病毒性肝炎-臨床醫(yī)學(xué)

華山醫(yī)院主任醫(yī)師，教授,博士研究生導(dǎo)師感染病科副主任教育部與衛(wèi)生部醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室雙聘教授上海市肝病研究所病毒性肝炎研究室主任華山醫(yī)院肝病研究室主任中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)病毒分會(huì)委員上海市醫(yī)學(xué)病毒學(xué)分會(huì)主任委員上海市內(nèi)科學(xué)分會(huì)委員上海市肝病學(xué)分會(huì)委員目前承擔(dān)國(guó)家級(jí)課題8項(xiàng)已在CID、JV等學(xué)術(shù)期刊發(fā)表SCI論文30篇

張繼明教授簡(jiǎn)介第一頁(yè)，共109頁(yè)。

病原學(xué)第二頁(yè)，共109頁(yè)。甲型肝炎病毒（HAV)乙型肝炎病毒（HBV)丙型肝炎病毒(HCV)丁型肝炎病毒(HDV)戊型肝炎病毒（HEV）肝炎相關(guān)病毒（HGV、TTV）肝炎病毒的類型第三頁(yè)，共109頁(yè)。

其它與肝臟炎癥有關(guān)的病毒巨細(xì)胞病毒（CMV）EB病毒（EBV）黃熱病毒第四頁(yè)，共109頁(yè)。臨床類型急性肝炎慢性肝炎重型肝炎淤膽型肝炎第五頁(yè)，共109頁(yè)。肝炎病毒特性比較VirusHAVHBVHCVHDVHEVFamily

小RNA嗜肝DNA黃病毒科——Genus

肝病毒正嗜肝DNA丙型肝炎δ

戊肝Particlesize27nm42nm50nm35-37nm32nmEnvelope

無(wú)有有有無(wú)Genomestructure

正RNA雙鏈環(huán)狀DNA單正RNA單負(fù)RNA單正RNAGenomelength7.5kb3.2kb9.6kb1.77.2ORF14153Genotype68634Transmission

消化道腸道外腸道外腸道外消化道Incubationperiod

15-5040-16014-18040-18015-64Onset

急慢慢急急ChronicityNoYesYesYesNoVaccineYesYesNoYesYesHCCNoYesYesYesNo第六頁(yè)，共109頁(yè)。乙型肝炎病毒形態(tài)結(jié)構(gòu)：大球形顆粒，又稱Dane顆粒小球形顆粒管形顆粒讀碼框架：S、C、P、X復(fù)制過(guò)程:逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程聚合酶:缺少校正功能，較易變異基因型：9種（A-I)難以清除:形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA)第七頁(yè)，共109頁(yè)。HepatitisBVirus

DaneParticleandGenomeHBsAgHBcAgPartiallydouble-stranded

DNAHBeAg(circulatingform)DNAPolymerasePartiallydouble-stranded

circularDNAvirusAmemberoftheHepadnaviridaeHBV第八頁(yè)，共109頁(yè)。HepatitisBGenomeHBcAg,

HBeAgPolymeraseHBsAgPartiallydouble-stranded

circularDNAvirusAmemberoftheHepadnaviridaeChenWN,OonCJ.FEBSLetters453237-242(1999)Hunt,etal.,Hepatology,31,5,1037-1044(2000)LeeWM.TheNewEnglandJournalofMedicine,

337,24,1733-1745(1997)HBsAgHBcAgPolymerasePartiallydoublestrandedDNAHBeAgcirculatingform第九頁(yè)，共109頁(yè)。

HBVlifecycle第十頁(yè)，共109頁(yè)。A.Suk-FongLok.JournalofViralHepatitis,2015.NobelPrizeinmedicineawardedtoBaruchS.Blumbergin1976forthediscoveryofAustraliaantigen第十一頁(yè)，共109頁(yè)。MilestonesinhepatitisBdevelopment1965DiscoveryofAustraliaantigen1970WHOrecommendsscreeningofblooddonorsforAustraliaantigenBaruchBlumberg

