矮小兒童病因分類探討-上海新華醫(yī)院顧學范教授

病例1患兒：女，壯族，9歲（就診時）主訴：身材極度矮小現(xiàn)病史：患兒2-3歲時發(fā)現(xiàn)較同齡兒明顯矮小，生長緩慢，生長速率不詳。現(xiàn)就讀小學二年級，學習成績中上。曾行rhGH治療3個月，無顯著增高效果。既往體健，無低血糖、抽搐及明顯呼吸道感染史出生史正常，G2P2，BW3.5kg，BL48cm。母孕史無殊。家族史：非近親婚配，父169cm,母145cm,姐160cm（16歲）查體：H84.8cm(-8.2SDS),W11.5kg,HC47cm。幼稚面容，聲音高尖，四肢勻稱，皮下脂肪厚度約8mm，頭發(fā)稀疏，顱頂有黃豆大小區(qū)域骨縫未愈合，前額突出，鼻梁塌陷，牙齒發(fā)育良好，尚無第二特征。檢查：血常規(guī)及生化片正常；甲狀腺功能正常左手正位X片顯示骨齡7歲，垂體MRI未見異常第一頁，共28頁。病例2單卵雙生姐妹，就診時15歲9個月主訴：3歲發(fā)現(xiàn)矮小至今患兒自幼發(fā)現(xiàn)較同齡兒童身材矮小，生長速率緩慢，平均生長速度約1~2cm/年個人史：G2P2，足月自然分娩，無明顯產傷及窒息史，出生體重、身長未測，智力發(fā)育正常，學習成績優(yōu)良家族史：父母為姑舅近親婚配，父親身高170cm（約-1SD），母親身高153.5cm（-1SD~-2SD），體健，母孕期無異常查體：病人1-1和1-2的身高分別為101.7cm（約-1SD）和103.2cm（約-10SD），身材比例正常，脊柱四肢無畸形，第二特征未發(fā)育第二頁，共28頁。身材矮小的定義在相似生活環(huán)境下，個體身高（或身長）低于同種族、同地區(qū)、同年齡和性別正常健康兒童平均身高（或身長）的2個標準差（-2SD），或正常參考值的第3百分位數以下要求準確的身高（或身長）測量選擇合適的比較量表-2SD相當于第2.3百分位數-1.8SD=P32.58SD=99%注意區(qū)別正常生長變異和病理性生長障礙第三頁，共28頁。生長速率生長緩慢—一年生長速率<7cm/yr（3歲以下）；<5cm/yr（3歲~青春期前）；<6cm/yr（青春期）第四頁，共28頁。正常生長變異家族性身材矮小體質性生長發(fā)育延遲（CDGP）小于胎齡兒（SGA）實現(xiàn)追趕生長非病理性發(fā)育提前，伴骨骺成熟加速并提早閉合正常生長變異可能是與身高有關的微效基因、常見變異的聯(lián)合效應，有家族性和散發(fā)性第五頁，共28頁。家族性身材矮小生長速率在正常范圍內青春發(fā)育發(fā)動年齡正常成年終身高在遺傳靶身高預測范圍內父和/或母身材矮小，通常低于正常人身高第10百分位數骨齡與實際年齡相符GH和IGF-I水平通常在正常范圍無需治療第六頁，共28頁。體質性生長發(fā)育延遲出生時體重體長正常，通常在3~5歲時生長速率減慢，而兒童期生長速率正常正常青春期年齡其生長速率可能減緩至4.5~5cm/yr，青春期前身高可能低于同齡人身高第5百分位數生長加速延遲出現(xiàn)，青春期自動偏晚，成年身高大多正常或符合遺傳靶身高骨齡延遲、身高符合骨齡發(fā)育父和/或母、或家族其他成員有晚發(fā)育史GH激發(fā)試驗、IGF-I水平通常在正常范圍正常青春期年齡測定其性激素水平可能有助于診斷不需治療，或給予適當雄/雌激素促發(fā)育治療第七頁，共28頁。小于胎齡兒診斷標準：出生體重和/或身長低于同齡胎正常參考值第10百分位數的新生兒；或低于同齡胎正常平均值的2個標準差（-2SD）或正常參考值的第3百分位數的新生兒。目前國內缺乏統(tǒng)一診斷標準85~90%SGA至2歲時（早產兒至4歲）實現(xiàn)追趕生長GH和IGF-I水平通常在正常范圍追趕生長失敗兒童，可能隨年齡增長持續(xù)生長障礙

