，減少碎裂現(xiàn)象；其優(yōu)良的分散性使包衣懸浮液穩(wěn)定性增加，改善色淀或染料、遮光劑的分散性及延展能力，最大程度地減少可溶性染料在片劑表面的顏色遷移，防止包衣液中顏料與遮光劑的凝結(jié)。

第三十八頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三39(5)眼用藥物的助劑在眼藥水中加入一定量的PVP可減少藥物對(duì)眼的刺激性，提高黏度，延長(zhǎng)眼藥水在眼中的作用時(shí)間，由于具有親水性和潤(rùn)滑作用，PVP可兼作人工眼淚(加入量為2%-10%)，尤其適宜于戴隱形眼鏡者。(6)膠囊助流劑在膠囊充填過(guò)程中，輕質(zhì)粉末因比容積小而流動(dòng)性差，可加入1％-2％PVP的乙醇溶液幫助成粒，改善流動(dòng)能力。第三十九頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三40(7)藥物的緩釋和控釋由于PVP與許多藥物有分子間的締合作用，因此控制PVP與藥物的締合程度，可延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的釋放和吸收，從而起到延效和緩釋作用。第四十頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三41三、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聯(lián)聚維酮)1.化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備交聯(lián)PVP是乙烯基吡咯烷酮的高分子量交聯(lián)物，是利用乙烯基吡咯烷酮單體和少量雙功能基單體的聚合反應(yīng)制備，但實(shí)際產(chǎn)品是一種高度物理交聯(lián)而非化學(xué)交聯(lián)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)分