awardedtheNobelPrizeinmedicinefordiscoveryofAustraliaantigen1981ApprovalofHBVvaccine1992ApprovalofstandardinterferonalphafortreatmentofHepatitisB1997DemonstrationthatHBVvaccinepreventshepatocellularcarcinom1998Approvaloflamivudine–firstoralantiviralfortreatmentofhepatitisBIdentificationofsodiumtaurocholatecotransportingpolypeptideasentryreceptorforHBVandHDVA.Suk-FongLok.JournalofViralHepatitis,2015.第十二頁(yè)，共109頁(yè)。HCVlifecycle第十三頁(yè)，共109頁(yè)。其他嗜肝病毒鴨乙型肝炎病毒（DHBV)土撥鼠肝炎病毒（WHV);第十四頁(yè)，共109頁(yè)。丁型肝炎病毒是一種缺陷病毒，必需有HBV或其他嗜肝DNA病毒（如WHV）的輔助（表面抗原）才能復(fù)制、表達(dá)及引起肝損害HDVRNA:病毒復(fù)制的標(biāo)志第十五頁(yè)，共109頁(yè)。乙肝抗原抗體系統(tǒng)HBsAg:

有抗原性，無(wú)傳染性 意義：

診斷；制備疫苗；流行病調(diào)查

抗-HBs:

保護(hù)性抗體HBcAg:HBV復(fù)制的標(biāo)志

抗-HBcIgM:急性期；慢性肝炎急性發(fā)作（病情活動(dòng)）

抗-HBcIgG:

低滴度提示既往感染 高滴度提示HBV復(fù)制 單獨(dú)陽(yáng)性見(jiàn)于窗口期；水平HBV感染第十六頁(yè)，共109頁(yè)。乙肝抗原抗體系統(tǒng)（續(xù)）HBeAg:病毒復(fù)制，傳染性強(qiáng)

HBeAg轉(zhuǎn)陰，HBV-DNA陽(yáng)性，為前C區(qū)突變

抗-HBe:

疾病恢復(fù)期；傳染性降低；長(zhǎng)期存在DNA整合Pre-S2病毒復(fù)制的標(biāo)志；Anti-pre-s2:

保護(hù)性抗體HBVDNA:

直接、特異、敏感的HBV復(fù)制的指標(biāo)第十七頁(yè)，共109頁(yè)。甲、丙、丁、戊型肝炎病毒的抗原抗體系統(tǒng)HAV的抗原抗體系統(tǒng)：抗HAV-IgM；抗HAV-IgG；HCV的抗原抗體系統(tǒng)

抗HCV-IgG：有助診斷；傳染性；無(wú)保護(hù)性；長(zhǎng)期存在

抗HCV-IgM:

肝炎急性期；慢性感染的病毒復(fù)制期

HCVRNA：病毒復(fù)制的標(biāo)志HDV的抗原抗體系統(tǒng)

抗HDV-IgM:

急性感染；慢性肝炎活動(dòng)

抗HDV-IgG:

非保護(hù)性抗體HEV的抗原抗體系統(tǒng)

抗HEV-IgM：急性或近期感染；抗HEV-IgG:近期感染或既往感染第十八頁(yè)，共109頁(yè)。流行病學(xué)第十九頁(yè)，共109頁(yè)。

傳染源

HA:急性感染病人;亞臨床感染者HE:急性感染病人;亞臨床感染者;HEV的動(dòng)物宿主：豬、鹿

HB：病人和病毒攜帶者HC：病人和病毒攜帶者HD：病人和病毒攜帶者第二十頁(yè)，共109頁(yè)。

傳播途徑HA和HE

糞口途徑密切接觸傳播HB、HC、HD輸血和注射傳播 母嬰傳播密切接觸傳播性接觸傳播第二十一頁(yè)，共109頁(yè)。母嬰傳播經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播：

未嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械、注射器(Ⅱ-2)

侵入性診療操作和手術(shù)(Ⅱ-2)

靜脈內(nèi)濫用毒品(Ⅰ)

修足、紋身、扎耳環(huán)孔(Ⅲ)

醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露(Ⅲ)

共用剃須刀和牙刷等(Ⅲ)性接觸傳播：多個(gè)性伴侶者，HBV感染危險(xiǎn)性增高(Ⅰ)血和血制品：對(duì)獻(xiàn)血員篩查HBsAg后顯著降低

HBV感染的傳播途徑EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB.JHepatol，2003,39(Suppl):S3-S25.