-SGA追趕生長失敗的原因：導致宮內及生后生長遲緩的疾?。ㄒ姾螅?，母親妊娠期感染、用藥、吸煙、飲酒等，或特發(fā)性

-rhGh治療國際上2001年批準使用于SGA

國內建議的治療指癥：出生體重和/或身長低于同齡胎正常參考值第10百分位數，≥4歲身高低于同年齡、同性別正常兒童平均身高-2SD

推薦劑量為0.1~0.2u/(kg.d)第八頁，共28頁。導致生后生長遲緩的疾病Russell-Silver綜合征3M綜合征IMAGe綜合征MOPD?MOPD∥Meier-Gorlin綜合征Seckel綜合征Bloom綜合征Cockayne綜合征Donohue綜合征Kenny-Caffey綜合征Nijmeganbreakage綜合征Schimke免疫-骨發(fā)育不良Smith-Lemil-Opitz綜合征IGF1缺乏癥IGF1不敏感綜合征......第九頁，共28頁。病理性生長障礙常見病因生長緩慢、極度矮小，提示由于疾病所致，多為單基因遺傳病不同研究表明，1%~40%的身材矮小兒童可以明確病因第十頁，共28頁。器官系統(tǒng)慢性疾病根據臨床表現(xiàn)、常規(guī)實驗室檢查和其他相關輔助檢查，一般不難鑒別：

心臟疾病肺部疾?。ㄈ缒倚岳w維化）肝臟疾病腸道疾?。ㄈ缛槊訛a、克羅恩病）腎臟疾?。ㄈ缒I小管酸中毒）

慢性貧血骨骼肌肉疾?。ㄈ缍攀霞I養(yǎng)不良）結締組織?。ㄈ缬啄晷吞匕l(fā)性關節(jié)炎、腎病、SLE）第十一頁，共28頁。臨床綜合征臨床表型復雜、遺傳學病因已明確（包括染色體病、單基因遺傳病、遺傳印記缺陷等）的一系列疾病，臨床常見的綜合征有：Turner綜合征（TS）Noonan綜合征（NS）Prader-Willi綜合征（PWS）Russell-Silver綜合征（RSS）唐氏綜合征發(fā)育及智力落后、生長落后、特殊面容。先天性心臟病等，染色體核型分析或熒光原位雜交揭示21三體（標準型，易位型，嵌合體型第十二頁，共28頁。骨發(fā)育異常2010版“Nosologyandclassificationofgeneticskeletaldisorders”總結456種遺傳性骨病，其中316種骨病致病基因明確，共涉及226種不同基因，其中與身材矮小相關且臨床常見的骨發(fā)育異常有：軟骨發(fā)育不全/軟骨發(fā)育不良肢中骨發(fā)育不良（SHOX基因缺陷型）低磷性佝僂?。ㄖ饕獮镻HEX基因突變）成骨發(fā)育不全?~Ⅵ型（COL1A1或COL1A2基因）黏多糖病IH、IS、∥~Ⅶ型黏脂病∥、Ⅲ型第十三頁，共28頁。軟骨發(fā)育不全（ACH）/不良（HCH）ACH發(fā)病率為1:26000~1:40000HCH的臨床表現(xiàn)和遺傳模式與ACH類似，但癥狀較輕主要臨床特征：不成比例的身材矮小，四肢近端短小，是短肢侏儒癥最常見類型其他特征包括：巨頭、前額隆起、面中部發(fā)育不良。腰椎前凸、肘關節(jié)伸直受限、膝內翻、“三叉戟”手。嚴重并發(fā)癥（5%~10%的病例）：腦積水、顱頸交界區(qū)畸形壓迫、上呼吸道堵塞等運動發(fā)育遲緩，智力通常正常未經治療的男性和女性患者平均成年身高122ccmFGFR3基因突變所致，常染色體顯性遺傳，呈完全外顯率，多為自發(fā)突變。ACH中，第1138位堿基突變（P.G380R）最多見；HCH中，第1620位堿基突變（P.N540k）最多見父原性腺細胞嵌合學說rhGH治療有一定效果，且不會導致四肢與軀體不成比例的程度增大第十四頁，共28頁。肢中骨發(fā)育不良