第二十二頁(yè)，共109頁(yè)。易感人群

甲肝(HA):6月后成為易感者 年齡增長(zhǎng)易感性下降 終身免疫

乙肝(HB)：普遍易感，隨年齡增長(zhǎng)易感性下降丙肝(HC)：普遍易感，主要侵犯青壯年；

丁肝(HD):慢性乙肝患者

戊肝(HE)：普遍易感；有一定的免疫力第二十三頁(yè)，共109頁(yè)。流行病學(xué)特征

散發(fā)性：各型肝炎均有散發(fā)

流行：污染的食物和水可引起甲肝和戊肝的流行或爆發(fā)流行

季節(jié)性：

HA:秋冬季高峰;HE：冬春季節(jié)HB、HC、HD：無(wú)季節(jié)性，全年散發(fā)第二十四頁(yè)，共109頁(yè)。第二十五頁(yè)，共109頁(yè)。HCV感染：“現(xiàn)狀”全球性流行 —— 3%(170億人口)1慢性化的危險(xiǎn)性 —— 75%–85%2疾病早期肝纖維化的發(fā)生率—— 低肝硬化的危險(xiǎn)性 —— 在感染后20年內(nèi)達(dá)10% 在感染后30年內(nèi)達(dá)20%2肝硬化相關(guān)性病死率 —— 1%–5%/年3肝硬化患者中肝細(xì)胞癌 —— 1%–4%/年2

的發(fā)生率1.WHO.HepatitisC.Factsheetno.164.2.CDC.MMWR.1998;47

(RR-19):1-39.3.CDC.HepatitisCslidekit.September25,2000.第二十六頁(yè)，共109頁(yè)。GlobalPrevalenceofAnti-hepatitisCGASTROENTEROLOGY2014第二十七頁(yè)，共109頁(yè)。GlobalViremicprevalence-adults第二十八頁(yè)，共109頁(yè)。Genotypedistributionbyregion第二十九頁(yè)，共109頁(yè)。已知危險(xiǎn)因素1992年前輸血或血制品1胃腸外暴露：靜脈藥癮1

醫(yī)院內(nèi)傳播1未重視HCV感染的防護(hù)低收入階層1未證實(shí)的或低危險(xiǎn)因素圍產(chǎn)期的傳播1皮膚穿孔/破損1長(zhǎng)期的血液透析1職業(yè)暴露因素1（例：醫(yī)療護(hù)理人員）吸毒1多位性伴侶2HCV感染：危險(xiǎn)因素*1.CDC.MMWR.1998;47(RR-19):1-39.2.AlterMJ.Hepatology.1997;26(3suppl1):62S-65S.*I在許多情況下危險(xiǎn)因素并不能被辨別第三十頁(yè)，共109頁(yè)。發(fā)病機(jī)理第三十一頁(yè)，共109頁(yè)。

甲型肝炎

免疫介導(dǎo)的肝損害

糞便最大排毒期在ALT高之前細(xì)胞培養(yǎng)HAV持續(xù)感染，不出細(xì)胞病變血和腎出現(xiàn)CIC，補(bǔ)體下降

細(xì)胞毒效應(yīng)：細(xì)胞毒性T細(xì)胞殺傷HAV感染靶細(xì)胞不會(huì)慢性化第三十二頁(yè)，共109頁(yè)。慢性乙型肝炎特異性T細(xì)胞功能低下免疫介導(dǎo)的肝損傷；HBV本身無(wú)直接肝損害免疫反應(yīng)不同，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)各異肝外損傷慢性化機(jī)制HBV與HCC密切相關(guān)第三十三頁(yè)，共109頁(yè)。急性乙肝的HBV特異性CD8及CD4反應(yīng)強(qiáng)烈急性乙肝慢性乙肝50403020100604530150FerrariCetal.JImmunol.1990;PennaAetal.JExp.Med.1991;BertolettiAetal.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1991;RehermannBetal.JExp.Med.1995;JungCetal.Virology1999;Mainietal.JExp.Med.2000急性慢性特異性溶解%第三十四頁(yè)，共109頁(yè)。丙型肝炎病毒直接作用免疫損傷自身免疫細(xì)胞凋亡慢性化第三十五頁(yè)，共109頁(yè)。戊型肝炎免疫介導(dǎo)的肝損害

細(xì)胞培養(yǎng)HEV持續(xù)感染，不出細(xì)胞病變易導(dǎo)致孕婦、老年人重癥化易引起淤膽不會(huì)慢性化第三十六頁(yè)，共109頁(yè)。

病理改變第三十七頁(yè)，共109頁(yè)。

急性肝炎

氣球樣變 嗜酸性變性 局灶性壞死 淤膽型肝炎：淤膽、毛細(xì)膽管擴(kuò)張和膽栓形成第三十八頁(yè)，共109頁(yè)。重型肝炎急性重型肝炎 大塊壞死、網(wǎng)狀支架塌陷、無(wú)纖維組織增生亞急性重型肝炎大塊壞死、肝細(xì)胞再生、纖維組織增生慢性重型肝炎慢性肝炎和肝硬化基礎(chǔ)上加上亞急性重型肝炎的病理改變第三十九頁(yè)，共109頁(yè)。慢性肝炎輕度局灶性壞死輕度碎屑狀壞死中度中度碎屑狀壞死 橋狀壞死 纖維間隔形成重度重度碎屑狀壞死 多處橋狀壞死 早期肝硬化第四十頁(yè)，共109頁(yè)。病理生理第四十一頁(yè)，共109頁(yè)。黃疸小膽管壁上的肝細(xì)胞壞死，導(dǎo)致管壁破裂，膽汁回流入血竇腫脹的肝細(xì)胞和炎性細(xì)胞壓迫膽小管膽栓形成肝細(xì)胞攝取、結(jié)合、分泌膽紅素減少第四十二頁(yè)，共109頁(yè)。

肝性腦病

血氨和其他毒性物質(zhì)增加（短連脂肪酸、硫醇、色氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸）氨基酸失衡假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)其他誘發(fā)因素 致血氨增高的因素：低鉀、低鈉、消化道出血、進(jìn)蛋白過(guò)多、感染、鎮(zhèn)靜劑、放腹水第四十三頁(yè)，共109頁(yè)。出血及急性腎功不全出血 凝血因子缺乏

DIC

血小板減少 再障急性腎功不全 肝腎綜合征第四十四頁(yè)，共109頁(yè)。

腹水門脈高壓淋巴液生成增多腎素血管緊張素系統(tǒng)激活醛固酮和抗利尿激素分泌增加利鈉激素下降 白蛋白減少第四十五頁(yè)，共109頁(yè)。臨床表現(xiàn)第四十六頁(yè)，共109頁(yè)。潛伏期及一般特征潛伏期

HA30天（15—45）

HB70天（30—180）

HC50天（15—150）

HE40天（10—70）甲與戊肝表現(xiàn)相似，發(fā)病急，發(fā)熱多，黃疸型多，有急性，暴發(fā)型和淤膽型，不會(huì)慢性化乙和丙肝臨床表現(xiàn)相似，丙肝略輕，起病緩，常無(wú)發(fā)熱，除急性、重型、淤膽型外，有慢性，可發(fā)展為肝硬化和肝癌第四十七頁(yè)，共109頁(yè)。急性肝炎急性黃疸型肝炎

黃疸前期（5—7天）：乏力；消化道癥狀；發(fā)熱；血清病樣表現(xiàn)；急性HBV感染多數(shù)癥狀黃疸期（2—6W)：黃疸；肝脾腫大，觸痛；肝功異常：ALT升高，BIL升高

恢復(fù)期（2W—4M)：黃疸消退；癥狀消失；肝功恢復(fù)正常典型病例的四大特征：發(fā)熱、黃疸、較重的消化道癥狀；高ALT(>1000)急性無(wú)黃疸型肝炎：無(wú)黃疸；癥狀輕第四十八頁(yè)，共109頁(yè)。戊肝與甲肝臨床特點(diǎn)比較甲肝戊肝成人病例少多兒童感染率高低淤膽型肝炎少見(jiàn)多見(jiàn)病情恢復(fù)快慢孕婦及老年感染不易發(fā)生重型肝炎，病死率較低易發(fā)生重型肝炎,病死率高預(yù)防型疫苗有已有，但未上市患病后免疫力持久有一定的免疫力第四十九頁(yè)，共109頁(yè)。慢性肝炎病程大于6月或發(fā)病日期不明而臨床有慢肝表現(xiàn)者