（SHOX基因缺陷型）臨床特征：以肱骨和股骨等長骨中部短縮為特征的不成比例身材矮小，馬德隆畸形（通常發(fā)展于兒童中晚期）僅輕度影響出生身長，生長障礙多出現(xiàn)于兒童早期女性更常見，且癥狀更為嚴重SHOX基因（矮小同源盒基因）位于X和Y染色體短臂的假常染色體區(qū)，在調節(jié)軟骨細胞分化過程中起重要作用，其突變/缺失最初是在ISS和TS人群中研究中發(fā)現(xiàn)SHOX基因單倍劑量不足——Leri-Weill綜合征；SHOX基因純合突變——Langer肢中骨發(fā)育不良，表型更為嚴重。由于突變類型和基因表達量的差異，患者表型高度異質X染色體上的SHOX基因缺失比Y染色體常見TS患者可能有1個SHOX等位基因缺陷或缺失rhGH治療：國際上2006年批準用于SHOX基因缺陷，治療效果同TS第十五頁，共28頁。GHRH-GH-IGF1生長軸相關內分泌疾病顱內創(chuàng)傷、感染、腫瘤下丘腦垂體發(fā)育異常神經遞質-神經激素功能途徑缺陷GHRH受體缺陷GH合成和分泌異常GH分子異常GH受體缺陷GH信號轉到通路異常IGF1合成和轉運異常IGF1受體缺陷IGF1信號轉到通路異常第十六頁，共28頁。GHD伴有一種或多種其他垂體激素缺乏的患兒，除生長遲緩外，尚有其它伴隨癥狀，如：伴有ACTH缺乏者容易發(fā)生低血糖伴有TSH缺乏癥可有食欲不振、活動較少等輕度甲低癥狀伴有FSH、LH缺乏癥者性腺發(fā)育不良，至青春期無第二特征發(fā)育等第十七頁，共28頁。IGHD按遺傳方式分為三種類型基因遺傳方式表型?AGH1AR生后嚴重生長障礙，血清GH不可測得，GH治療后生成抗GH抗體?BGH1，GHRHRAR生長障礙程度較?A型較輕；血清GH水平低，但可測得；GH治療后不會產生抗GH抗體∥GH1AD生長障礙程度不一；垂體正?；虬l(fā)育不良ⅢBTXSOX3X-linkedGHD伴無丙種球蛋白血癥GHD伴智力落后第十八頁，共28頁?？蓪е翸PHD的相關基因缺陷基因遺傳方式表型HESX1AR視隔發(fā)育不良；可有一種或垂體激素缺乏PROP1ARGH、PRL、TSH、LH及FSH缺乏；可有ATCH缺乏POU1F1AR，ADGH和PRL缺乏；TSH不用程度缺乏RIEGADRieger綜合征LHX3ARGH、PRL、TSH？LH及FSH缺乏；短頸，旋轉受限LHX4ADGH、TSH及ACTH缺乏；垂體前葉小GLI2AD前腦無裂畸形；垂體機能減退GLI3ADPallister-Hall綜合征；垂體機能減退OTX2AD雙側無眼畸形；GH、TSH？LH及FSH缺乏，可有PRL和ACTH缺乏SOX2AD雙側無眼畸形；發(fā)育遲緩；食道閉鎖；垂體發(fā)育不良；低促性腺激素性性腺功能減退SOX3X-linkedGHD，智力落后；或全垂體機能減退FGF8AD前腦無裂畸形；垂體機能減退FGFR1AD垂體及胼胝體發(fā)育不良；眼缺陷；垂體機能減退IGSF1X-linkedTSH缺乏；可有GH和PRL缺乏；大睪丸第十九頁，共28頁。生長激素不敏感癥狀（GHIS）大部分不明原因者歸于ISSGHR基因突變所致GH受體缺陷（Laron綜合征）是最早被報道的GHIS，現(xiàn)已在GHIS患者中發(fā)現(xiàn)其他基因的致病突變，這些基因編碼的蛋白質分別參與GH信號傳導通路、IGF1受體及其后信號轉到通路等過程由于病因不同，突變所致缺陷嚴重程度不同，臨床表現(xiàn)具有異質性，身材矮小為其共同特征，但程度有差異血清GH水平正常或增高，IGF1水平通常降低（除IGF1R基因突變）rhGh干預無效（除GH1突變導致無活性GH的Kowarski綜合征），國際上已批準IGF1用于IGF1缺乏而GH正常的患兒第二十頁，共28頁。導致GHIS的常見基因缺陷表型特征GHRSTAT5BIGF1IGFALSIGF1RGH（無活性GH）生后生長障礙‘++/+’++/+’++/+‘+/-‘++’++IUGR‘+/-‘+/-‘++’+/-’++‘+/-面中部發(fā)育不良’++’++---’+/-其他面部畸形--’++-‘+/--小頭畸形--‘++-’+/--智力落后--’++-‘+/--免疫缺陷-‘++----血清GH↑↑↑N↑/N↑血清IGF1↓↓↓↓↑/N/↓↓↓↑/N↓↓血清IGFBP3↓↓↓↓↑/N↓↓↑/N↓↓第二十一頁，共28頁。其它內分泌疾病甲狀腺功能低下Cushing綜合征先天性腎上腺皮脂增生癥部分性早熟......第二十二頁，共28頁。代謝病鈣磷代謝障礙糖代謝障礙脂質代謝障礙蛋白代謝障礙