輕度輕度癥狀和體征 輕度肝功異常

中度介于輕度和重度之間

重度癥狀嚴(yán)重 肝脾腫大肝掌蜘蛛痣、肝病面容第五十頁(yè)，共109頁(yè)。Spidernevus51第五十一頁(yè)，共109頁(yè)。Spidernevus52第五十二頁(yè)，共109頁(yè)。圖肝掌與正常手掌對(duì)照?qǐng)D第五十三頁(yè)，共109頁(yè)。感染時(shí)年齡是影響乙肝慢性化的主要因素圍生(產(chǎn))期感染的慢性化率 90%嬰幼兒時(shí)期感染的慢性化率 25％-30%5歲以上兒童，成人 2%-5%Lai,etal.Lancet2003;362:2089第五十四頁(yè)，共109頁(yè)。<<>>HBeAg陽(yáng)性HBeAg陰性ALTHBV-DNA正常/輕度慢性乙肝中/重度慢性乙肝正常/輕度慢性乙肝無(wú)活動(dòng)的攜帶者狀態(tài)HBeAg陰性的慢性乙肝HBeAg陽(yáng)性的慢性乙肝免疫耐受階段

低病毒復(fù)制階段再激活階段肝硬化無(wú)活動(dòng)的肝硬化免疫清除階段自然史中/重度慢性乙肝肝硬化第五十五頁(yè)，共109頁(yè)。20位患者20%痊愈HCV感染的自然史100位HCV急性感染80位患者80%持續(xù)感染24位患者30%穩(wěn)定，慢性，無(wú)進(jìn)展AdaptedfromAlterHF,SeeffLB.Semin

Liver

Dis.2000;20:17-35.28位患者28位患者56位患者接受抗病毒治療持久性應(yīng)答(50%)肝臟疾病終末期，肝細(xì)胞癌，肝臟移植，死亡治療失敗(50%)30%呈嚴(yán)重進(jìn)展40%有不同程度的進(jìn)展32位患者24位患者第五十六頁(yè)，共109頁(yè)。丁型肝炎病毒感染的轉(zhuǎn)歸AcutehepatitisDInpatientswhoareacutelycoinfectedwithHBVandHDV,onlyabout2%becomechronicHDVcarriers.ChronichepatitisDIncontrast,whenHDVinfectionisacquiredbychronicHBVcarriers(Superinfection),about90%alsobecomechroniccarriersofHDV.57第五十七頁(yè)，共109頁(yè)。重型肝炎急性重型肝炎：

病后10天內(nèi)；PTA<40%;血清膽紅素>171umol/L有重型肝炎癥狀：黃、熱、脹、軟、血、小、亂；腎功不全加腦病亞急性重型肝炎：起病10天以上急性重型肝炎的癥狀和體征 肝性腦病發(fā)生在疾病的晚期慢性重型肝炎：慢性肝炎、肝硬化的病史、體征和實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)；亞急性重型肝炎的表現(xiàn)第五十八頁(yè)，共109頁(yè)。

淤膽型肝炎 肝內(nèi)阻塞性黃疸持續(xù)2~4個(gè)月 輕度消化道癥狀、瘙癢、白便、肝大 梗阻性黃疸的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，ALT輕度增高一般預(yù)后較好戊肝易發(fā)生（老年人、孕婦等）第五十九頁(yè)，共109頁(yè)。

實(shí)驗(yàn)室檢查三大常規(guī)生化學(xué)檢查

肝功能檢查：血清酶學(xué)檢查；血清蛋白；膽紅素凝血酶原活動(dòng)度血氨電解質(zhì)；血糖；膽固醇甲胎蛋白肝纖維化指標(biāo)血清學(xué)檢查核酸檢查：HBVDNA;HCVRNA等影像學(xué)檢查肝組織病理檢查第六十頁(yè)，共109頁(yè)。

HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc結(jié)果分析

＋－－－－HBV感染或無(wú)癥狀攜帶＋－＋－＋“大三陽(yáng)”，急性或e+慢性乙肝＋－－＋＋“小三陽(yáng)”,趨于恢復(fù)

或e-慢性乙肝－＋－＋＋乙肝恢復(fù)期－＋－－－疫苗接種，有免疫力HBV抗原抗體檢測(cè)結(jié)果的臨床分析第六十一頁(yè)，共109頁(yè)。并發(fā)癥肝內(nèi)并發(fā)癥：肝硬化、肝癌、脂肪肝肝外并發(fā)癥：膽道炎癥、胰腺炎、糖尿病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、再生障礙性貧血、溶血性貧血、心肌炎、腎炎等重型肝炎：肝性腦病、上消化道出血、肝腎綜合征、感染第六十二頁(yè)，共109頁(yè)。病毒性肝炎的診斷流行病學(xué)資料臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查第六十三頁(yè)，共109頁(yè)。

鑒別診斷其它原因引起的黃疸溶血性黃疸梗阻性黃疸第六十四頁(yè)，共109頁(yè)。

其它原因引起的肝炎

感染中毒性肝炎藥物性肝損害酒精性肝病自身免疫性肝炎脂肪肝和妊娠急性脂肪肝肝豆?fàn)詈俗冃缘诹屙?yè)，共109頁(yè)。乙肝或HBsAg陽(yáng)性史超過(guò)6個(gè)月，現(xiàn)HBsAg和/或HBVDNA仍陽(yáng)性者，可診斷為慢性HBV感染慢性HBV感染的臨床診斷慢性

乙型肝炎隱匿性

慢性乙肝乙型肝炎

肝硬化

攜帶者

慢性HBV攜帶(耐受)非活動(dòng)性HBsAg攜帶HBeAg(+)HBeAg(-)慢性

HBV

感染代償期失代償期HBsAg(-)，HBVNDA(+)根據(jù)肝功能損害程度

分為輕度/中度/重度分為活動(dòng)期/靜止期ALT正常第六十六頁(yè)，共109頁(yè)。預(yù)后急性肝炎：良好慢性肝炎：較好重型肝炎：較差淤膽型肝炎：良好肝炎后肝硬化：代償性:較好失代償：差第六十七頁(yè)，共109頁(yè)。治療第六十八頁(yè)，共109頁(yè)。急性肝炎隔離休息清淡飲食保肝治療抗病毒治療——丙型肝炎：90%痊愈第六十九頁(yè)，共109頁(yè)。慢性肝炎一般治療藥物治療保肝治療免疫調(diào)節(jié)抗纖維化治療抗病毒治療第七十頁(yè)，共109頁(yè)。慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)最大限度地長(zhǎng)期抑制ＨＢＶ，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、ＨＣＣ及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對(duì)癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行

規(guī)范的抗病毒治療。第七十一頁(yè)，共109頁(yè)。

抗病毒治療的一般適應(yīng)證(1)HBeAg陽(yáng)性者，HBVDNA≥105

拷貝/ml（相當(dāng)于20000IU/mL）；HBeAg陰性者，HBVDNA≥104

拷貝/ml（相當(dāng)于2000IU/mL）(2)ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)<2×ULN；(3)ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。

第七十二頁(yè)，共109頁(yè)。ALT<2ULNCHB的抗病毒治療

對(duì)持續(xù)HBVDNA陽(yáng)性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療（1）對(duì)ALT大于正常上限且年齡>40歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治療(III)。（2）對(duì)ALT持續(xù)正常但年齡較大者（>40歲），應(yīng)密切隨訪，最好進(jìn)行肝活檢；如果肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應(yīng)積極給予抗病毒治療（II）。（3）動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展的證據(jù)（如脾臟增大）者，建議行肝組織學(xué)檢查，必要時(shí)給予抗病毒治療（III）。

第七十三頁(yè)，共109頁(yè)。乙型肝炎肝硬化的抗病毒治療代償期乙型肝炎肝硬化患者

HBeAg陽(yáng)性者的治療指征為HBVDNA≥104拷貝/mL；HBeAg陰性者為HBVDNA≥103拷貝/mL；ALT正?；蛏?；對(duì)于ＨＢＶＤＮＡ可檢測(cè)到但未達(dá)到上述水平者，如有疾病活動(dòng)或進(jìn)展的證據(jù)、且無(wú)其他原因可解釋，在知情同意情況下，亦可開(kāi)始抗病毒治療應(yīng)選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者只要能檢出HBVDNA，不論ALT或AST是否升高；建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類藥物抗病毒治療；應(yīng)選用耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療第七十四頁(yè)，共109頁(yè)。慢性乙型肝炎的治療藥物通用名商品名

生產(chǎn)商上市時(shí)間重組干擾素ɑ-2b甘樂(lè)能?

ScheringCorporation1992拉米夫定賀普丁?GlaxoSmithKline1999阿德福韋酯賀維力?GileadSciences2005聚乙二醇化干擾素α-2a派羅欣?HoffmannLa-RocheInc.2005恩替卡韋博路定?Bristol-MyersSquibb2006聚乙二醇化干擾素α-2b佩樂(lè)能Schering-Plough

2007替比夫定素比伏?Idenix/Novartis2007替諾福韋VireadGileadSciences2008第七十五頁(yè)，共109頁(yè)。

Medianlog10HBVDNAreduction

（Treatmentfor48-52weeks)HEPATOLOGY2009;49:S112-S121第七十六頁(yè)，共109頁(yè)。

PercentofpatientswithserologicalresponsesHEPATOLOGY2009;49:S112-S121第七十七頁(yè)，共109頁(yè)。

PercentofpatientswithserologicalresponsesHEPATOLOGY2009;49:S112-S121第七十八頁(yè)，共109頁(yè)?？共《局委?/p>

可使少部分病人獲得金牌和銀牌312HBeAg轉(zhuǎn)陰或血清轉(zhuǎn)換HBVDNA下降HBsAg(-)第七十九頁(yè)，共109頁(yè)。

HBeAg+CHB

應(yīng)用NA的療程和停藥標(biāo)準(zhǔn)在達(dá)到HBVDNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后再鞏固至少1年（經(jīng)過(guò)至少兩次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月）仍保持不變且總療程至少已達(dá)2年者，可考慮停藥但延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)第八十頁(yè)，共109頁(yè)。

HBeAg-CHB

應(yīng)用NA的療程和停藥標(biāo)準(zhǔn)在達(dá)到HBVDNA低于檢測(cè)下限、ALT正常后，至少在鞏固1年半（經(jīng)過(guò)至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月)仍保持不變且總療程至少已達(dá)到2年半者，可考慮停藥由于停藥后復(fù)發(fā)率較高，可以延長(zhǎng)療程。第八十一頁(yè)，共109頁(yè)。第八十二頁(yè)，共109頁(yè)。

初治患者基因型耐藥發(fā)生率對(duì)阿德福韋的基因型耐藥率3HBeAg(-)患者0311182902040608010012345Yearoftreatment耐藥發(fā)生累積可能性(%)對(duì)拉米夫定的基因型耐藥率2HBeAg(+)患者234655716502040608010012345耐藥發(fā)生率(%)Yearoftreatment1.ColonnoRJ,etal.EASL,2007,Barcelona,Spain,Oralxxx.2.LokAS,etal.Gastroenterology.2003;125:1714-22.3.Borroto-EsodaK.JHepatol.2006;44(suppl2):S179-80(Poster483).4.StandriggDN,etal.JHepatol.2006;44(suppl2):S191(Poster514).5.LaiCL,etal.Hepatology.2006;44(4suppl1):222A(Oral91).HBeAg(+)和(-)患者恩替卡韋的基因型耐藥率10204060801001234Yearoftreatment耐藥發(fā)生累積可能性(%)<1%<1%<1%5020406080100Yearoftreatment耐藥累積發(fā)生率(%)HBeAg(+)HBeAg(-)替比夫定由于基因型耐藥而導(dǎo)致的病毒反彈率4,54223912345第八十三頁(yè)，共109頁(yè)。NA耐藥的預(yù)防嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證：對(duì)于肝臟炎癥輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者（如ALT正常、HBeAg陽(yáng)性的免疫耐受期），特別是當(dāng)這些患者＜30歲時(shí)，應(yīng)盡量避免使用核苷（酸）類似物。謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類藥物：如條件允許，開(kāi)始治療時(shí)宜選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物。聯(lián)合治療：對(duì)合并ＨＩＶ感染、肝硬化及高病毒載量者，宜選用強(qiáng)效低耐藥的藥物，或盡早采用無(wú)交叉耐藥位點(diǎn)的核苷（酸）類藥物聯(lián)合治療治療中密切監(jiān)測(cè)HBVDNA：一旦發(fā)現(xiàn)t突破盡早給予救援治療盡量避免單藥序貫治療第八十四頁(yè)，共109頁(yè)。NA耐藥的挽救治療拉米夫定，替比夫定、恩替卡韋發(fā)生耐藥者，加用阿德福韋酯聯(lián)合治療對(duì)于阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、替比夫定聯(lián)合治療，亦可換用恩替卡韋對(duì)于NA發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用干擾素類聯(lián)合治療，但應(yīng)避免替比夫定和PEG-IFN聯(lián)合應(yīng)用第八十五頁(yè)，共109頁(yè)。GoalsofHCVtherapyThegoaloftherapyistocureHCVinfectioninordertopreventthecomplicationsofHCV-relatedliverandextra-hepaticdiseasesincludinghepaticnecro-inflammation,fibrosis,cirrhosis,decompensationofcirrhosis,HCC,severeextra-hepaticmanifestationsanddeath.86第八十六頁(yè)，共109頁(yè)。EndpointsofHCVtherapyTheendpointoftherapyisanSVR,definedbyundetectableHCVRNA12weeks(SVR12)or24weeks(SVR24)aftertheendoftherapy,asassessedbyasensitivemolecularmethodwithalowerlimitofdetection6-15IU/ml.BothSVR12andSVR24havebeenacceptedasendpointsoftherapyintheUSandEuropeSVRcorrespondstoadefinitivecureofHCVinfectioninmorethan99%ofcases87第八十七頁(yè)，共109頁(yè)。ProgressintherapyofchronichepatitisCgenotype1asshownbySVRrateswithdifferentantiviralregimens88PI,first-wave,first-generationproteaseinhibitor(telaprevirorboceprevir);NA,nucleotideanalogue(sofosbuvir).第八十八頁(yè)，共109頁(yè)。StandardtreatmentforchronichepatitisCThecombinationofribavirin(0.8to1.4g/dayorally)WitheitherpegylatedIFN-α2a(180μgsubcutaneouslyonceweekly)ORpegylatedIFN-α2b(1.5μg/kgsubcutaneouslyonceweekly).89第八十九頁(yè)，共109頁(yè)。病毒學(xué)應(yīng)答模式持久性病毒學(xué)應(yīng)答（治愈）無(wú)應(yīng)答基線治療時(shí)間復(fù)發(fā)部分應(yīng)答HCVRNA陰性HCVRNA反跳檢測(cè)限6月第九十頁(yè)，共109頁(yè)。第九十一頁(yè)，共109頁(yè)。TreatmentalgorithminpatientswithchronichepatitisC92第九十二頁(yè)，共109頁(yè)。亞洲研究的SVR率YuML,andChaungWL.JGastroenterolHepatol2009;24:336SVR率(%)SVR,持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答;IFN,干擾素;MU,百萬(wàn)單位;wks,周;RBV,利巴韋林;Peg,聚乙二醇干擾素;RVR+ve,亞組患者達(dá)到快速病毒學(xué)應(yīng)答，定義為治療4周后HCVRNA的PCR血清反應(yīng)陰性

第九十三頁(yè)，共109頁(yè)。GeneticvariationinIL28B(IFN-λ-3)

predictshepatitisCtreatment-inducedviralclearanceNature.2009Sep17;461(7262):399-401

第九十四頁(yè)，共109頁(yè)。不良反應(yīng)IFNα的不良反應(yīng)“流感樣”癥候群、骨髓抑制、精神異常、甲狀腺疾病、食欲減退、體重減輕、腹瀉、皮疹、脫發(fā)、注射部位無(wú)菌性炎癥等利巴韋林的不良反應(yīng)溶血和致畸，還可引起惡心、皮膚干燥、瘙癢、咳嗽和高尿酸血癥等第九十五頁(yè)，共109頁(yè)。禁忌證

絕對(duì)禁忌證相對(duì)禁忌證妊娠精神病史如：嚴(yán)重抑郁癥未能控制的癲癇未戒斷的酗酒/吸毒者未經(jīng)控制的自身免疫性疾病失代償期肝硬化有癥狀的心臟病治療前粒細(xì)胞<1.0X109/L治療前血小板<50X109/L甲狀腺疾病視網(wǎng)膜病銀屑病既往抑郁癥史未控制的糖尿病未控制的高血壓器官移植者（肝移植除外）

利巴韋林妊娠嚴(yán)重心臟病腎功能不全血紅蛋白病Hb<8g/dl未控制的高血壓未控制的冠心病Hb<10g/dl干擾素α第九十六頁(yè)，共109頁(yè)。MultipleClassesofDirect-ActingAntiviral